Dantrolen

Bezpośrednio działający lek zwiotczający mięśnie szkieletowe. Wiąże się z receptorem rianodynowym 1 (RYR1), hamując uwalnianie wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej. RYR1 pełni funkcję kanału jonów Ca2+ zlokalizowanego w siateczce sarkoplazmatycznej mięśnia szkieletowego, którego aktywacja prowadzi do skurczu mięśni. Mechanizm ten odzwierciedla bezpośrednie działanie na mięsień szkieletowy – rozprzęga sprzężenie skurczu z pobudzeniem, prawdopodobnie przez zakłócenie uwalniania wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej. Znaczenie w hipertermii złośliwej: u osób podatnych czynniki wyzwalające (wziewne środki znieczulające i/lub sukcynylocholina) zakłócają aktywność RYR1, który nie ulega repolaryzacji, co prowadzi do nieuregulowanego uwalniania Ca2+ z siateczki; utrzymujący się wzrost sarkoplazmatycznych jonów Ca2+ powoduje trwały skurcz mięśni i nadmierną stymulację metabolizmu tlenowego i beztlenowego, skutkujące wzmożonym zużyciem tlenu i ATP, kwasicą metaboliczną oraz wytwarzaniem ciepła – co wywołuje stan hipermetaboliczny i rozwój hipertermii. Dantrolen wiąże RYR1 i stabilizuje jego stan spoczynkowy, hamując uwalnianie Ca2+ i zatrzymując kaskadę metaboliczną. Działanie jest skuteczne tylko wtedy, gdy jony Ca2+ nie zostały jeszcze całkowicie uwolnione, dlatego konieczne jest możliwie najwcześniejsze zastosowanie przy zachowanej perfuzji mięśni. Wpływ na inne tkanki: niewielki lub zerowy wpływ na skurcz mięśnia sercowego, poza możliwym działaniem większych dawek. Po dożylnym podaniu wysokich dawek obserwowano przemijający, niespójny wpływ depresyjny na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego.

Hipertermia złośliwa – leczenie u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w skojarzeniu z odpowiednimi środkami wspomagającymi.

Droga podania: dożylnie, w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy wdrożyć niezwłocznie: natychmiast po podejrzeniu epizodu hipertermii złośliwej z sztywnością mięśni, kwasicą metaboliczną i (lub) szybko rosnącą temperaturą ciała. Powtarzanie dawek: przy utrzymywaniu się objawów klinicznych (tachykardia, hipowentylacja, utrzymująca się nadkwaśność wymagająca monitorowania pH i pCO2, hipertermia) bolus 2,5 mg/kg mc. powtarzać co 10 minut do ustąpienia zaburzeń fizjologicznych i metabolicznych. Przy rozważaniu dawki skumulowanej ≥10 mg/kg mc. należy ponownie ocenić rozpoznanie hipertermii złośliwej. Dawka maksymalna: dawka początkowa i dawki powtarzane nie powinny przekraczać 300 mg. Leczenie nawrotów: objawy hipermetaboliczne mogą nawrócić w ciągu pierwszych 24 godzin po początkowym ustąpieniu. W razie nawrotu ponownie podać 2,5 mg/kg mc. co 10 minut, aż do ponownego ustąpienia objawów. Podczas leczenia nawrotu obowiązują te same zasady monitorowania zaburzeń metabolicznych i modyfikacji dawki co w pierwszym epizodzie.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - objawy hiperkaliemii (porażenie mięśni, zmiany w EKG, bradykardia) lub wcześniej istniejąca hiperkaliemia - niewydolność nerek lub zatrucie naparstnicą - ryzyko uszkodzenia wątroby, prowadzącego niekiedy do zgonu, obserwowanego przy długotrwałym podawaniu doustnym - podwyższone ryzyko ubytku słuchu, np. nawracające lub przewlekłe zakażenia ucha - zaburzenia czynności nerek zwiększające ekspozycję na hydroksypropylobetadeks

Blokery kanałów wapniowych: pojedyncze opisy przypadków i badania na zwierzętach wskazują na interakcję dantrolenu z blokerami kanałów wapniowych, takimi jak werapamil i diltiazem, objawiającą się niewydolnością serca; nie zaleca się jednoczesnego stosowania z blokerami kanałów wapniowych. Przy dożylnym podaniu w profilaktyce hipertermii złośliwej u pacjenta przyjmującego werapamil z powodu dławicy wystąpiła ciężka hiperkaliemia i depresja mięśnia sercowego; szczytowe stężenie potasu w surowicy wynosiło 7,1 mmol/l po 2,5 h od wlewu. W badaniach na zwierzętach z tym połączeniem obserwowano migotanie komór i zapaść sercowo-naczyniową z hiperkaliemią; zaleca się, by blokerów kanałów wapniowych nie stosować łącznie z dantrolenem podawanym dożylnie. Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: jednoczesne podanie z lekami takimi jak wekuronium może nasilać ich działanie. Leki hepatotoksyczne: jednoczesne stosowanie z innymi lekami o potencjale hepatotoksycznym, np. estrogenami, może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby i powinno być unikane. Leki działające depresyjnie na OUN: wpływ na OUN może być nasilany przez alkohol lub inne leki hamujące OUN.

Działania niepożądane pojawiają się zwykle na początku leczenia, często są krótkotrwałe i można je opanować dostosowaniem dawki. Do najczęstszych należą senność, zawroty głowy, zmęczenie, osłabienie i ogólne złe samopoczucie. Biegunka może być na tyle nasilona, że wymaga odstawienia leku; nawrót biegunki po ponownym włączeniu przemawia za trwałym zaprzestaniem terapii. Częstość nieznana (poszczególne układy): Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu: hiperkaliemia. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, senność, drgawki, dyzartria, ból głowy. Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: niewydolność serca, bradykardia, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: zakrzepowe zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego: niewydolność oddechowa, depresja oddechowa. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha, nudności, wymioty, krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka, dysfagia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: żółtaczka, zapalenie wątroby, nieprawidłowa czynność wątroby, niewydolność wątroby (w tym zakończona zgonem) – obserwowane podczas długotrwałego leczenia doustnego – oraz uszkodzenie wątroby w wyniku reakcji idiosynkratycznej lub nadwrażliwości. Zaburzenia skóry: pokrzywka, rumień, nadmierna potliwość. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: osłabienie mięśni, zmęczenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krystaluria. Zaburzenia układu rozrodczego: hipotonia macicy. Zaburzenia ogólne: zmęczenie, reakcja w miejscu podania, astenia. Uszkodzenie wątroby jest zwykle hepatocelularne, może obejmować wstępujące zapalenie dróg żółciowych, z niewielkimi cechami nadwrażliwości. Ponadto opisywano: jadłowstręt, zaparcia, kurcze brzuszne, chwiejne ciśnienie tętnicze, duszność, wysypkę (często o charakterze trądzikopodobnym), świąd, dreszcze i gorączkę, ból mięśni, nerwowość, bezsenność, splątanie, depresję oraz zaburzenia mowy. Wystąpić mogą krwiomocz, krystaluria, częstomocz i zatrzymanie moczu oraz nietrzymanie moczu. Do rzadkich, lecz ciężkich działań należą hepatotoksyczność, która może być śmiertelna, oraz wysięk opłucnowy z zapaleniem osierdzia. Płuca: rzadko opisywano obrzęk płuc związany z niewydolnością serca oraz wysięki opłucnowe z eozynofilią. Reakcje te zwykle ustępują po odstawieniu leku, choć ustąpienie może zająć kilka miesięcy; w wysięku opłucnowym z eozynofilią korzystna może być kortykosteroidoterapia. Wątroba: dantrolen powodował hepatotoksyczność ze wzrostem aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczkę i zapalenie wątroby, z przypadkami zgonów; nie u wszystkich chorych przed wystąpieniem choroby pojawiały się objawy takie jak jadłowstręt, nudności czy dyskomfort brzuszny, a nasilenie uszkodzenia wątroby nie zależało od obrazu klinicznego. Początek uszkodzenia wątroby przypada zwykle między 1. a 6. miesiącem leczenia, a zgonów nie zgłaszano w pierwszych 2 miesiącach; rzadko uszkodzenie rozwijało się przed 45. dniem terapii. Kobiety wydają się bardziej narażone na ciężkie uszkodzenie wątroby, a nasilenie reakcji wiąże się z wiekiem – większość zgonów dotyczyła osób powyżej 30. roku życia. Ciężkie działania niepożądane nie stanowią problemu przy krótkotrwałym stosowaniu dożylnym w leczeniu hipertermii złośliwej. Najczęściej zgłaszane po podaniu dożylnym osłabienie mięśni szkieletowych wynika z mechanizmu działania. Część wymienionych działań może być również następstwem samego epizodu hipertermii złośliwej. U dzieci i młodzieży należy spodziewać się takiej samej częstości, rodzaju i nasilenia działań niepożądanych jak u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone lub ich brak, a badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Przenika przez łożysko, dlatego stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki i dziecka przewyższają możliwe ryzyko. Po leczeniu dożylnym opisywano poporodową atonię macicy. Ponadto przy dożylnym podaniu matce podczas cięcia cesarskiego opisywano ryzyko wystąpienia zespołu dziecka wiotkiego u noworodka. Laktacja: przeciwwskazany – brak dostępnych informacji dotyczących stosowania podczas karmienia piersią. Przenika do mleka kobiet karmiących, wobec czego zgodnie z profilem bezpieczeństwa nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią; na czas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Ze względu na okres półtrwania w fazie eliminacji karmienie można wznowić po 60 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność.

Znacząco upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – powoduje osłabienie mięśni szkieletowych, zawroty głowy oraz uczucie pustki w głowie. Część objawów może utrzymywać się do 48 godzin, dlatego nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym powolne, prawie całkowite z przewodu pokarmowego. Dantrolen wchłania się powoli i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego po dawkach doustnych. Cmax: u przytomnych zdrowych osób po dożylnym podaniu w dawce 2,4 mg/kg mc. maksymalne stężenie we krwi pełnej wyniosło 4,2 µg/ml, ze zahamowaniem do 75% skurczu mięśni szkieletowych. W profilaktyce hipertermii złośliwej po dawce dożylnej 2,5 mg/kg mc. zgłaszane wartości Cmax mieściły się w zakresie 4,3–6,5 µg/ml. Dystrybucja: wiąże się odwracalnie z albuminami osocza. In vitro wiązanie z białkami osocza sięgało 94,9% przy stężeniu 6 µg/ml. Po pojedynczej dawce dożylnej 120 mg objętość dystrybucji wyniosła 49,2 l. Metabolizm: wątrobowy, przy udziale enzymów mikrosomalnych. Odbywa się poprzez 5-hydroksylację pierścienia hydantoiny oraz redukcję grupy nitrowej do aminowej z następczą acetylacją. Metabolity aktywne: 5-hydroksydantrolen działa podobnie do substancji macierzystej, natomiast acetamino-dantrolen nie wykazuje działania zwiotczającego mięśnie. Eliminacja: głównie przez nerki i drogi żółciowe. Nawet przy długotrwałym stosowaniu wydalanie nerkowe zachodzi w proporcji 79% 5-hydroksydantrolenu, 17% acetyloamino-dantrolenu i 1–4% dantrolenu w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy 5-OH-dantrolenu wynosi 1,8–7,8 l/h. Okres półtrwania: t1/2 w fazie eliminacji wynosił 9–11 godzin po pojedynczych dawkach dożylnych 60 i 120 mg. Dla postaci doustnej okres półtrwania wynosi około 9 godzin, natomiast po podaniu dożylnym opisywano wartości do 12 godzin. Dzieci: profil farmakokinetyczny po dawce 2,4 mg/kg mc. był podobny do obserwowanego u dorosłych, a t1/2 wynosił około 10 godzin u dzieci w wieku od 2 do 7 lat.