Agomelatine +pharma

Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym, co odpowiada 25 mg agomelatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 0,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o długości 9,0 mm i szerokości 4,5 mm.

Produkt leczniczy Agomelatine +pharma jest wskazany do leczenia dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek powlekanych po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, po sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy.

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Dzieci od urodzenia do wieku poniżej 7 lat Stosowanie agomelatyny u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 7 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych nie jest właściwe. Brak dostępnych danych.

Dzieci i młodzież w wieku od 7 do 17 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania Podanie doustne Tabletki powlekane produktu Agomelatine +pharma mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).
• jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5)

Monitorowanie czynności wątroby (aminotransferazy w surowicy) U pacjentów leczonych agomelatyną po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

Przed rozpoczęciem leczenia Agomelatynę należy przepisywać po dokonaniu uważnej oceny korzyści i ryzyka pacjentom z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, takimi jak:

• otyłość, nadwaga, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, cukrzyca
• zaburzenia spowodowane spożywaniem alkoholu i (lub) u spożywanie znacznych ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i/lub AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).
• Jak często badać czynność wątroby
• przed rozpoczęciem leczenia
• następnie:
• po około 3 tygodniach,
• po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy),
• po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej)
• oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane
• zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należó=w=ciągu 48 godzin powtórzyć=badania=czynności=wątrobóK

W trakcie leczenia Leczenie agomelatyną należy natychmiast przerwać, jeśli:

• u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie)
• aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy

Po przerwaniu leczenia agomelatyną należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Dzieci i młodzież Nie zaleca się agomelatyny w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności agomelatyny. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku agomelatyny zgłaszano zbyt mało przypadków samobójstw, aby można było dokonać znaczącego porównania agomelatyny z placebo. Zbiorcze dane z badań klinicznych z agomelatyną w dawce 25 mg wykazały, że zdarzenia samobójcze występowały z większą częstością u młodzieży (3,1%) w porównaniu do dorosłych (1,2%), patrz punkt Samobójstwo/myśli samobójcze poniżej oraz punkt 4.8. Na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych działania niepożądane dotyczące wątroby częściej zgłaszano u młodzieży (6,3%) w porównaniu do dorosłych (1,7%). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone. Obejmują one długoterminowe doświadczenie w zakresie wzrostu, dojrzewania płciowego (patrz punkt 5.1) i funkcji poznawczych.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Agomelatyna nie powinna być stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tej substancji.

Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Agomelatyna powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/ myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5) Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2).

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.

Alkohol Skojarzenie produktu Agomelatine +pharma z alkoholem nie jest wskazane.

Terapia elektrowstrząsami (TE) Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i agomelatyny są uważane za mało prawdopodobne.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża Brak danych lub jest ich ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania agomelatyny podczas ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować agomelatyny, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.

Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).

Agomelatyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ zawroty głowy i senność są częstymi działaniami niepożądanymi agomelatyny, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.

Klasófikacja=układów= i=narządów=	Częstość=wóstępowania=	mreferowane=określenie=
wabruzenia=psóchiczne=	Często=	Lęk=
		k ietópowe=sny*=
	k iezbót=często=	j óśli=lub zachowania=samobójcze= Epatrz=punkt=4.4F=
		Pobudzenie=oraz=powiązan=eobjawó⨠Etakie=jak= drażliwość=i=niepkoójF=
		Agresja*=
		h oszmaró=senne* =
		ManiaLhipomaniaG= Objawy te mogą być także spowodowane przez=chorobę=podstawową=Epatrz=punkt=4.4FK=
		ptansplątania*=
	o zadko=	OmamóG=
wabruzenia układu= nerwowego	Bardzo często=	Ból=głowó=
	Często=	wawrotó=głowó=
		Senność=
		Bezsenność=
	k iezbót=często=	Parestezje =
		wespół=niespokojnóch nógG=
		j igren=a
	o zadko=	Akatózja*=
wabruzenia=oka=	k iezbót=często=	k iewóraźne=widzenie=
Zaburzenia ucha i błędnika=	Niezbyt często=	Szumy uszne*=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Często=	Nudności=
		Biegunka=
		Zaparcia=
		Ból brzucha=
		tómiotyG =
Zaburzenia wątroby= i dróg żółciowych	Często=	Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT= [w badaniach klinicznych wartości >3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].
	Niezbyt często=	Zwiększona aktywność gammaJ glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu)
	Rzadko	Zapalenie wątroby
		Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu)
		Niewydolność wątroby*⠱F=
		Żółtaczka*=
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Niezbyt często=	Egzema =
		Wzmożone pocenie=
		Świąd*=
		Pokrzywka*=
	Rzadko=	Wysypka rumieniowata=
		Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy*=
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Często=	Ból pleców=
	Niezbyt często=	MialgiG=a
Zaburzenia nerek i dróg= moczowych	Rzadko=	Zatrzymanie moczu*=
Zaburzenia ogólne i stany= w miejscu podania	Często=	Zmęczenie=
Badania diagnostyczne=	Często=	Zwiększenie masy ciała*=
	Niezbyt często=	Zmniejszenie masy ciała*=

• Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów. (1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Dzieci i młodzież Łącznie 80 dzieci w wieku od 7 do mniej niż 12 lat i 319 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z dużymi epizodami depresyjnymi o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego przyjmowało agomelatynę w badaniu aktywnym (z użyciem fluoksetyny) prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanym placebo. Ogólnie, profil bezpieczeństwa agomelatyny w dawce 25 mg u młodzieży w badaniu głównym (część kontrolowana prowadzona metodą podwójnie ślepej próby) był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem nudności, które występowały częściej u młodzieży (13,3%) niż u dorosłych (6,3%). Zbiorcze dane z badań klinicznych z agomelatyną wykazały, że zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane (z wszystkich przyczyn) zgłaszano z większą częstością u młodzieży niż u dorosłych (67,2% w porównaniu z 60,4% pacjentów, którzy zgłosili co najmniej jedno zdarzenie niepożądane i 10,4% w porównaniu z 3,5% pacjentów, którzy zgłosili co najmniej jedno ciężkie zdarzenie niepożądane). Działania niepożądane dotyczące wątroby zgłoszono u 6,3% młodzieży w porównaniu do dorosłych (1,7%). Zdarzenia samobójcze (np. zachowania samobójcze, myśli samobójcze, próby samobójcze i samookaleczenia) występowały z większą częstością u młodzieży (3,1%, 10 zdarzeń zgłoszonych u 6 pacjentów) w porównaniu do dorosłych (1,2%, 66 zdarzeń zgłoszonych u 65 pacjentów) (patrz punkt 4.4.). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania agomelatyny w dawce 25 mg u młodzieży są ograniczone. Obejmują one długoterminowe doświadczenie w zakresie wzrostu, dojrzewania płciowego (patrz punkt 5.1) i funkcji poznawczych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22

Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT i MT ) i antagonistą receptorów 5-HT . 1 2 2C Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (test wyuczonej bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem. U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz; wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u osób dorosłych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną.

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i(lub) zwiększaną dawką w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo. Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio, dla agomelatyny oraz placebo.

Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę, u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.

Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku), i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch dawek (10 mg i 25 mg) agomelatyny w leczeniu dużych epizodów depresyjnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, jeśli depresja nie ustępuje wyłącznie po terapii psychologicznej, oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z grupami równoległymi (patrz punkt 4.2). Fluoksetynę (w dawce 10 mg/dobę, z możliwością dostosowania dawki do 20 mg/dobę) dodano, aby zapewnić czułość badania.

Pacjenci (N=400; w tym 80 dzieci w wieku od 7 do mniej niż 12 lat oraz 320 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat) z depresją o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, według klasyfikacji DSM IV, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 10 mg (N=102, w tym 81 nastolatków), agomelatynę w dawce 25 mg (N=95, w tym 76 nastolatków), placebo (N=103, w tym 82 nastolatków) i fluoksetynę (N=100, w tym 81 nastolatków). Przed włączeniem do badania pacjenci mieli nie reagować na terapię psychospołeczną. W okresie podwójnie ślepej próby poradnictwo psychospołeczne odbywało się raz w miesiącu (tydzień 4., 8. i 12.).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była skorygowana różnica odnośnie wartości wyjściowych w stosunku do 12. tygodnia w surowej punktacji całkowitej, w zrewidowanej skali oceny depresji u dzieci (Children’s Depression Rating Scale Revised - CDRS-R), z zastosowaniem 3-czynnikowej analizy ANCOVA. Surowy wynik ≥ 45 był warunkiem wstępnym włączenia pacjenta. Test CDRS-R przeprowadzono podczas wizyty selekcyjnej, w chwili włączenia pacjenta (tydzień 0), a następnie podczas każdej wizyty (tj. w okresie podwójnie ślepej próby: tydzień 1., tydzień 2., tydzień 4., tydzień 8. i tydzień 12.). Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: skala ogólnego wrażenia klinicznego (Clinical Global Impression) – Severity of Illness (CGI-S) i skala Improvement (CGI-I) oraz całkowity wynik w skali oceny depresji u młodzieży [Adolescent Depression Rating Scale (ADRS)]. Większość pacjentów w całej populacji stanowiły kobiety (62,5%), a mediana wieku wynosiła 14,0 lat (zakres: 7, 17). Większość pacjentów miała pierwszy epizod depresji (71,5%). Według kryteriów DSM IV-TR epizod uznano za umiarkowany u 61,8%, a ciężki (bez cech psychotycznych) u 38,3%. Średni czas trwania bieżącego epizodu wyniósł 143,4 ± 153,2 dnia, mediana wynosiła 96,0 dni (zakres od 29 do 1463 dni). Jeśli chodzi o choroby współistniejące, około 6% pacjentów w całej populacji miało zespół lęku uogólnionego, 7% – fobię społeczną, a 2% – lęk separacyjny.

Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego – wynik surowy w skali CDRS-R wyrażony jako zmiana od wartości wyjściowej do ostatniej wartości po wartości wyjściowej, dla całej populacji wykazały dla agomelatyny w dawce 25 mg, w porównaniu z placebo, różnicę pomiędzy grupami wynoszącą 4,22; 95% CI [0,63; 7,82].W podgrupie młodzieży szacunkowa różnica między grupami wyniosła 5,22 (95% CI [1,03; 9,40] dla agomelatyny w dawce 25 mg w porównaniu z placebo. W przypadku drugorzędowych punktów końcowych - skal Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S) i Improvement (CGI I) nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic pomiędzy żadnym z ramion. Średnia różnica między grupą otrzymującą agomelatynę w dawce 25 mg a grupą otrzymującą placebo pod względem wyniku ADRS wyniosła 4,07, 95% CI [0,68; 7,46].

Po 12-tygodniowym okresie z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli kontynuować leczenie w opcjonalnym, otwartym, 21-miesięcznym okresie przedłużonym, stosując agomelatynę w dawce 10 lub 25 mg. Jednakże okresu tego nie zaprojektowano jako badania dotyczącego zapobiegania nawrotom i wszyscy pacjenci otrzymywali elastyczne dawki agomelatyny. Przydatne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku dłużej niż 12 tygodni są zatem ograniczone.

Stan dojrzałości płciowej oceniano na podstawie skali Tannera. Chociaż dane są ograniczone, nie wskazują wpływu agomelatyny na rozwój oceniany w skali Tannera.

Więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania można znaleźć w punktach 4.4 i 4.8.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w podgrupie dzieci (przedział wiekowy od 7 do 11 lat; łącznie 80 pacjentów) są ograniczone ze względu na bardzo ograniczoną liczbę pacjentów (patrz punkt 4.2). U dzieci zmiana średniego całkowitego wyniku surowego w skali CDRS-R pod koniec fazy krótkoterminowej była mniejsza w wartości bezwzględnej w grupie otrzymującej agomelatynę w dawce 25 mg (-17,1 ± 13,3) niż w grupie otrzymującej placebo (-19,0 ± 18,3).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.

Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu.

Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.

Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne agomelatyny badano u 60 dzieci i 166 nastolatków otrzymujących dawki dobowe w zakresie od 1 do 25 mg. Większość danych pochodzi z pomiarów stężenia leku w ślinie, a ekspozycja na agomelatynę w osoczu u dzieci i młodzieży jest w dużym stopniu niescharakteryzowana. Podobnie jak u dorosłych, zmienność międzyosobnicza dotycząca farmakokinetyki agomelatyny jest znaczna. Dostępne dane dotyczące dzieci i młodzieży wskazują, że w znacznym stopniu pokrywają się one z obserwowanym zakresem ekspozycji u dorosłych po podaniu agomelatyny w dawce 25 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości C były około 4 razy i 13 razy max większe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę agomelatyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli.

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo.

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana: Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Mannitol Powidon 30 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A) Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kwas stearynowy 50

Otoczka tabletki Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium Opakowanie zawiera: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

+pharma arzneimittel gmbh Hafnerstrasse 211

8054 Graz

Austria

8. Numer pozwolenia

25043

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28/12/2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: