Riocyguat

Lek obniżający ciśnienie stosowany w tętniczym nadciśnieniu płucnym; stymulator rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu układu sercowo-naczyniowego będącego receptorem dla tlenku azotu (NO). Po związaniu NO z sGC enzym katalizuje syntezę cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), który wewnątrzkomórkowo reguluje napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie. Kontekst patofizjologiczny: nadciśnienie płucne wiąże się z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniem syntezy NO oraz niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Podwójny mechanizm działania: uwrażliwianie sGC na endogenny NO przez stabilizację wiązania NO-sGC; bezpośrednia stymulacja sGC, niezależna od NO. W efekcie odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i zwiększa wytwarzanie cGMP. Efekt farmakodynamiczny: odtworzenie szlaku NO-sGC-cGMP prowadzi do istotnej poprawy hemodynamiki naczyniowej płuc i zwiększenia wydolności wysiłkowej. Zależność bezpośrednia między stężeniem w osoczu a parametrami hemodynamicznymi – układowym i naczyniowym oporem płucnym, skurczowym ciśnieniem krwi oraz pojemnością minutową serca.

Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH) u dorosłych w klasie czynnościowej II–III wg WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej – w postaci nieoperowalnej oraz przetrwałej lub nawrotowej po leczeniu chirurgicznym. Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) w klasie czynnościowej II–III wg WHO u dorosłych, w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny, w celu poprawy wydolności wysiłkowej. U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat w klasie czynnościowej II–III wg WHO wyłącznie w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny.

Podanie doustne; leczenie rozpoczyna się wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu CTEPH lub PAH. Dorośli: dawka początkowa 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie, w odstępach ok. 6–8 godzin. Następnie zwiększanie co 2 tygodnie o 0,5 mg 3 razy na dobę do maksymalnej dawki 2,5 mg 3 razy na dobę, o ile skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi ≥95 mmHg i brak objawów niedociśnienia. U części pacjentów z PAH wystarczająca odpowiedź w teście 6-minutowego marszu (6MWD) możliwa przy dawce 1,5 mg 3 razy na dobę. Modyfikacja wg ciśnienia: gdy skurczowe ciśnienie spadnie poniżej 95 mmHg bez objawów niedociśnienia – dawkę utrzymać; gdy w fazie zwiększania spadnie poniżej 95 mmHg z objawami niedociśnienia – zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy na dobę. Grupy szczególne: pacjenci w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) – większe ryzyko niedociśnienia, szczególna ostrożność przy indywidualnym dostosowywaniu dawki. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stopień B wg Child-Pugh) – większa ekspozycja, konieczna szczególna ostrożność przy dostosowywaniu dawki. Sposób podania: można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Przy skłonności do niedociśnienia nie zaleca się zmiany sposobu przyjmowania z „z posiłkiem" na „bez posiłku", ponieważ przyjmowanie bez posiłku zwiększa maksymalne stężenie w osoczu. U osób niemogących połykać całych tabletek dopuszczalne rozkruszenie i wymieszanie z wodą lub miękkim pokarmem bezpośrednio przed podaniem doustnym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z inhibitorami PDE-5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil) - jednoczesne stosowanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu, w tym azotynem amylu (poppersy) - jednoczesne stosowanie z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) - ciąża - rozpoczynanie leczenia u dzieci w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg oraz u pacjentów w wieku ≥12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mmHg - nadciśnienie płucne związane z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) Ostrożnie: - niebadane postacie tętniczego nadciśnienia płucnego (stosowanie niezalecane) - zarostowa choroba żył płucnych (PVOD) – stosowanie niezalecane, ryzyko pogorszenia stanu sercowo-naczyniowego - pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia z dróg oddechowych (konieczne dokładne monitorowanie) - ciężkie krwioplucie w wywiadzie lub uprzednia embolizacja tętnicy oskrzelowej (należy unikać) - stany nasilające działanie hipotensyjne: leczenie przeciwnadciśnieniowe, niedociśnienie spoczynkowe, hipowolemia, ciężkie zwężenie drogi odpływu lewej komory, zaburzenia czynności układu autonomicznego - skurczowe ciśnienie krwi poniżej 95 mmHg - wiek powyżej 65 lat (większe ryzyko niedociśnienia) - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stopień B wg Child-Pugh) – większa ekspozycja, ostrożne dostosowanie dawki - podwyższona aktywność aminotransferaz (>3 x GGN) lub podwyższone stężenie bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed leczeniem (niezalecane) - kobiety mogące zajść w ciążę (konieczna skuteczna antykoncepcja) - palacze oraz pacjenci rozpoczynający lub rzucający palenie w trakcie leczenia (zmniejszone stężenia w osoczu, możliwa konieczność dostosowania dawki)

Badania interakcji prowadzono jedynie u dorosłych, dlatego pełny zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Interakcje farmakodynamiczne. Azotany i donory tlenku azotu: największa dawka riocyguatu (2,5 mg 3 razy na dobę) nasilała działanie hipotensyjne nitrogliceryny podjęzykowej (0,4 mg) podanej 4 i 8 godzin po dawce riocyguatu. Jednoczesne podawanie z azotanami lub źródłami tlenku azotu (np. azotyn amylu, poppersy) w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane. Inhibitory PDE-5: w modelach zwierzęcych obserwowano addytywne obniżanie ciśnienia systemowego w skojarzeniu z syldenafilem lub wardenafilem, a przy zwiększonych dawkach niekiedy działanie ponadaddytywne. W długookresowym badaniu skojarzenie syldenafilu z riocyguatem prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia, bez dowodów korzyści klinicznej. Skojarzenie z inhibitorami PDE-5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane. Inne stymulatory cyklazy: jednoczesne stosowanie z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej jest przeciwwskazane. Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: skojarzenie z warfaryną nie zmieniało wydłużonego czasu protrombinowego, podobnie nie oczekuje się zmiany czasu protrombinowego przy innych pochodnych kumaryny (np. fenprokumon). Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej z warfaryną, substratem CYP2C9. Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia wywołanego kwasem acetylosalicylowym ani nie wpływał na agregację płytek. Oddziaływanie innych substancji na riocyguat. Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od CYP (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie z żółcią/kałem oraz wydalanie nerkowe. Silne inhibitory wielotorowe CYP i P-gp/BCRP: azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) i inhibitory proteazy HIV (rytonawir) wyraźnie zwiększają ekspozycję na riocyguat – kombinacja HAART zwiększała średnie AUC do ok. 160% i średnie Cmax o ok. 30%. Ketokonazol 400 mg raz na dobę zwiększał średnie AUC o 150% (do 370%) i Cmax o 46%, wydłużał okres półtrwania z 7,3 do 9,2 h oraz zmniejszał klirens z 6,1 do 2,4 L/h. Aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia przy rozpoczynaniu riocyguatu u chorych na stabilnych dawkach takich inhibitorów (zwłaszcza CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp/BCRP, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej oraz monitorować objawy niedociśnienia. Nie zaleca się rozpoczynania silnych inhibitorów wielotorowych u pacjentów na stabilnej dawce riocyguatu ze względu na brak zaleceń dawkowania; należy rozważyć leczenie alternatywne. Inhibitory CYP1A1, UGT1A1 i UGT1A9: inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib wykazywały największą siłę hamowania in vitro, co może zwiększać ekspozycję na riocyguat, zwłaszcza u palaczy. Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować ostrożnie. Inhibitory UGT1A1 i UGT1A9 mogą zwiększać ekspozycję na czynny farmakologicznie metabolit M1. Inne inhibitory P-gp/BCRP: silne inhibitory P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A, należy stosować ostrożnie. Leki zwiększające pH żołądka: riocyguat ma mniejszą rozpuszczalność w środowisku neutralnym niż kwaśnym, więc leki podnoszące pH górnego odcinka przewodu pokarmowego mogą zmniejszać jego biodostępność doustną. Wodorotlenek glinu/magnezu zmniejszał średnie AUC o 34% i Cmax o 56%, dlatego leki zobojętniające należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 1 godzinę po riocyguacie. Induktory CYP3A4: bozentan, umiarkowany induktor CYP3A4, zmniejszał stężenie riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym o 27%. Silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) również mogą zmniejszać stężenie riocyguatu w osoczu. Palenie tytoniu: u palaczy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50–60%. Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje: riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro, dlatego nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP1A1, takimi jak erlotynib czy granisetron. Riocyguat (2,5 mg 3 razy na dobę) nie wpływał istotnie klinicznie na stężenia doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol.

Większość działań niepożądanych wynika ze zmniejszenia napięcia mięśni gładkich układu naczyniowego lub przewodu pokarmowego. Bardzo często: bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty – najczęściej zgłaszane u ≥ 10% pacjentów leczonych riocyguatem (do 2,5 mg 3 razy na dobę). Często: zapalenie żołądka i jelit; niedokrwistość (w tym poszczególne parametry laboratoryjne); kołatanie serca; niedociśnienie; krwioplucie, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa; zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dysfagia, bóle żołądkowo-jelitowe i brzucha, zaparcia, rozdęcie brzucha. Niezbyt często: krwotok płucny. U pacjentów z CTEPH lub PAH obserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem. W długoterminowych badaniach rozszerzonych bez grupy kontrolnej zgłaszano krwotok płucny zakończony zgonem. Dzieci i młodzież: najczęstszymi działaniami niepożądanymi, w tym w długoterminowej fazie rozszerzenia, były niedociśnienie i ból głowy (odpowiednio u 4 z 24 i 2 z 24 pacjentów). Ogólnie dane dotyczące bezpieczeństwa są zgodne z profilem obserwowanym u dorosłych.

Przeciwwskazany w ciąży; brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz przenikanie przez łożysko. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczność skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia; zalecany comiesięczny test ciążowy. Laktacja: brak danych u kobiet karmiących piersią; dane u zwierząt wskazują na przenikanie do mleka. Z uwagi na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią nie należy stosować w okresie karmienia; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka; na czas leczenia zaleca się przerwanie karmienia piersią. Płodność: brak swoistych badań u ludzi oceniających wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zmniejszenie masy jąder bez wpływu na płodność, o nieznanym znaczeniu dla ludzi.

Umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy zaburzające te czynności. Przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn należy ocenić indywidualną reakcję na substancję.

Wchłanianie i biodostępność: wysoka bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym, około 94%, z szybkim wchłanianiem i osiągnięciem Cmax po 1–1,5 h od przyjęcia. Posiłek nieznacznie zmienia AUC, a Cmax obniża się o 35%. Rozkruszona tabletka zawieszona w wodzie lub w miękkim pokarmie zapewnia dostępność biologiczną (AUC i Cmax) porównywalną z całą tabletką. U dzieci wchłanianie po podaniu doustnym jest łatwe, podobnie jak u dorosłych, bez różnicy szybkości i stopnia wchłaniania między postacią tabletki a zawiesiną doustną. Dystrybucja: wysokie wiązanie z białkami osocza – około 95%, głównie z albuminami i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Umiarkowana objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym – około 30 L. Metabolizm: główny szlak to N-demetylacja katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, prowadząca do głównego, aktywnego metabolitu krążącego we krwi – M-1 (aktywność 1/10 do 1/3 związku macierzystego), metabolizowanego dalej do nieaktywnego N-glukuronianu. CYP1A1 tworzy główny metabolit w wątrobie i płucach, a enzym ten jest indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne obecne m.in. w dymie papierosowym. Eliminacja: wydalanie przez nerki (33–45%) oraz z żółcią/kałem (48–59%). W postaci niezmienionej przez nerki 4–19%, a w kale 9–44% dawki. Substrat białek transportowych P-gp i BCRP (dotyczy również głównego metabolitu). Mały klirens ogólnoustrojowy – około 3–6 L/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 7 h u zdrowych ochotników i ok. 12 h u pacjentów. Liniowość: właściwości farmakokinetyczne liniowe w zakresie 0,5–2,5 mg; zmienność międzyosobnicza ekspozycji (AUC) ok. 60%. Profil farmakokinetyczny u dzieci i dorosłych podobny. Szczególne grupy: brak istotnego wpływu płci, grup etnicznych oraz masy ciała na narażenie. U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) większe stężenia w osoczu – średnie AUC wyższe o ok. 40%, głównie wskutek zmniejszonego klirensu całkowitego i nerkowego. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z marskością i łagodnymi zaburzeniami (Child-Pugh A) średnie AUC wyższe o 35%, przy umiarkowanych (Child-Pugh B) – wyższe o 51%. Brak danych dla ciężkich zaburzeń (Child-Pugh C). Nie badano pacjentów z AlAT >3 x GGN i bilirubiną >2 x GGN. Zaburzenia czynności nerek: narażenie na riocyguat (znormalizowane względem dawki i masy) oraz na główny metabolit jest większe niż przy prawidłowej czynności nerek. U niepalących z łagodnymi (klirens kreatyniny 80–50 mL/min), umiarkowanymi (<50–30 mL/min) lub ciężkimi (<30 mL/min) zaburzeniami AUC zwiększone odpowiednio o 53%, 139% i 54%. Dane przy klirensie kreatyniny <30 mL/min są ograniczone; brak danych dla pacjentów dializowanych. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza raczej nie ulega dializie.