Ajovy

Ampułko-strzykawka

Każda ampułko-strzykawka zawiera 225 mg fremanezumabu.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (wstrzykiwacz) zawiera 225 mg fremanezumabu.

Fremanezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie)

Przejrzysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH 5,5 i osmolalności 320-420 mOsm/kg.

Produkt leczniczy AJOVY jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których występują co najmniej 4 dni z migreną w miesiącu.

Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu migreny.

Dawkowanie

Dostępne są dwie opcje dawkowania:

• 225 mg raz na miesiąc (dawkowanie co miesiąc) lub
• 675 mg co trzy miesiące (dawkowanie co kwartał)

W przypadku zmiany schematu dawkowania pierwszą dawkę w ramach nowego schematu należy podać w następnym zaplanowanym terminie dawkowania według poprzedniego schematu.

Po rozpoczęciu leczenia fremanezumabem można kontynuować jednocześnie stosowane profilaktyczne leczenie migreny, jeśli lekarz przepisujący uzna to za konieczne (patrz punkt 5.1).

Korzyści wynikające z leczenia należy ocenić po upływie 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Wszelkie późniejsze decyzje dotyczące kontynuowania leczenia należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta. Następnie zaleca się regularne oceny potrzeby kontynuowania leczenia.

Pominięcie dawki W razie pominięcia wstrzyknięcia fremanezumabu w planowanym terminie, dawkowanie należy wznowić możliwie jak najszybciej, stosując zaleconą dawkę i schemat. Nie należy podawać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania fremanezumabu u pacjentów w wieku ≥65 lat. Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej modyfikacja dawki nie jest wymagana (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AJOVY u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie podskórne.

Produkt leczniczy AJOVY jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Produkt leczniczy AJOVY może być wstrzykiwany w okolice brzucha, ud lub górne części ramion, w miejsce gdzie skóra nie jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona ani stwardniała. W przypadku wielokrotnych wstrzyknięć należy zmieniać miejsca wstrzyknięć.

Pacjenci poinstruowani przez fachowy personel medyczny w zakresie techniki samodzielnego wstrzykiwania podskórnego mogą sami wstrzykiwać sobie produkt leczniczy. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości

Reakcje anafilaktyczne zgłaszano rzadko w związku ze stosowaniem fremanezumabu (patrz punkt 4.8). Większość reakcji wystąpiła w ciągu 24 godzin od podania, chociaż niektóre reakcje były opóźnione. Należy ostrzec pacjentów informując o objawach związanych z reakcjami nadwrażliwości. Jeśli wystąpi ciężka reakcja nadwrażliwości, należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie fremanezumabu (patrz punkt 4.3).

Ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego

Pacjenci z niektórymi ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego byli wykluczeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów nie są dostępne.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji produktu leczniczego AJOVY z innymi produktami leczniczymi. Biorąc pod uwagę właściwości fremanezumabu nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych leku. Ponadto, podczas badań klinicznych jednoczesne stosowanie metod doraźnego leczenia migren (w szczególności leków przeciwbólowych, ergotaminy i tryptanów) i profilaktycznych przeciwmigrenowych produktów leczniczych nie wpływało na farmakokinetykę fremanezumabu.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego AJOVY u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu AJOVY w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fremanezumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała klasy IgG przenikają do mleka ludzkiego przez pierwsze dni po porodzie, następnie jednak ich stężenie szybko się zmniejsza do niewielkiego poziomu. W związku z tym podczas tego krótkiego okresu nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Później stosowanie fremanezumabu podczas karmienia piersią można rozważać tylko, jeśli jest to wymagane ze względów klinicznych.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Dostępne dane niekliniczne nie sugerują wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

AJOVY nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach rejestracyjnych produkt leczniczy AJOVY stosowało łącznie ponad 2 500 pacjentów (ponad 1 900 pacjento-lat). Ponad 1 400 pacjentów leczono przez co najmniej 12 miesięcy.

Do często zgłaszanych działań niepożądanych produktu leczniczego należały miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból [24%], stwardnienie [17%], rumień [16%] i świąd [2%]).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane produktu leczniczego zestawiono w kolejności malejącej ciężkości. Kategorie częstości występowania oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane produktu leczniczego zostały uporządkowane według częstości występowania, przy czym jako pierwsze wymieniono najczęstsze działania niepożądane.

Zidentyfikowano następujące działania niepożądane dotyczące produktu leczniczego AJOVY (patrz tabela 1).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów ánarządów MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości, takie jak wysypka, świąd, pokrzywka i obrzęk
	Rzadko	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często
	Często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia
	Niezbyt często	Wysypka w miejscu wstrzyknięcia

Ból w miejscu wstrzyknięcia Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej obserwowanymi miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był ból, stwardnienie i rumień. Wszystkie miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały charakter przemijający, a ich nasilenie było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Ból, stwardnienie i rumień zazwyczaj obserwowano bezpośrednio po wstrzyknięciu, podczas gdy świąd i wysypka pojawiały się w ciągu mediany czasu wynoszącej, odpowiednio, 24 i 48 godzin. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały najczęściej w ciągu kilku godzin lub dni. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo nie wymagały odstawienia produktu leczniczego.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości Reakcje anafilaktyczne zgłaszano rzadko. Reakcje występowały w większości w ciągu 24 godzin od podania, chociaż niektóre były opóźnione.

Immunogenność W badaniach kontrolowanych placebo u 0,4% pacjentów (6 z 1701) leczonych fremanezumabem wykształciły się przeciwciała przeciwlekowe. Miano tych przeciwciał było niskie. U jednego z tych 6 pacjentów wykształciły się przeciwciała neutralizujące. W trakcie 12-miesięcznego leczenia, przeciwciała przeciwlekowe wykryto u 2,3% pacjentów (43 z 1888), a u 0,95% pacjentów wykształciły się przeciwciała neutralizujące. Wykształcenie przeciwciał przeciwlekowych nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność fremanezumabu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych, w których podawano dożylnie dawki do 2 000 mg nie wystąpiła toksyczność wymagająca zmniejszenia dawki. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i w razie konieczności zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagonisty peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene related peptide, CGRP). Kod ATC: N02CD03.

Mechanizm działania

Fremanezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG2Δa/kappa pozyskiwanym z prekursora mysiego. Fremanezumab wiąże się wybiórczo z ligandem peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i blokuje wiązanie się obydwu izoform CGRP (CGRP α oraz β) z receptorem CGRP. Chociaż nieznany jest dokładny mechanizm działania, na drodze którego fremanezumab zapobiega atakom migreny, uważa się, że uzyskuje się to przez jego modulujący wpływ na układ trójdzielny. Wykazano, że stężenie CGRP znacząco zwiększa się podczas migreny i powraca do normy, gdy ból głowy ustępuje.

Fremanezumab wykazuje wysoką swoistość wobec CGRP i nie wiąże się z blisko spokrewnionymi członkami tej rodziny (np. amyliną, kalcytoniną, intermedyną i adrenomedulliną).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fremanezumabu oceniano w dwóch randomizowanych, trwających 12 tygodni badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem dorosłych pacjentów z epizodyczną (Badanie 1) i przewlekłą migreną (Badanie 2). Pacjenci włączeni do tych badań mieli co najmniej 12-miesięczny dodatni wywiad w kierunku migreny (z aurą lub bez aury) zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Z badań wykluczono pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat), pacjentów stosujących opioidy lub barbiturany częściej niż 4 dni w miesiącu oraz pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, incydentem mózgowo-naczyniowym i zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie.

Badanie dotyczące migreny epizodycznej (Badanie 1) Skuteczność fremanezumabu w migrenie epizodycznej oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Badanie 1). Do badania włączono dorosłych z migreną epizodyczną (mniej niż 15 dni z bólem głowy w miesiącu) w wywiadzie. Łącznie 875 pacjentów (742 kobiety, 133 mężczyzn) zrandomizowano do jednej z trzech grup: otrzymujących za pomocą wstrzyknięcia podskórnego 675 mg fremanezumabu co trzy miesiące (dawkowanie co kwartał, n=291), 225 mg fremanezumabu raz na miesiąc (dawkowanie co miesiąc, n=290) lub placebo raz na miesiąc (n=294). Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 42 lata (zakres: od 18 do 70 lat), 85% stanowiły kobiety i 80% było rasy białej. Średnia częstość występowania migren w punkcie początkowym wynosiła około 9 dni z migreną w miesiącu. W trakcie badania pacjenci mogli stosować metody doraźnego leczenia bólu głowy. W podgrupie pacjentów (21%) dozwolone było również jednoczesne przyjmowanie jednego powszechnie stosowanego profilaktycznego produktu leczniczego (leki beta-adrenolityczne, leki blokujące kanał wapniowy/benzocykloheptan, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe). Ogółem 19% pacjentów stosowało wcześniej topiramat. 12-tygodniowy okres leczenia prowadzony metodą podwójnie ślepej próby ukończyło łącznie 791 pacjentów.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności dotyczył zmiany przeciętnej (ang. average) liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym w trakcie 12-tygodniowego okresu leczenia. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi było zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu o co najmniej 50% (50% wskaźnik odpowiedzi) w porównaniu z punktem początkowym, średnia zmiana punktacji w skali mierzącej stopień niepełnosprawności spowodowanej bólem głowy (ang. Migraine Disability Assessment Scale, MIDAS) zgłaszanej przez pacjenta w porównaniu z punktem początkowym oraz zmiana przeciętnej liczby dni stosowania doraźnych produktów leczniczych na ból głowy w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym. Zarówno w przypadku schematu dawkowania fremanezumabu co miesiąc, jak i co kwartał, wykazano istotną statystycznie i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie kluczowych punktów końcowych względem punktu początkowego w porównaniu z placebo (patrz tabela 2). Działanie obserwowano już w pierwszym miesiącu i utrzymywało się przez cały okres leczenia (patrz rycina 1).

Rycina 1: Średnia zmiana od punktu początkowego przeciętnej liczby dni z migreną w miesiącu w Badaniu 1

Średnia wyjściowa (przeciętna liczba dni z migreną w miesiącu): placebo: 9,1; AJOVY co kwartał: 9,2; AJOVY co miesiąc: 8,9.

Tabela 2: Kluczowe wyniki oceny skuteczności w Badaniu 1 dotyczącym migreny epizodycznej

Punkt końcowy oceny skuteczności	Placebo (n=290)	Fremanezumab 675 mg co kwartał (n=288)	Fremanezumab 225 mg co miesiąc (n=287)
MMD Średnia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)b Punkt początkowy (SD)=	= -2,2 (-2,68; -1,71) - 9,1 (2,65)=	= -3,4 (-3,94; -2,96) -1,2 (-1,74; -0,69) 9,2 (2,62)=	= -3,7 (-4,15; -3,18) -1,4 (-1,96; -0,90) 8,9 (2,63)=
Wartość p (vs placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
MHD Średnia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)b Punkt początkowy (SD)=	= -1,5 (-1,88; -1,06) - 6,9 (3,13)=	= -3,0 (-3,39; -2,55) -1,5 (-1,95; -1,02) 7,2 (3,14)=	= -2,9 (-3,34; -2,51) -1,5 (-1,92; -0,99) 6,8 (2,90)=
Wartość p (vs placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
50% wskaźnik odpowiedzi w zakresie MMD Procent [%]	27,9%	44,4%	47,7%
Wartość p (vs placebo)	-	p<0,0001	p<0,0001
75% wskaźnik odpowiedzi w zakresie MMD Procent [%]	9,7%	18,4%	18,5%
Wartość p (vs placebo)	-	p=0,0025	p=0,0023
MIDAS łącznie Średnia zmianaa (95% CI) Punkt początkowy (SD)=	= -17,5 (-20,62; -14,47) 37,3 (27,75)=	= -23,0 (-26,10; - 19,82) 41,7 (33,09)=	= -24,6 (-27,68; - 21,45) 38 (33,30)=
Wartość p (vs placebo)a	-	p=0,0023	p<0,0001
MAHMD Średnia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)b Punkt początkowy (SD)=	= -1,6 (-2,04; -1,20) - 7,7 (3,60)=	= -2,9 (-3,34; -2,48) -1,3 (-1,73; -0,78) 7,7 (3,70)=	= -3,0 (-3,41; -2,56) -1,3 (-1,81; -0,86) 7,7 (3,37)=
Wartość p (vs placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); MAHMD = liczba dni przyjmowania produktów leczniczych stosowanych doraźnie na ból głowy na miesiąc (ang. monthly acute headache medication days); MHD = liczba dni z bólem głowy w miesiącu (ang. monthly headache days) o co najmniej umiarkowanym nasileniu; MIDAS = ocena stopnia niepełnosprawności spowodowanej migreną (ang. Migraine Disability Assessment); MMD = liczba dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine days); SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation); TD = różnica w leczeniu (ang. treatment difference) a W przypadku wszystkich punktów końcowych średnia zmiana i przedziały ufności są oparte na modelu ANCOVA uwzględniającym leczenie, płeć, region i stosowanie profilaktycznych produktów leczniczych w punkcie początkowym (tak/nie) jako efekty stałe oraz odpowiednią wartość początkową i liczbę lat od wystąpienia migreny po raz pierwszy jako zmienne towarzyszące. b Różnica w leczeniu oparta jest na analizie kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM), gdzie uwzględniono leczenie, płeć, region i stosowanie profilaktycznych produktów leczniczych w punkcie początkowym (tak/nie), miesiąc i miesiąc leczenia jako efekty stałe oraz odpowiednią wartość początkową i liczbę lat od wystąpienia migreny po raz pierwszy jako zmienne towarzyszące.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie jeden inny profilaktyczny przeciwmigrenowy produkt leczniczy różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine days, MMD) między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -1,8 dnia (95% CI: -2,95; -0,55) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc i grupą otrzymującą placebo -2,0 dni (95% CI: -3,21; - 0,86).

U pacjentów, którzy wcześniej stosowali topiramat, różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z migreną w miesiącu (MMD) obserwowana między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -2,3 dnia (95% CI: -3,64; -1,00) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc i grupą otrzymującą placebo -2,4 dnia (95% CI: -3,61; -1,13).

Badanie dotyczące przewlekłej migreny (Badanie 2) Stosowanie fremanezumabu w przewlekłej migrenie oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Badanie 2). Badana populacja obejmowała dorosłych z przewlekłą migreną w wywiadzie (15 dni lub więcej z bólami głowy w miesiącu). Łącznie 1130 pacjentów (991 kobiet, 139 mężczyzn) zrandomizowano do jednej z trzech grup: otrzymujących we wstrzyknięciu podskórnym dawkę początkową 675 mg fremanezumabu, a następnie 225 mg fremanezumabu raz na miesiąc (co miesiąc, n=379), 675 mg fremanezumabu co trzy miesiące (co kwartał, n=376) lub placebo raz na miesiąc (n=375). Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 41 lat (zakres: od 18 do 70 lat), 88% stanowiły kobiety i 79% było rasy białej. Średnia częstość występowania bólów głowy w punkcie początkowym wynosiła około 21 dni z bólem głowy w miesiącu (z czego 13 dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu). W trakcie badania pacjenci mogli stosować metody doraźnego leczenia bólu głowy. W podgrupie pacjentów (21%) dozwolone było również jednoczesne przyjmowanie jednego powszechnie stosowanego profilaktycznego produktu leczniczego (leki beta-adrenolityczne, leki blokujące kanał wapniowy/benzocykloheptan, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe). Ogółem 30% pacjentów stosowało wcześniej topiramat, a 15% toksynę botulinową A. 12-tygodniowy okres leczenia prowadzony metodą podwójnie ślepej próby ukończyło łącznie 1034 pacjentów.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował średnią zmianę przeciętnej liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym w trakcie 12-tygodniowego okresu leczenia. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi było zmniejszenie o co najmniej 50% liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu (50% wskaźnik odpowiedzi) w porównaniu z punktem początkowym, średnia zmiana punktacji w skali oceniającej wpływ bólu głowy HIT-6 (ang. Headache Impact Test) zgłaszanej przez pacjenta w porównaniu z punktem początkowym oraz zmiana przeciętnej liczby dni stosowania produktów leczniczych doraźnie na ból głowy w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym. Zarówno w przypadku schematu dawkowania fremanezumabu co miesiąc, jak i co kwartał wykazano istotną statystycznie i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie kluczowych punktów końcowych względem punktu początkowego w porównaniu z placebo (patrz tabela 3). Działanie obserwowano już w pierwszym miesiącu i utrzymywało się przez cały okres leczenia (patrz rycina 2).

Rycina 2: Średnia zmiana od punktu początkowego przeciętnej liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu w Badaniu 2

Średnia wyjściowa (przeciętna liczba dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu): placebo: 13,3; AJOVY co kwartał: 13,2; AJOVY co miesiąc: 12,8.

Tabela 3: Kluczowe wyniki oceny skuteczności w Badaniu 2 dotyczącym przewlekłej migreny

Punkt końcowy oceny skuteczności	Placebo (n=371)	Fremanezumab 675 mg co kwartał (n=375)	Fremanezumab 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg (n=375)
MHD Średnia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)b Punkt początkowy (SD)=	= -2,5 (-3,06; -1,85) - 13,3 (5,80)=	= -4,3 (-4,87; -3,66) -1,8 (-2,45; -1,13) 13,2 (5,45)=	= -4,6 (-5,16; -3,97) -2,1 (-2,77; -1,46) 12,8 (5,79)=
Wartość p (vs placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
MMD Średnia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)b Punkt początkowy (SD)=	= -3,2 (-3,86; -2,47) - 16,3 (5,13)=	= -4,9 (-5,59; -4,20) -1,7 (-2,44; -0,92) 16,2 (4,87)=	= -5,0 (-5,70; -4,33) -1,9 (-2,61; -1,09) 16,0 (5,20)=
Wartość p (vs placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
50% wskaźnik odpowiedzi w zakresie MHD Procent [%]	18,1%	37,6%	40,8%
Wartość p (vs placebo)	-	p<0,0001	p<0,0001
75% wskaźnik odpowiedzi w zakresie MHD Procent [%]	7,0%	14,7%	15,2%
Wartość p (vs placebo)	-	p=0,0008	p=0,0003
HIT-6 łącznie Średnia zmianaa (95% CI) Punkt początkowy (SD)=	= -4,5 (-5,38; -3,60) 64,1 (4,79)=	= -6,4 (-7,31; -5,52) 64,3 (4,75)=	= -6,7 (-7,71; -5,97) 64,6 (4,43)=
Wartość p (vs placebo)a	-	p=0,0001	p<0,0001
MAHMD Średnia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)b Punkt początkowy (SD)=	= -1,9 (-2,48; -1,28) - 13,0 (6,89)=	= -3,7 (-4,25; -3,06) -1,7 (-2,40; -1,09) 13,1 (6,79)=	= -4,2 (-4,79; -3,61) -2,3 (-2,95; -1,64) 13,1 (7,22)=
Wartość p (vs placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); HIT-6 = test wpływu bólu głowy (ang. Headache Impact Test); MAHMD = liczba dni przyjmowania produktów leczniczych stosowanych doraźnie na ból głowy na miesiąc (ang. monthly acute headache medication days); MHD = liczba dni z bólem głowy w miesiącu (ang. monthly headache days) o co najmniej umiarkowanym nasileniu; MMD = liczba dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine days); SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation); TD = różnica w leczeniu (ang. treatment difference) a W przypadku wszystkich punktów końcowych średnia zmiana i przedziały ufności są oparte na modelu ANCOVA uwzględniającym leczenie, płeć, region i stosowanie profilaktycznych produktów leczniczych w punkcie początkowym (tak/nie) jako efekty stałe oraz odpowiednią wartość początkową i liczbę lat od wystąpienia migreny po raz pierwszy jako zmienne towarzyszące. b Różnica w leczeniu oparta jest na analizie kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM), gdzie uwzględniono leczenie, płeć, region i stosowanie profilaktycznych produktów leczniczych w punkcie początkowym (tak/nie), miesiąc i miesiąc leczenia jako efekty stałe oraz odpowiednią wartość początkową i liczbę lat od wystąpienia migreny po raz pierwszy jako zmienne towarzyszące.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie jeden inny profilaktyczny przeciwmigrenowy produkt leczniczy różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu (ang. monthly headache days, MHD) między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -1,3 dnia (95% CI: -2,66; 0,03) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg i grupą otrzymującą placebo -2.0 dni (95% CI: -3,27; -0,67).

U pacjentów, którzy wcześniej stosowali topiramat, różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu (ang. monthly headache days, MHD) między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -2,7 dnia (95% CI: -3,88; -1,51) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg i grupą otrzymującą placebo -2,9 dnia (95% CI: -4,10; -1,78). U pacjentów, którzy wcześniej stosowali toksynę botulinową A, różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu (MHD) między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -1,3 dnia (95% CI: -3,01; -0,37) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg i grupą otrzymującą placebo -2,0 dni (95% CI: -3,84; -0,22).

Około 52% pacjentów uczestniczących w badaniu nadużywało produktów do doraźnego leczenia bólu głowy. Różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z bólem głowy w miesiącu (MHD) o co najmniej umiarkowanym nasileniu między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -2,2 dnia (95% CI: -3,14; -1,22) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg i grupą otrzymującą placebo -2,7 dnia (95% CI: -3,71; -1,78).

Badanie długoterminowe (Badanie 3) W długoterminowym badaniu (Badanie 3), w którym pacjenci otrzymywali 225 mg fremanezumabu raz na miesiąc lub 675 mg raz na kwartał, u wszystkich pacjentów z epizodyczną i przewlekłą migreną skuteczność utrzymywała się przez okres do 12 kolejnych miesięcy. 12-miesięczny okres leczenia w ramach Badania 3 ukończyło 79% pacjentów. Na podstawie danych dotyczących dwóch schematów dawkowania po 15 miesiącach zaobserwowano zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu o 6,6 dnia względem punktu początkowego Badania 1 i Badania 2. U 61% pacjentów, którzy ukończyli Badanie 3, w ostatnim miesiącu badania uzyskano 50% odpowiedź. W trakcie 15-miesięcznego połączonego okresu leczenia nie obserwowano sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Czynniki wewnętrzne i zewnętrzne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fremanezumabu wykazano niezależnie od wieku, płci, rasy, jednoczesnego stosowania profilaktycznych produktów leczniczych (leków beta-adrenolitycznych, leków blokujących kanał wapniowy/benzocykloheptanu, leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwdrgawkowych), stosowania topiramatu lub toksyny botulinowej A na migrenę w przeszłości czy nadużywania produktów leczniczych stosowanych doraźnie w przypadku wystąpienia bólu głowy. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania fremanezumabu u pacjentów w wieku ≥65 lat (2% pacjentów).

Migrena trudna w leczeniu W randomizowanym badaniu (Badanie 4) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fremanezumabu u łącznie 838 pacjentów z migreną epizodyczną i przewlekłą oraz udokumentowaną niewystarczającą odpowiedzią na dwie do czterech klas wcześniejszych profilaktycznych przeciwmigrenowych produktów leczniczych. Badanie obejmowało trwający 12 tygodni, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby okres leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a następnie trwający 12 tygodni okres otwarty.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności stanowiła średnia zmiana w porównaniu z punktem początkowym przeciętnej liczby dni z migreną w miesiącu w trakcie prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 12-tygodniowego okresu leczenia. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi było zmniejszenie o co najmniej 50% liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym, średnia zmiana przeciętnej liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym oraz zmiana przeciętnej liczby dni przyjmowania produktów leczniczych stosowanych doraźnie na ból głowy w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym. Zarówno w przypadku schematu dawkowania fremanezumabu co miesiąc, jak i co kwartał wykazano istotną statystycznie i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie kluczowych punktów końcowych względem punktu początkowego w porównaniu z placebo. W związku z tym wyniki Badania 4 są spójne z głównymi wynikami poprzednich badań skuteczności. Ponadto potwierdzają skuteczność w przypadku trudnej do leczenia migreny, w tym średnie zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine days, MMD) o -3,7 (95% CI: -4,38; -3,05) w przypadku przyjmowania fremanezumabu co kwartał i -4,1 (95% CI: -4,73; -3,41) w przypadku przyjmowania fremanezumabu co miesiąc w porównaniu z -0,6 (95% CI: -1,25; 0,07) u pacjentów leczonych placebo. W trakcie 12-tygodniowego okresu leczenia 34% pacjentów otrzymujących fremanezumab co kwartał i 34% pacjentów otrzymujących fremanezumab co miesiąc uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie liczby MMD wobec 9% pacjentów leczonych placebo (p<0,0001). Działanie obserwowano już w pierwszym miesiącu leczenia i utrzymywało się przez cały jego okres (patrz rycina 3). W trakcie 6-miesięcznego okresu leczenia nie obserwowano sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Rycina 3: Średnia zmiana od punktu początkowego przeciętnej liczby dni z migreną w miesiącu w Badaniu 4

Średnia wyjściowa (przeciętna liczba dni z migreną w miesiącu): placebo: 14,4; AJOVY co kwartał: 14,1; AJOVY co miesiąc: 14,1.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AJOVY w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu migrenowych bólów głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po pojedynczym podaniu podskórnym 225 mg i 675 mg fremanezumabu mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max) u zdrowych uczestników wynosiła od 5 do 7 dni. Bezwzględna biodostępność fremanezumabu po podaniu podskórnym 225 mg i 900 mg u zdrowych uczestników wynosiła 55% (±SD równe 23%) do 66% (±SD równe 26%). Proporcjonalność dawki, w oparciu o farmakokinetykę populacyjną, obserwowano w zakresie od 225 mg do 675 mg. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po około 168 dniach (około 6 miesięcy) podawania dawki 225 mg w schemacie dawkowania raz na miesiąc i 675 mg w schemacie dawkowania raz na kwartał. Mediana współczynnika akumulacji, na podstawie schematu dawkowania raz na miesiąc i raz na kwartał, wynosi odpowiednio około 2,4 i 1,2.

Dystrybucja

Zakładając, że oszacowana w oparciu o wzór biodostępność równa 66% (±SD równe 26%) jest prawidłowa w populacji pacjentów, objętość dystrybucji dla typowego pacjenta wyniosła 3,6 l (35,1 % CV) po podaniu podskórnym 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumabu.

Metabolizm

Podobnie jak w przypadku innych przeciwciał monoklonalnych, oczekuje się, że fremanezumab jest rozkładany na drodze proteolizy enzymatycznej na małe peptydy i aminokwasy.

Eliminacja

Zakładając, że oszacowana w oparciu o wzór biodostępność równa 66% (±SD równe 26%) jest prawidłowa w populacji pacjentów, klirens centralny dla typowego pacjenta wyniósł 0,09 l/dobę (23,4 % CV) po podaniu podskórnym 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumabu. Powstałe małe peptydy i aminokwasy mogą być ponownie wykorzystane w organizmie do syntezy de novo białek lub są wydalane przez nerki. Szacowany okres półtrwania fremanezumabu wynosi 30 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającą wiek, rasę, płeć i masę ciała na podstawie danych uzyskanych od 2546 uczestników. Oczekuje się, że ekspozycja jest w przybliżeniu dwa razy większa w przypadku najniższego kwartyla masy ciała (43,5 do 60,5 kg) w porównaniu z najwyższym kwartylem masy ciała (84,4 do 131,8 kg). Nie obserwowano jednak wpływu masy ciała na skuteczność kliniczną, analizując ekspozycję i odpowiedzi pacjentów z epizodyczną i przewlekłą migreną. Nie jest wymagana modyfikacja dawki fremanezumabu. Nie ma dostępnych danych dotyczących zależności między ekspozycją a skutecznością u pacjentów z masą ciała >132 kg.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Ze względu na to, że przeciwciała monoklonalne nie wydają się być eliminowane przez nerki ani metabolizowane w wątrobie, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek i wątroby wpływały na farmakokinetykę fremanezumabu. Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m2) Analiza farmakokinetyki populacyjnej zintegrowanych danych pochodzących z badań klinicznych produktu leczniczego AJOVY nie wykazała różnicy w farmakokinetyce fremanezumabu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Fremanezumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono zatem badań genotoksyczności ani rakotwórczości.

6.1 Substancje pomocnicze

L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza Sól disodowa kwasu wersenowego (EDTA) dwuwodna Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Ampułko-strzykawka 3 lata

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę (ampułko-strzykawki) lub wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (wstrzykiwacze) w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy AJOVY można przechowywać w stanie nieschłodzonym przez maksymalnie 7 dni w temperaturze do 30°C. Produkt leczniczy AJOVY należy wyrzucić, jeśli przechowywano go poza lodówką przez dłużej niż 7 dni. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie umieszczać produktu leczniczego z powrotem w lodówce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka

Roztwór 1,5 ml w 2,25 ml strzykawce ze szkła typu I z korkiem tłoka (z gumy bromobutylowej) i igłą.

Opakowania po 1 lub 3 ampułko-strzykawki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony

Wstrzykiwacz zawierający 1,5 ml roztworu w 2,25 ml strzykawce ze szkła typu I z korkiem tłoka (z gumy bromobutylowej) i igłą.

Opakowania po 1 lub 3 wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja użycia

Należy ściśle, krok po kroku, przestrzegać szczegółowej instrukcji dotyczącej stosowania zawartej na końcu ulotki dla pacjenta. Ampułko-strzykawka i wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Produktu leczniczego AJOVY nie należy stosować, jeśli roztwór jest mętny, zmienił zabarwienie lub zawiera cząstki. Produktu leczniczego AJOVY nie należy stosować, jeśli roztwór został zamrożony. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką ani wstrzykiwaczem.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Ampułko-strzykawka

EU/1/19/1358/001 – 1 ampułko-strzykawka EU/1/19/1358/002 – 3 ampułko-strzykawki

Wstrzykiwacz

EU/1/19/1358/003 – 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/19/1358/004 – 3 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 marca 2019 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 6 listopada 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.