Agilus

Każda fiolka zawiera 120 mg dantrolenu sodowego 3,5-wodnego.

Po rekonstytucji w 20 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 5,3 mg dantrolenu sod owego 3,5 -wodnego .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 3 530 mg hydroksypropylobetadeksu i 6,9 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Żółtopomarańczowy liofilizowany proszek.

W połączeniu z odpowiednimi środkami wspomagającymi produkt leczniczy Agilus jest wskazany do stosowania w leczeniu hipertermii złośliwej u dorosłych i dzieci w każdym wieku.

Leczenie produktem leczniczym Agilus należy rozpocząć natychmiast po podejrzeniu epizodu hipertermii złośliwej charakteryzującego się sztywnością mięśni, kwasicą metaboliczną i (lub) szybko rosnącą temperaturą ciała.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Agilus należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym w dawce początkowej wynoszącej 2,5 mg/kg masy ciała u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży.

W przypadku utrzymywania się głównych objawów klinicznych, takich jak tachykardia, hipowentylacja, utrzymująca się nadkwaśność [wymagane monitorowanie pH i ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla (pCO 2)] i hipertermia, wstrzyknięcie w bolusie dawki wynoszącej 2,5 mg/kg mc. należy powtarzać co 10 minut do czasu ustąpienia zaburzeń fizjologicznych i metabolicznych (patrz punkt 5.1). Jeśli rozważa się podanie dawki skumulowanej wynoszącej 10 mg/kg mc. lub większej, należy ponownie ocenić rozpoznanie hipertermii złośliwej.

W poniższej tabeli przedstawiono przykłady dawkowania w oparciu o liczbę fiolek potrzebnych do uzyskania dawki początkowej wynoszącej 2,5 mg/kg mc., wymaganej do podania w szybkim wstrzyknięciu:

Tabela 1. Przykłady dawkowania

Przykłady dawkowania w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę nasycającą wynoszącą 2,5 mg/kg mc. zarówno u osób dorosłych, jak i dzieci
Liczba fiolek do przygotowania a	Zakres masy ciała	Przykładowe zalecenia dotyczące dawkowania
		Masa ciała	Dawka do podania	Objętość do podania a
1	Do 48 kg	3 kg	7,5 mg	1,4 ml
		6 kg	15 mg	2,8 ml
		12 kg	30 mg	5,6 ml
		24 kg	60 mg	11,3 ml
		48 kg	120 mg	22,6 ml
2	Od 49 kg do 96 kg	72 kg	180 mg	33,9 ml
		96 kg	240 mg	45,2 ml
3	Od 97 kg	120 kg	300 mg	56,5 ml
		144 kgb	300 mgb	56,5 ml

aCałkowita objętość jednej fiolki po rekonstytucji wynosi 22,6 ml. bDla każdej masy ciała dawka początkowa i dawki powtarzane nie powinny przekraczać 300 mg, co odpowiada 2,5 fiolki.

Leczenie nawrotów

Należy mieć na uwadze, że hipermetaboliczne objawy hipertermii złośliwej mogą nawrócić w ciągu pierwszych 24 godzin po początkowym ustąpieniu. W przypadku nawrotu objawów należy ponownie zastosować produkt leczniczy Agilus w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej co 10 minut, aż do ponownego ustąpienia objawów hipertermii złośliwej. Te same kwestie dotyczące monitorowania zaburzeń metabolicznych i modyfikacji dawki w pierwszym epizodzie należy mieć na uwadze podczas leczeni a nawrotu choroby.

Dzieci i młodzież

Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Sposób podawania

Do stosowania dożylnego.

K ażdą fiolkę należy przygotować, dodając 20 ml wody do wstrzykiwań i potrząsając fiolką aż do rozpuszczenia roztworu. Produkt leczniczy Agilus po rekonstytucji to żółto pomarańczowy roztwór o końcowej objętości 22,6 ml.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu leczniczego Agilus w leczeniu epizodu hipertermii złośliwej nie zastępuje innych środków wspomagających. Należy kontynuować ich stosowanie w sposób indywidualny, w różnych postaciach.

Należy zachować ostrożność w przypadku wystąpienia objawów hiperkaliemii (porażenie mięśni, zmiany w elektrokardiogramie, bradykardia) lub w przypadku istniejącej wcześniej hiperkaliemii (niewydolność nerek, zatrucie naparstnicą itp.), ponieważ w badaniach na zwierzętach podczas jednoczesnego podawania dantrolenu i werapamilu obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Agilus i blokerów kanałów wapniowych (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Agilus jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Ze względu na wysoką wartość pH roztworu (pH 9,5) należy unikać wstrzykiwania pozanaczyniowego, ponieważ może to prowadzić do martwicy tkanek. Ze względu na ryzyko niedrożności naczyń krwionośnych należy unikać wstrzykiwania dotętniczego.

N ależy unikać rozlania roztworu na skórę. Jeżeli roztwór dostanie się na skórę, należy go usunąć odpowiednią ilością wody (patrz punkt 6.6).

Podczas leczenia dantrolenem może dojść do uszkodzenia wątroby. Przypadki takiego uszkodzenia, które może prowadzić do zgonu, obserwowano podczas długotrwałego podawania doustnego.

Substancje pomocnicze

Hydroksypropylobetadeks

Produkt leczniczy Agilus zawiera 3 530 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) w każdej fiolce, co odpowiada 156,2 mg/ml w roztworze po rekonstytucji. Hydroksypropylobetadeks zwiększa rozpuszczalność dantrolenu, a tym samym skraca czas przygotowania i zmniejsza objętość płynu.

W badaniach na zwierzętach podawanie hydroksypropylobetadeksu było związane z ototoksycznością (patrz punkt 5.3), a w badaniach przeprowadzonych w innych warunkach klinicznych obserwowano przypadki uszkodzenia słuchu. Przy poziomach ekspozycji na hydroksypropylobetadeks porównywalnych z wyższym zakresem zalecanych dawek produktu leczniczego Agilus obserwowano przypadki uszkodzenia słuchu. W większości przypadków uszkodzenie słuchu jest przemijające, a jego nasilenie mieści się w zakresie od niewielkiego do łagodnego. W przypadku pacjentów wymagających dużych dawek produktu leczniczego Agilus (powyżej 10 mg/kg) należy ponownie ocenić rozpoznanie (patrz punkt 4.2).

Potencjalne ryzyko uszkodzenia słuchu może mieć szczególne znaczenie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem ubytkiem słuchu, np. w przypadku występowania nawracającego/przewlekłego zakażenia ucha.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy spodziewać się wyższej ekspozycji na hydroksypropylobetadeks zawarty w produkcie leczniczym Agilus. Potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem hydroksypropylobetadeksu może być większe u tych pacjentów.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 6,9 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,345% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Pojedyncze opisy przypadków i badania na zwierzętach wskazują na interakcję pomiędzy dantrolenem i blokerami kanałów wapniowych, takimi jak werapamil i diltiazem, objawiającą się niewydolnością serca. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pro duktu leczniczego Agilus i blokerów kanałów wapniowych (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Agilus z niedepolaryzującymi lekami zwiotczającymi mięśnie, takimi jak wekuronium, może nasilać ich działanie.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dantrolenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Zgłaszano przypadki poporodowej atonii macicy po dożylnym leczeniu dantrolenem. Opisywano także ryzyko wystąpienia zespołu dziecka wiotkiego u noworodków w przypadku dożylnego podawania dantrolenu matce podczas cięcia cesarskiego. Dantrolen przenika przez łożysko i należy go stosować w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki i dziecka przewyższają możliwe ryzyko.

Karmienie piersią

Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania dantrolenu podczas karmienia piersią. Zgodnie z profilem bezpieczeństwa nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią, ponieważ dantrolen przenika do mleka kobiet karmiących piersią . Dlatego podczas leczenia produktem leczniczym Agilus należy przerwać karmienie piersią. W oparciu o okres półtrwania dantrolenu w fazie eliminacji, karmienie piersią można wznowić po 60 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki.

Płodność

Dane dotyczące wpływu dantrolenu na płodność u ludzi nie są dostępne. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano żadnego niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Agilus wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować osłabienie mięśni szkieletowych, zawroty głowy i uczucie pustki w głowie. Ponieważ niektóre z tych objawów mogą utrzymywać się do 48 godzin, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Produkt leczniczy Agilus jest leki em zwiotczającym mięśnie szkieletowe. Najczęściej zgłaszane działanie niepożądane po dożylnym podaniu dantrolenu, czyli osłabienie mięśni szkieletowych, jest związane z tym mechanizmem działania.

Zaobserwowane działania niepożądane są związane z dantrolenem i jego postaciami do stosowania dożylnie w przypadkach nagłych oraz doustnie w przypadkach przewlekłych. Niektóre z wymienionych działań niepożądanych mogą być również konsekwencją samego epizodu hipertermii złośliwej. W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów zgodnie z ich częstością występowania.

Częstość występowania definiuje się następująco: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Tabela 2: Działania niepożądane leku

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana	Nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaa	Nieznana	Hiperkaliemia
Zaburzenia układu nerwowego	Nieznana	Zawroty głowy, senność, drgawki, dyzartria, ból głowy
Zaburzenia oka	Nieznana	Zaburzenia widzenia
Zaburzenia sercaa	Nieznana	Niewydolność serca, bradykardia, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Zakrzepowe zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Nieznana	Niewydolność oddechowa, depresja oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nieznana	Ból brzucha, nudności, wymioty, krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka, dysfagia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieznana	Żółtaczkab, zapalenie wątrobyb, nieprawidłowa czynność wątroby, niewydolność wątroby, w tym zakończona zgonemb, uszkodzenie wątroby w wyniku reakcji idiosynkratycznej lub nadwrażliwości
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana	Pokrzywka, rumień, nadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Nieznana	Osłabienie mięśni, zmęczenie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowycha	Nieznana	Krystaluria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Nieznana	Hipotonia macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Nieznana	Zmęczenie, reakcja w miejscu podania, astenia

aPrzedstawione działania niepożądane zaobserwowano w badaniach przedklinicznych. bPrzedstawione działania niepożądane obserwowano podczas długotrwałego leczenia doustnego.

Dzieci i młodzież

Należy spodziewać się takiej samej częstości występowania, rodzaju i stopnia nasilenia działań niepożądanych u dzieci, jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednict wem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Hipertermia złośliwa to stan nagły, w którym może być konieczne podanie szybkiego wstrzyknięcia dużej dawki produktu leczniczego Agilus (patrz punkt 4.2).

Dantrolen działa jako środek zwiotczający mięśnie. Może wystąpić poważne osłabienie mięśni i wynikająca z tego depresja oddechowa. Dlatego w przypadku przypadkowego przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i leczenie objawowe.

Znaczenie dializy w leczeniu przedawkowania dantrolenu nie jest zn ane. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla dantrolenu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zwiotczające mięśnie działające bezpośrednio, kod ATC: M03CA01.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Dantrolen jest środkiem zwiotczającym mięśnie szkieletowe, który wiąże się z receptorem rianodynowym 1 (ang. ryanodine receptor -1, RYR1), hamując uwalnianie wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej (ang. sarcoplasmic reticulum, SR). Dantro len wywiera niewielki lub zerowy wpływ na skurcz mięśnia sercowego, poza możliwym wpływem większych dawek. W przypadku dożylnego podawania wysokich dawek obserwowano przemijający, niespójny wpływ depresyjny na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego.

RYR1 d ziała jako kanał jonów wapnia (Ca2+), który znajduje się na SR mięśnia szkieletowego i po aktywacji prowadzi do skurczu mięśni. U osób podatnych na hipertermię złośliwą aktywność RYR1 zostaje zakłócona przez czynniki wyzwalające, takie jak wziewne środki z nieczulające i/lub sukcynylocholina, i nie ulega repolaryzacji, co prowadzi do nieuregulowanego uwalniania Ca2+ z SR. Konsekwentny wzrost sarkoplazmatycznych jonów Ca2+ powoduje trwały skurcz mięśni i nadmierną stymulację metabolizmu tlenowego i beztlenowego, skutkujące zwiększonym zużyciem tlenu i adenozynotrifosforanu, kwasicą metaboliczną i wytwarzaniem ciepła, co w połączeniu wywołuje stan hipermetaboliczny i prowadzi do rozwoju hipertermii. Dantrolen wiąże się z RYR1 i stabilizuje jego stan spoczynkowy , hamując w ten sposób uwalnianie jonów Ca2+ z SR i zatrzymując kaskadę metaboliczną. Leczenie dantrolenem może zadziałać tylko wtedy, gdy jony Ca 2+ nie zostały jeszcze całkowicie uwolnione z SR, co oznacza, że dantrolen należy zastosować możliwie jak najwcześniej, przy odpowiednim zapewnieniu perfuzji mięśni.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność dantrolenu jest dobrze poznana. Ocena znanych i potencjalnych zagrożeń związanych z dożylnym podawaniem dantrolenu opiera się również na danych dotyczących ekspozycji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dostarczają opublikowane badania z udziałem zdrowych ochotników.

Stwierdzono, że u przytomnych zdrowych osób (n = 12) obniżenie napięcia skurczowego mięśni stabilizuje się w ciągu 2-3 minut po wielokrotnym, powtarzanym co 5 minut, bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dantrolenu w dawce 0,1 mg/kg mc. Nie zaobserwowano ustąpienia przed kolejną dawką. Wykazano, że podan ie dawki 2,5 mg/kg mc. powoduje reakcję na maksymalną dawkę w mięśniach.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Agilus. Dwuczęściowe, częściowo randomizowane badanie prowadzone metodą otwartej próby, z zastosowaniem pojedynczej dawki, oceniające względną dostępność biologiczną produktu leczniczego Agilus w porównaniu z dantrolenem podawanym dożylnie w dawce 20 mg przeprowadzono z udziałem zdrowych dorosłych ochotników (n = 21). Działania niepożądane zgłoszone w badaniu dla obu produktów były zgodne ze znanym mechanizmem działania dantrolenu jako środka zwiotczającego mięśnie szkieletowe oraz z działaniami opisywanymi dotychczas w literaturze.

W opublikowanych seriach przypadków odnotowano, że szybsze podanie dantrolenu koreluje z lepszymi wynikami. W badaniu oceniającym względną dostępność biologiczną średni czas potrzebny do rekonstytucji 1 fiolki produktu leczniczego Agilus (120 mg) i 1 fiolki zawierającej 20 mg dantrolenu do stosowania dożylnego wynosił odpowiednio 50 sekund i 90 sekund.

W badaniu symulacyjnym przeprowadzonym w warunkach laboratoryjnych dotyczącym całego procesu przygotowania/podawania fiolki średni czas potrzebny na przygotowanie i podanie 1 fiolki produktu lecznic zego Agilus (120 mg) i 1 fiolki zawierającej 20 mg dantrolenu do stosowania dożylnego był następujący:

• kaniula dla dorosłych: odpowiednio 1 minuta i 53 sekundy oraz 3 minuty;
• kaniula dla dzieci i młodzieży: odpowiednio 1 minuta i 57 sekund oraz 4 minuty i 2 sekundy.

Szacuje się, że nawrót objawów występuje u 10-15% pacjentów z hipertermią złośliwą i jest bardziej prawdopodobny w ciężkich przypadkach, gdy do opanowania początkowej reakcji wymagane są większe dawki dantrolenu.

Na podstawie danych z retros pektywnego przeglądu i analizy studiów przypadków zawierających odpowiednie dane z lat 1979-2020, 116 dorosłych pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat) otrzymywało dantrolen w leczeniu hipertermii złośliwej. Zgłoszono, że spośród tych pacjentów 112 (97%) przeżyło. Mediana podanej dawki terapeutycznej wyniosła 2,4 mg/kg mc., a u większości pacjentów (58%) dawka terapeutyczna wynosząca 2,5 mg/kg mc. była wystarczająca do wyleczenia epizodu hipertermii złośliwej (MH). U 87% pacjentów dawki terapeutyczne nie przekraczały 5 mg/kg mc., a u 95% pacjentów dawki nie przekraczały 10 mg/kg mc.

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych z retrospektywnego przeglądu i analizy studiów przypadków zawierających odpowiednie dane z lat 1979-2020, 91 pacjentów pediatrycznych (w wieku < 1 miesiąca do 18 lat) otrzymywało dantrolen w leczeniu hipertermii złośliwej. Zgłoszono, że spośród tych pacjentów 87 (96%) przeżyło. Mediana podanej dawki terapeutycznej była podobna dla wszystkich pediatrycznych grup wiekowych i wynosiła od 2 do 3 mg/kg mc., a u większości pacjentów (59%) dawka terapeutyczna wynosząca 2,5 mg/kg mc. była wystarczająca do wyleczenia epizodu hipertermii złośliwej. U 89% pacjentów dawki terapeutyczne nie przekraczały 5 mg/kg mc., a u 98% pacjentów dawki nie przekraczały 10 mg/kg mc.

5.2 Farmakokinetyka

U przytomnych zdrowych osób (n = 12) po dożylnym podaniu dantrolenu w dawce 2,4 mg/kg mc. maksymalne stężenie we krwi pełnej (Cmax) wyniosło 4,2 µg/ml i skutkowało zahamowaniem do 75% skurczu mięśni sz kieletowych. U pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym rozpoznaniem hipertermii złośliwej (n = 6), którzy otrzymywali dantrolen w dożylnej dawce 2,5 mg/kg mc. w ramach profilaktyki, zgłaszane wartości Cmax mieściły się w zakresie od 4,3 do 6,5 µg/ml.

D ystrybucja

Dantrolen wiąże się odwracalnie z albuminami osocza. W warunkach in vitro dantrolen wiązał się z białkami osocza w zakresie 94,9% przy stężeniu wynoszącym 6 µg/ml produktu leczniczego Agilus. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki produktu leczn iczego Agilus wynoszącej 120 mg zdrowym ochotnikom objętość dystrybucji wyniosła 49,2 l.

Metabolizm

Metabolizm w wątrobie odbywa się za pośrednictwem enzymów mikrosomalnych zarówno poprzez 5-hydroksylację pierścienia hydantoiny, jak i poprzez redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej, a następnie acetylację. 5-hydroksydantrolen ma działanie podobne do substancji macierzystej, natomiast acetamino-dantrolen nie wykazuje żadnego działania zwiotczającego mięśnie.

Eliminacja

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników otrzymujących produkt leczniczy Agilus okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) dantrolenu wynosił od 9 do 11 godzin po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 60 oraz 120 mg.

Wydalanie odbywa się głównie przez nerki i drogi żółciowe, przy czym nawet przy długotrwałym stosowaniu wydalanie przez nerki zachodzi w proporcji 79% 5-hydroksydantrolenu, 17% acetyloamino -dantrolenu i 1 do 4% dantrolenu w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy (5 -OH -dantrolen) wynosi od 1,8 do 7,8 l/h.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny dantrolenu zgłoszony w jednym badaniu klinicznym z udziałem dzieci, u których zastosowano dawkę wynoszącą 2,4 mg/kg mc., był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych. Okres półtrwania leku (t1/2) wynosił około 10 godzin u dzieci (n = 10) w wieku od 2 do 7 lat, które miały zostać poddane drobnemu planowemu zabiegowi chirurgicznemu. Nie zidentyfikowano żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem specyficznych dla dzieci i młodzieży (żadnej grupy wiekowej) w porównaniu z populacją osób dorosłych.

Hydroksypropylobetadeks

Hydroksypropylobetadeks, składnik produktu leczniczego Agilus, jest usuwany w postaci niezmienionej przez filtrację nerkową, a jego okres półtrwania wynosi od 1 do 2 godzin u pacjentów z prawidł ową czynnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność podostra i przewlekła

Przeprowadzono 14 -dniowe badanie toksyczności po wielokrotnym, dożylnym podaniu produktu leczniczego Agilus szczurom w dawkach 2,5 mg/kg mc./dobę (73,5 mg/kg mc./dobę hydroksypropylobetadeksu i 8,3 mg/kg mc./dobę PEG 3350) i 10 mg/kg mc./dobę (294,2 mg/kg mc./dobę hydroksypropylobetadeksu i 33 mg/kg mc./dobę PEG 3350). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) dla produktu leczniczego Agilus wynosił 2,5 mg/kg mc./dobę (dawka dantrolenu równoważna u ludzi wynosi 0,4 mg/kg mc./dobę). Wpływ na nerki obserwowano po wielokrotnym podaniu w grupie leczonej dawką 10 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dantrolenu u ludzi wynosi 1,6 mg/kg mc./dobę), jak również w grupie kontrolnej otrzymującej tę samą objętość substancji pomocniczych. Zatem wpływ na nerki powiązano ze znaną toksycznością hydroksypropylobetadeksu wobec zwakuolizowanych komórek nabłonk a kanalików nerkowych zarówno u samców, jak i samic szczurów oraz zwiększoną częstością występowania zwakuolizowanych makrofagów pęcherzykowych u samców szczurów, jednak stopień ten był niski. Wpływ ten jest zgodny z dobrze ustalonym, odwracalnym efektem k lasowym związanym ze stosowaniem substancji pomocniczej hydroksypropylobetadeksu podczas przewlekłego podawania gryzoniom. W tym badaniu nie badano funkcji słuchowych/ototoksyczności.

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, psach i małpach doustne podawanie dantrolenu w dawce większej niż 30 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna u ludzi wynosi odpowiednio 4,8; 16,7 i 9,7 mg/kg mc./dobę) przez 12 miesięcy prowadziło do ograniczenia wzrostu lub przyrostu masy ciała. Obserwowano działanie hepatotoksyczn e i prawdopodobną niedrożność nerek. Działania te były odwracalne. Nie określono znaczenia tych wyników wobec dożylnego podawania dantrolenu w przypadkach nagłych w leczeniu hipertermii złośliwej u ludzi.

Mutagenność

Dantrolen dał pozytywne wyniki w teście Amesa z wykorzystaniem szczepu Salmonella typhimurium zarówno przy braku, jak i w obecności układu metabolizującego z frakcji wątroby.

Rakotwórczość

Stosowanie dawek dietetycznych dantrolenu sod owego u szczurów na poziomie 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę (równoważna dawka dla człowieka wynosi odpowiednio 2,4; 4,8 i 9,7 mg/kg mc./dobę) przez okres do 18 miesięcy skutkowało wzrostem częstości występowania łagodnych nowotworów limfatycznych wątroby przy najwyższych dawkach oraz wzrostem częstości występowania guzów sutka u samic.

W 30 -miesięcznym badaniu na szczurach Sprague-Dawley karmionych dantrolenem stosowanie najwyższego poziomu dawki powodowało skrócenie czasu do wystąpienia nowotworów sutka. Samice szczurów otrzym ujące najwyższy poziom dawki wykazały zwiększoną częstość występowania naczyniaków chłonnych wątroby i naczyniakomięsaków wątroby. W 30 -miesięcznym badaniu na szczurach Fischer-344 zaobserwowano zależne od dawki skrócenie czasu do wystąpienia nowotworów s utka i jąder.

Nie określono znaczenia tych danych wobec krótkotrwałego dożylnego stosowania dantrolenu w leczeniu hipertermii złośliwej u ludzi.

Toksyczność reprodukcyjna

U dorosłych samców i samic szczurów oraz ciężarnych samic królików stosowanie dantrolenu w postaciach doustnych aż do osiągnięcia doustnej dawki wynoszącej 45 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna u ludzi wynosi odpowiednio 7,3 i 14,5 mg/kg mc./dobę) nie prowadziło do wystąpienia żadnych działań niepożądanych w zakresie płodności lub ogólnej zdolności rozrodczej szczurów, jednak podawanie dawek wynoszących 45 mg/kg mc./dobę w dniach 6.-18. ciężarnym królikom prowadziło do zwiększonego tworzenia się dodatkowych ż eber jednostronnie lub obustronnie u młodych.

Hydroksypropylobetadeks

Istnieją dowody na ototoksyczność wywołaną hydroksypropylobetadeksem u kilku gatunków nieklinicznych po jednorazowym i wielokrotnym podaniu podskórnym. U szczurów (gatunek najbardziej wrażliwy na ototoksyczność hydroksypropylobetadeksu) dawka 2 000 mg/kg mc. jest bliska dawce krytycznej powodującej znaczną utratę słuchu i uszkodzenie ślimaka po podaniu podskórnym. Dawki większe niż 2 000 mg/kg mc. powodują znaczne uszkodzenia komórek rzęsatych i całkowicie eliminują otoemisje akustyczne produktów zniekształceń, podczas gdy niższe dawki mają stosunkowo niewielki wpływ na parametry funkcjonalne i strukturalne. W badaniach literaturowych nie stwierdzono ototoksyczności u szczurów w przypadku dawek od 500 do 1 000 mg/kg mc. Znaczenie tych ustaleń dla ekspozycji na hydroksypropylobetadeks u ludzi nie jest jasne.

6.1 Substancje pomocnicze

Hydroksypropylobetadeks Makrogol (E1521)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata .

Po rekonstytucji

Roztwór po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 24 godzin.

Roztwór po rekonstytucji należy chronić przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Nie przechowywać w lodówce.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową produktu po rekonstytucji przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Z mikrob iologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwarcia/rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt po rekonstytucji należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Czas nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 25 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania nieotwartej fiolki.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem i uszczelnieniem.

Opakowania zawierają 6 lub 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każdą fiolkę należy poddać rekonstytucji, dodając 20 ml wody do wstrzykiwań i wstrząsając przez około 1 minutę, a następnie obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych. Konieczne może być ponowne wstrząśnięcie. Roztwór po rekonstytucji powinien mieć żółto pomarańczową barwę i nie zawierać cząstek stałych. Objętość roztworu w fiolce po rekonstytucji wynosi 22,6 ml.

Roztworu produktu leczniczego Agilus po rekonstytucji nie należy mieszać z innymi roztworami ani podawać przez ten sam dostęp żylny (patrz punkt 6.2).

Należy unikać rozlania roztworu na skórę. Jeżeli roztwór dostanie się na skórę, należy go usunąć odpowiednią ilością wody (patrz punkt 4.4).

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, a wszelkie pozostałości po rekonstytucji należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczni czego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1805/001 EU/1/24/1805/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: