Akantior

Każdy ml roztworu zawiera 0,8 mg poliheksanidu (0,08% w/w). Jedna kropla (około 0,032 g) zawiera średnio 0,025 mg poliheksanidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kropla roztworu zawiera około 0,4 mg fosforanów, co odpowiada 11 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krople do oczu, roztwór w pojemniku jednodawkowym (krople do oczu)

Przezroczysty, bezbarwny roztwór, praktycznie pozbawiony widocznych cząstek. pH: 5,6–6,0 Osmolalność: 270–330 mOsmol/kg

Produkt leczniczy AKANTIOR jest wskazany do stosowania w leczeniu zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba u dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat.

Produkt leczniczy AKANTIOR powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba.

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym AKANTIOR należy rozpoczynać możliwie jak najwcześniej w przebiegu zakażenia pełzakiem z rodzaju Acanthamoeba.

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat Zalecana dawka to 1 kropla produktu leczniczego AKANTIOR podawana do chorego oka zgodnie z następującym schematem:

Faza intensywnego 19-dniowego leczenia:

• 16 razy na dobę w odstępie co godzinę, tylko w ciągu dnia, przez pięć dni
• 8 razy na dobę w odstępie co 2 godziny, tylko w ciągu dnia, przez kolejne siedem dni
• 6 razy na dobę w odstępie co 3 godziny, tylko w ciągu dnia, przez kolejne siedem dni

Faza kontynuacji leczenia:

• 4 razy na dobę w odstępie co 4 godziny, do momentu wyleczenia (tj. wygojenie rogówki, brak stanu zapalnego rogówki lub brak oznak zakażenia) i przez okres nie dłuższy niż 12 miesięcy.

Wznawianie intensywnego leczenia. Fazę 19-dniowego intensywnego leczenia można wznowić w przypadku wystąpienia nasilenia (lub zaostrzenia) stanu zapalnego oka w trakcie fazy kontynuacji leczenia i jeśli wynik posiewu na obecność Acanthamoeba jest ujemny. Leczenie produktem leczniczym AKANTIOR należy przerwać, jeśli nasileniu towarzyszy dodatni wynik posiewu.

Przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym AKANTIOR należy przerwać u pacjentów, u których nie doszło do wyleczenia w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AKANTIOR u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Sposób podawania

Podanie do oka.

Tylko do jednorazowego użycia.

Zawartość pojemnika jednodawkowego należy użyć natychmiast po otwarciu.

Należy poinstruować pacjentów, aby:

• Unikać kontaktu końcówki pojemnika jednodawkowego z okiem lub powiekami.
• Użyć roztwór natychmiast po otwarciu pojemnika jednodawkowego, a następnie go usunąć.
• Zakraplać produkt leczniczy AKANTIOR po upływie co najmniej 5 minut od zastosowania jakiegokolwiek innego produktu okulistycznego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, u których konieczny jest pilny okulistyczny zabieg chirurgiczny z powodu zaawansowanego zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba.

Produkt leczniczy AKANTIOR może powodować łagodny do umiarkowanego dyskomfort w oku (taki jak ból oka) i zaczerwienienie oka. Należy zalecić pacjentowi, aby skontaktował się z lekarzem w przypadku wątpliwości lub ciężkiej reakcji w oku. Nie są dostępne dane dotyczące stosowania produktu leczniczego AKANTIOR u pacjentów, u których występują niedobory odporności lub wymagane jest ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy AKANTIOR zawiera fosforany. U niektórych pacjentów ze znacznym uszkodzeniem rogówki, stosujących krople do oczu zawierające fosforany, zgłaszano bardzo rzadko przypadki zwapnienia rogówki.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć miejscowych interakcji z innymi produktami leczniczymi.

W przypadku stosowania więcej niż jednego miejscowego produktu okulistycznego produkt leczniczy AKANTIOR należy podać co najmniej 5 minut po podaniu ostatniego produktu leczniczego.

Wchłanianie ogólnoustrojowe poliheksanidu po zastosowaniu produktu leczniczego AKANTIOR jest znikome lub niewykrywalne, dlatego nie oczekuje się żadnych interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania poliheksanidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące podawania doustnego nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego AKANTIOR w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy poliheksanid przenika do mleka ludzkiego.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego AKANTIOR biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu poliheksanidu na płodność u ludzi.

Produkt leczniczy AKANTIOR wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować przemijające niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, które mogą utrzymywać się przez kilka minut po zakropleniu produktu. W przypadku wystąpienia niewyraźnego widzenia po zakropleniu pacjent musi odczekać do momentu odzyskania wyraźnego widzenia, zanim będzie prowadzić pojazd lub obsługiwać maszyny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: ból oka (13,0%) i przekrwienie oka (11,6%). Najcięższe działania niepożądane to: perforacja rogówki (1,4%), przeszczep rogówki (1,4%) i pogorszenie widzenia (1,4%), które są również częścią naturalnego przebiegu choroby.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Wymienione poniżej działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem leczniczym AKANTIOR, przy czym istniało uzasadnione prawdopodobieństwo związku przyczynowego ze stosowaniem produktu leczniczego.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Sklasyfikowano je zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1:Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym 043/SI

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie spojówki Zakażenie oka
Zaburzenia oka	Bardzo często	Ból oka Przekrwienie oka
	Często	Perforacja rogówki Pogorszenie widzenia Wrzodziejące zapalenie rogówki Ubytki nabłonka rogówki Nacieki na rogówce Punkcikowate zapalenie rogówki Rozdarcie Przekrwienie spojówki Zapalenie oka Podrażnienie oka Światłowstręt Brodawki spojówki Świąd oka Wydzielina w oku Obrzęk oka Uczucie obecności ciała obcego Dyskomfort w oku Suchość oka=
waburzenia=ogólne⁩=st miejscu podania	aCnzęys⁷to==	kasilenie st=anu Ból w miejscu podania Dyskomfort w miejscu podania Nietolerancja produktu Świąd w=miejspcoud=ani=a
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często=	Przetrwały ubytek nabłonka= Objawy toksyczności na różne substancje
Procedury medyczne i chirurgiczne	Często	Przeszczep rogówki

Działania niepożądane zgłaszane w przypadku stosowania kropli do oczu zawierających fosforany

U niektórych pacjentów ze znacznym uszkodzeniem rogówki, stosujących krople do oczu zawierające fosforany, zgłaszano bardzo rzadko przypadki zwapnienia rogówki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania u ludzi; jest mało prawdopodobne, aby po podaniu do oka doszło do przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne leki przeciwinfekcyjne, kod ATC: S01AX24

Zapalenie rogówki wywołane przez Acanthamoeba to ciężkie, postępujące zakażenie rogówki charakteryzujące się silnym bólem i światłowstrętem, i stanowi zagrożenie dla wzroku. Zapalenie rogówki wywołane przez Acanthamoeba jest bardzo rzadką chorobą dotykającą przede wszystkim osoby noszące soczewki kontaktowe, z częstością występowania 1–4 na milion. Wyniki dotyczące kohorty 227 pacjentów w badaniu retrospektywnym wykazały znaczące różnice w zakresie sposobu leczenia pacjentów; skojarzenie poliheksanidu 0,2 mg/ml i propamidyną 1,0 mg/ml stosowano u 45 pacjentów i 57,8% pacjentów zostało wyleczonych w ciągu roku.

Mechanizm działania

Nie badano farmakodynamiki w ramach badań klinicznych.

Poliheksanid działa zarówno na aktywną postać Acanthamoeba — trofozoit, jak i jego utajoną postać — cystę. Poliheksanid jest polikationowym polimerem składającym się z jednostek heksametylenu biguanidu i ma dwukierunkowy mechanizm działania, który obejmuje:

• Przerwanie błony komórkowej Acanthamoeba. Poliheksanid, naładowany dodatnio, wiąże się z dwuwarstwą fosfolipidową błony trofozoitów, naładowaną ujemnie, prowadząc do uszkodzenia błony, lizy i śmierci komórki w wyniku wycieku niezbędnych składników komórki. Poliheksanid może również przenikać przez ostiole otorbionej postaci Acanthamoeba w celu wywierania takiego samego działania. To działanie wpływa jedynie w niewielkim stopniu na fosfolipidy obojętne w błonie komórkowej ssaków.
• Wiązanie z DNA. Po przejściu przez błonę komórkową poliheksanid kondensuje się i uszkadza chromosomy Acanthamoeba. Poliheksanid wchodzi w silną interakcję z fosforanowym szkieletem DNA w celu zablokowania procesu replikacji DNA Acanthamoeba. Mechanizm ten ogranicza się do komórek Acanthamoeba, ponieważ poliheksanid nie jest w stanie przeniknąć do jądra komórek ssaków.

Skuteczność kliniczna

Bezwzględną skuteczność produktu leczniczego AKANTIOR określono porównując wyniki obserwowane w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z danymi historycznej grupy kontrolnej u pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia. Uczestnicy zostali wyszukani w ramach systematycznego przeglądu literatury (n = 56); wskaźnik klinicznego ustąpienia choroby bez operacji w tej historycznej grupie kontrolnej wynosił 19,6% (95% CI: 10,2%, 32,4%). Pozostałe 80,4% pacjentów wymagało zabiegu chirurgicznego (keratoplastyka 38/56: 67,9% [48,0%, 83,0%]), wyłuszczenia 4/56: 7,1% [3,0%, 18,0%]) lub drobnego zabiegu 4/56: 7,1% [1,0%, 29,0%]).

W Tabeli 2 przedstawiono efekt leczenia (odsetek pacjentów wyleczonych bez zabiegu chirurgicznego) produktem leczniczym AKANTIOR w porównaniu z brakiem leczenia (kontrola historyczna). Efekt badania wynoszący 30,7% (95% CI: 14,2%; 47,2%) oszacowano także na podstawie wyników zaobserwowanych dla wybranego leku porównawczego w badaniu 043 i rozszerzonym badaniu retrospektywnym opublikowanym przez Papa i wsp. w 2020 roku. Podczas wykonywania metody dostosowania surowych danych polegającej na dodaniu tej wartości szacunkowej 30,7%, szacowany efekt placebo osiągnąłby hipotetyczne kliniczne ustąpienie choroby w przypadku 50,3% (95% CI: 36,6%; 64,1%).

Tabela 2. Bezwzględna skuteczność produktu leczniczego AKANTIOR

Leczenie	AKANTIOR + placebo	Brak leczenia
Źródło	Badanie kliniczne III fazy	Kontrola historyczna
N.	66	56
Wyleczonych	56	11
Odsetek wyleczeń klinicznych (dwumianowy dokładny 95% przedział ufności)=	84,8% (73,9%, 92,5%)	19,6% (10,2%, 32,4%)
ldsetek=wyleczeń kliniczn= ych obejmujący wpływ udziału w badaniu 30,7% (dwumianowy dokładny 95% CI)	84,8% (73,9%, 92,5%)	50,3% (36,6%, 64,1%)
Nieskorygowany wpływ=leczeniJ=a średnia różnica (dwumianowy dokładny 95%⁃fF==	65,2%=E49,3B, 7 7,R┩ =
bfekteczJ=eśnreidnaia różnica (dwumianowy dokładny 95% CI) skorygowane do efektu badania	34,5% (16,8%, 49,8%)
CI = przedział ufności==

Badanie kliniczne III fazy przeprowadzono z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną: poliheksanid 0,2 mg/ml plus propamidyna 1 mg/ml. W sumie do badania włączono 135 pacjentów z zapaleniem rogówki wywołanym przez Acanthamoeba i bez wcześniejszego leczenia przeciwpełzakowego w wywiadzie. Wykluczono pacjentów wymagających pilnej interwencji chirurgicznej z powodu zaawansowanego zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba w oku (np. w przypadku zaawansowanego ścieńczenia/topnienia rogówki itp.). Średnia wieku wynosiła 36,5 lat; 58,2% pacjentów stanowiły kobiety. Czterech pacjentów było w wieku 15-17 lat, a dwóch pacjentów w wieku > 65 lat. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej produkt leczniczy AKANTIOR i placebo (n = 69) lub skojarzenie poliheksanidu 0,2 mg/ml z propamidyną 1 mg/ml (n = 66). W obydwu grupach leczenia stosowano taki sam schemat dawkowania obejmujący intensywne 19 dniowe leczenie (16 razy na dobę przez 5 dni, 8 razy na dobę przez 7 dni, 6 razy na dobę przez kolejne 7 dni) tylko w ciągu dnia, a następnie leczenie 4 razy na dobę aż do ustąpienia zapalenia rogówki. Badacze otrzymali również instrukcje, kiedy przerwać lub ponownie wdrożyć leczenie (patrz punkt 4.2). Leczenie wolno było stosować przez maksymalnie jeden rok.

Spośród 135 pacjentów włączonych do badania, 127 (66 przyjmujących produkt leczniczy AKANTIOR i 61 w grupie porównawczej) miało potwierdzone rozpoznanie zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba za pomocą mikroskopii konfokalnej in vivo, badania PCR lub posiewu. Populacja zgodna z intencją leczenia (ang. Intention-to-treat, ITT) obejmowała 127 pacjentów, natomiast populacja leczona zgodnie z protokołem (ang. per protocol, PP) obejmowała 119 pacjentów (62 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy AKANTIOR i 57 pacjentów w grupie porównawczej).

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów, u których doszło do klinicznego ustąpienia choroby w ciągu 12 miesięcy od randomizacji. Pacjenci, którzy z powodu pogorszenia stanu (n = 4) wymagali zwiększenia dawki, wszyscy w grupie otrzymującej monoterapię, zostali w analizie głównej uznani jako niepowodzenie leczenia. Analizy przeprowadzono na populacji ITT.

Wyleczenie kliniczne definiowano jako brak zapalenia rogówki wymagającego leczenia, brak lub łagodne zapalenie spojówki, brak zapalenia rąbka rogówki, zapalenia twardówki lub zapalenia komory przedniej oka oraz brak nawrotu w ciągu 30 dni od zakończenia stosowania wszystkich leków przyjmowanych miejscowo w leczeniu zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba. Wskaźnik ustąpienia klinicznego choroby uzyskany w badaniu przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3. Główna analiza dotycząca skuteczności: odsetek pacjentów wyleczonych w ciągu 12 miesięcy

Leczenie	n	Wyleczonych	% wyleczonych (95% CI)	Różnica w odsetkach E95%⁃fF
AKANTIOR + placebo	66	56	84,8% (73,9%, 92,5%)	-0,04 (-0,15, 0,08)
0,2 mg/ml poliheksanidu + 1 mg/ml propamidyny	61	54	88,5% (77,8%, 95,3%)
CI = przedział ufności==			==	=

Mediana czasu do wyleczenia wynosiła 140 dni (95% CI=117,150) w przypadku poliheksanidu w dawce 0,8 mg/ml i 114 dni (91,127) w przypadku grupy kontrolnej (p=0,0442, test log rang).

Ogólnie u 2 uczestników przeprowadzono przeszczep rogówki, obu z grupy leczonej 0,8 mg/ml poliheksanidu + placebo (1 został zaklasyfikowany jako „nacieki na rogówce” i dlatego nie uwzględniono tego przypadku w odpowiedniej tabeli jako „Przeszczep rogówki”). Stwierdzono niewielkie różnice w odsetku niepowodzeń leczenia (przedterminowo wycofani uczestnicy) pomiędzy terapiami: 10/66 (15,2%) w grupie otrzymującej poliheksanid w dawce 0,8 mg/ml i 7/61 (11,5%) w grupie leczonej dawką 0,2 mg/ml poliheksanidu plus 1 mg/ml propamidyny.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AKANTIOR we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zapaleniem rogówki wywołanym przez Acanthamoeba (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Nie badano farmakokinetyki.

Produkt leczniczy AKANTIOR jest przeznaczony do miejscowego stosowania do oka. Oczekuje się, że wchłanianie ogólnoustrojowe poliheksanidu po podaniu miejscowym do oka jest znikome.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Przeprowadzono 26-tygodniowe badanie toksyczności u królików, którym codziennie podawano poliheksanid 0,8 mg/ml w postaci kropli do oczu (16 razy na dobę w odstępie co około godzinę od dnia 1. do dnia 5., 8 razy na dobę w odstępie co około 2 godziny od dnia 6. do tygodnia 3. i 4 razy na dobę w odstępie co około 4 godziny od tygodnia 4. do tygodnia 26.). W badaniu nie wykazano żadnych miejscowych ani ogólnoustrojowych działań tego leczenia. Nie zaobserwowano żadnych oznak działania ogólnoustrojowego poliheksanidu 0,8 mg/ml w postaci kropli do oczu podczas 26 tygodniowego okresu leczenia. Badania makroskopowe i histopatologiczne post mortem przeprowadzone na koniec badania nie wykazały żadnych zmian związanych ze stosowanym leczeniem.

Nie wykazano genotoksyczności w badaniach in vitro i in vivo.

Nie wykazano działania toksycznego na zarodek i płód w badaniach, w których produkt leczniczy był podawany doustnie szczurom i królikom.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu fosforan dwunastowodny Sodu chlorek Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po otwarciu saszetki

Po otwarciu saszetki zewnętrznej pojemniki jednodawkowe należy użyć w ciągu 28 dni (po upływie tego okresu wszelkie niezużyte pojemniki jednodawkowe należy usunąć).

Po otwarciu pojemnika jednodawkowego

Zawartość pojemnika jednodawkowego należy użyć natychmiast po otwarciu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy AKANTIOR jest dostępny w pojemnikach jednodawkowych z polietylenu o małej gęstości (LDPE) wypełnionych 0,3 ml roztworu.

Pojemniki jednodawkowe są umieszczone w paskach po 5 szczelnie zamkniętych opakowań jednostkowych, które z kolei są zapakowane w saszetkę z poliestru/aluminium/polietylenu i zapakowane w pudełko tekturowe.

Wielkości opakowań:

• 20 pojemników jednodawkowych
• 30 pojemników jednodawkowych
• opakowanie zbiorcze zawierające 120 (4 opakowania po 30) pojemników jednodawkowych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

SIFI S.p. A. Via Ercole Patti, 36

95025 Aci Sant’Antonio (CT)

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1840/001 EU/1/24/1840/002 EU/1/24/1840/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.