Agomelatyna

Lek przeciwdepresyjny z grupy psychoanaleptyków (inne leki przeciwdepresyjne). Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Nie wpływa na wychwyt monoamin i nie wykazuje powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, bez wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. W modelach zwierzęcych zaburzonego rytmu okołodobowego przywraca ten rytm. Działanie farmakodynamiczne: wykazano wpływ podobny do przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), a także w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego oraz w modelach związanych ze stresem i lękiem. U ludzi wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz – wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Duże epizody depresyjne u dorosłych.

Podanie doustne; dawka zalecana 25 mg raz na dobę, wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, w razie braku poprawy, dawkę można zwiększyć do 50 mg raz na dobę (dwie tabletki po 25 mg przed snem). Przy decyzji o zwiększeniu dawki uwzględnić wyższe ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz. Zwiększenie do 50 mg powinno opierać się na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz ścisłym monitorowaniu prób wątrobowych. Monitorowanie wątroby: przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów wykonać badania czynności wątroby; nie rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz przekracza 3-krotnie górny zakres normy. W trakcie leczenia okresowo kontrolować aminotransferazy: po około trzech, sześciu (koniec ostrej fazy), dwunastu i dwudziestu czterech tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, gdy jest to klinicznie wskazane. Terapię przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Przy zwiększeniu dawki ponownie wykonać badania czynności wątroby z tą samą częstością jak na początku leczenia. Czas trwania: dla ustąpienia objawów pacjenci z depresją powinni być leczeni odpowiednio długo, co najmniej 6 miesięcy. Przerwanie leczenia: nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki. Zmiana z leku z grupy SSRI/SNRI: po odstawieniu leku z grupy SSRI lub SNRI mogą wystąpić objawy odstawienia. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu, w trakcie zmniejszania dawki leku z grupy SSRI/SNRI. Pacjenci w podeszłym wieku: ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w dawce 25–50 mg/dobę. Dzieci i młodzież: stosowanie u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 7 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych nie jest właściwe. U dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w leczeniu dużych epizodów depresyjnych i nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania: tabletki powlekane można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba wątroby lub marskość - aktywność aminotransferaz w surowicy przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, cyprofloksacyna) Ostrożnie: - otyłość, nadwaga, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby lub cukrzyca (czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby) - zaburzenia spowodowane spożywaniem alkoholu lub picie znacznych ilości alkoholu - jednoczesne stosowanie leków związanych z ryzykiem uszkodzenia wątroby - zwiększona przed leczeniem aktywność aminotransferaz (powyżej normy, lecz nieprzekraczająca 3-krotnie górnej granicy) - wiek poniżej 18 lat (nie zaleca się w leczeniu depresji) - wiek ≥75 lat (nie zaleca się stosowania) - podeszły wiek z otępieniem (nie zaleca się w leczeniu dużych epizodów depresyjnych) - choroba afektywna dwubiegunowa, mania lub hipomania w wywiadzie (przerwać przy objawach manii) - zachowania samobójcze w wywiadzie lub znaczne skłonności samobójcze - wiek poniżej 25 lat (zwiększone ryzyko zachowań samobójczych) - jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP1A2 (propranolol, enoksacyna) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizowana głównie przez CYP1A2 (ok. 90%) oraz w mniejszym stopniu przez CYP2C9/19 (ok. 10%); substancje wpływające na te izoenzymy mogą zmniejszać lub zwiększać jej biodostępność. Inhibitory CYP1A2: fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12–412 razy) zwiększenie ekspozycji. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Estrogeny i inne umiarkowane inhibitory CYP1A2: jednoczesne stosowanie z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Zaleca się ostrożność w skojarzeniu z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak propranolol i enoksacyna. Induktory: ryfampicyna – induktor wszystkich trzech cytochromów uczestniczących w metabolizmie agomelatyny – może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2 i zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u palących duże ilości papierosów (≥15/dobę). Wpływ na inne leki: agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450 in vivo, nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro, dlatego nie powinna zmieniać ekspozycji na leki metabolizowane przez CYP450. Brak istotnych interakcji: w badaniach I fazy nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Terapia elektrowstrząsami: brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania z TE, jednak badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych, dlatego kliniczne konsekwencje takiego skojarzenia uważa się za mało prawdopodobne.

Zwykle łagodne lub umiarkowane, występujące w pierwszych dwóch tygodniach leczenia; przemijające i na ogół nieprowadzące do przerwania leczenia; najczęstsze: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zaburzenia psychiczne – często: lęk, nietypowe sny; niezbyt często: myśli lub zachowania samobójcze, pobudzenie oraz powiązane objawy (drażliwość, niepokój), agresja, koszmary senne, mania/hipomania (objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową), stan splątania; rzadko: omamy. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: ból głowy; często: zawroty głowy, senność, bezsenność; niezbyt często: migrena, parestezje, zespół niespokojnych nóg; rzadko: akatyzja. Zaburzenia oka – niezbyt często: niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika – niezbyt często: szum uszny. Zaburzenia żołądka i jelit – często: nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (w badaniach klinicznych zwiększenie >3-krotności górnej granicy normy stwierdzono u 1,2% leczonych dawką 25 mg/d oraz u 2,6% leczonych dawką 50 mg/d wobec 0,5% po placebo); niezbyt często: zwiększenie aktywności GGT (>3-krotność górnej granicy normy); rzadko: zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (>3-krotność górnej granicy normy), niewydolność wątroby, żółtaczka. Wyjątkowo zgłaszano przypadki zakończone zgonem lub wymagające przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – niezbyt często: wzmożone pocenie, egzema, świąd, pokrzywka; rzadko: wysypka rumieniowata, obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: ból pleców; niezbyt często: ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – rzadko: zatrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne – często: zmęczenie. Badania – często: zwiększenie masy ciała; niezbyt często: zmniejszenie masy ciała. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa dawki 25 mg u młodzieży był podobny do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem nudności, które występowały częściej u młodzieży (13,3%) niż u dorosłych (6,3%). Zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane (z wszystkich przyczyn) zgłaszano z większą częstością u młodzieży niż u dorosłych (67,2% vs 60,4% dla co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego oraz 10,4% vs 3,5% dla co najmniej jednego poważnego zdarzenia). Działania niepożądane dotyczące wątroby zgłoszono u 6,3% młodzieży w porównaniu do dorosłych (1,7%). Zdarzenia samobójcze (zachowania samobójcze, myśli samobójcze, próby samobójcze i samookaleczenia) występowały z większą częstością u młodzieży (3,1%) niż u dorosłych (1,2%).

Ciąża: dane dotyczące stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne – dotyczą mniej niż 300 ciąż. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania podczas ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne u zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu bądź niezastosowaniu terapii podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: badania nad rozmnażaniem u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na zawroty głowy i senność, będące częstymi działaniami niepożądanymi, należy ostrzec pacjentów przed możliwością ograniczenia ich zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.