Podmiot odpowiedzialny: Accord healthcare polska sp. z o.o.

Allospes

Tabletki

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
25 tabl.	Pełna odpłatność
28 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność
90 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 300 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 300 mg
Opakowanie
25 tabl.	Pełna odpłatność
28 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność
90 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Dawkowanie

Dorośli Podawanie produktu leczniczego Allospes należy rozpocząć od stosowania małej dawki, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 Zaburzenia czynności nerek).

Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich.

W celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych nieprzekraczając 300 mg w dowolnym momencie. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę.

Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek oraz w punkcie 4.4.

Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do wydłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.

Poniższy schemat może służyć jako wskazówka do dostosowania dawki u dorosłych:

Klirens kreatyniny (wartość prawidłowa od 60 do 120 ml/min)	Dawkowanie przy zaburzonej czynności nerek
> 20 ml/min	zwykła dawka
od 10 do 20 ml/min	od 100 do 200 mg na dobę
< 10 ml/min	100 mg/dobę lub dłuższe odstępy między dawkami

Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu w osoczu było mniejsze niż 100 mikromol/l (15,2 mg/l).

Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg allopurynolu bezpośrednio po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć stosowane dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia.

Leczenie chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Dawkowanie allopurynolu należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania.

W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek.

Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny i (lub) oksypurynolu, со mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz także punkty 4.5 i 4.8.

Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku poniżej 15 lat: 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lesch-Nyhana.

Sposób podawania Produkt leczniczy Allospes jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki zaleca się stosować doustnie po posiłku aby zwiększyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Jeśli dobowa dawka jest większa niż 300 mg, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych (patrz dawkowanie).

Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako osutka grudkowo-plamista, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie trwania leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 Działania niepożądane – zaburzenia układu immunologicznego i zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).

Allel HLA-B5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Należy szczególnie uważnie obserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów.

Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując allopurynol w tej grupie pacjentów.

Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem produktu leczniczego Allospes przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów lub kwasu moczowego.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi (w szczególności diuretykami tiazydowymi) może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym SJS i (lub) TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu.

Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.

Ostry napad dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady.

W początkowym okresie leczenia allopurynolem, podobnie jak w przypadku leków moczopędnych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń.

Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny.

Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu.

Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie allopurynolem doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie.

Zaburzenia tarczycy W długotrwałym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Allospes u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.

Laktoza Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Zahamowanie oksydazy ksantynowej przez allopurynol powoduje wydłużenie czasu działania 6 merkaptopuryny i azatiopryny. Dlatego też, podczas stosowania tych związków jednocześnie z allopurynolem, należy przyjmować tylko ¼ zwykle stosowanej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny.

Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego.

Salicylany i leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego Oksypurynol, który jest metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też, produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd, lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć skuteczność allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku.

Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie allopurynol i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych.

Leki przeciwzakrzepowe - pochodne kumaryny Rzadko zgłaszano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych leków z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.

Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane.

Teofilina Zgłaszano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem lub gdy zwiększana jest jego dawka.

Ampicylina lub amoksycylina Zgłaszano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę z allopurynolem, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem.

Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi.

Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny.

Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.

Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu.

Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie pacjent przyjmuje wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.

Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami.

Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób:

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w ogólnej populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby.

Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo rzadko	Czyraczność
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo rzadko	Agranulocytoza1
		Granulocytoza
		Niedokrwistość aplastyczna1
		Małopłytkowość1
		Leukopenia
		Leukocytoza
		Eozynofilia
		Aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwościO
immunologicznego	Bardzo rzadko	Limfadenopatia angioimmunoblastyczna
		TJkomórkowa3
		oeakcjaanafilaktyczna
waburzenia⁭etabolizm odżywiania	Buaridzo rzadko	Cukrzyca
		Hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo rzadko	aepresja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo rzadko	Śpiączka
		Porażenie
		Ataksja
		Neuropatia obwodowa
		Parestezje
		Senność
		Ból głowy
		Zaburzenia smaku
	Częstość nieznana	Aseptyczne zapalenie opon mózgowo
		rdzeniowych
Zaburzenia oka	Bardzo rzadko	Zaćma
		Zaburzenia widzenia
		Zmiany w obszarze plamki żółtej
Zaburzenia ucha i błędnika	Bardzo rzadko	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko	Dławica piersiowa
		Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo rzadko	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często	Wymioty4
		Nudności4
		Biegunka
	Bardzo rzadko	Krwawe wymioty
		Biegunki tłuszczowe
		Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
		Zmiana częstości wypróżnień
Zaburzenia wątroby i dróg	Niezbyt często	Nieprawidłowe wyniki testów czynności
żółciowych		wątroby5
	Rzadko	Zapalenie wątroby (w tym martwica
		i ziarniniakowe zapalenie wątroby)5
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	tysypka
	Rzadko	Zespół StevensaJJohnsona itoksyczne
		martwicze oddzielaniesię naskórka 6
	Bardzo rzadko	Obrzęk naczynioruchowy7
		Wysypka polekowa
		Nadmierna utrata włosów
		Zmiana koloru włosów
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe	Bardzo rzadko	Ból mięśni
i tkanki łącznej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Rzadko	hamica moczowa
	Bardzo rzadko	Krwiomocz
		Azotaemia
Zaburzenia układu rozrodczego i	Bardzo rzadko	Niepłodność u mężczyzn
piersi		waburzenia⁥rekcji
		Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo rzadko	Obrzęki
		Apatia
		Osłabienie
		Gorączka8
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększone stężenie hormonu
		tyreotropowego w9 e krwi

1 Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości

aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów.

2 Zespół nadwrażliwości występujący z opóźnieniem i obejmujący jednocześnie wiele narządów

(znany jako zespół nadwrażliwości lub DRESS), może obejmować gorączkę, wysypki, zapalenie naczyń, powiększenie węzłów chłonnych, pseudochłoniaka, ból stawów, leukopenię, eozynofilię, powiększenie wątroby i śledziony, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz zespół zanikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), które mogą występować w różnych kombinacjach. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy oraz okrężnica). Jeśli tego rodzaju reakcje wystąpią, co może wydarzyć się w dowolnym momencie leczenia, allopurynol należy odstawić natychmiast i na stałe.

Nie należy powtórnie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości i SJS/TEN. W leczeniu skórnych reakcji nadwrażliwości można zastosować kortykosteroidy. Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości związane było zwykle ze współistnieniem zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby, szczególnie w przypadkach zakończonych zgonem.

3 Bardzo rzadko opisywano przypadki chłoniaka angioimmunoblastycznego komórek T po dokonaniu

biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu allopurynolu.

4 We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów.

Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując allopurynol po posiłkach.

5 Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej

nadwrażliwości.

6 Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić

w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany powodujące świąd, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). Jeśli takie reakcje wystąpią, allopurynol należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko pojawienia się zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Najlepsze rezultaty w przypadku takich reakcji uzyskuje się za pomocą wczesnej diagnozy oraz natychmiastowego odstawienia leku podejrzewanego o spowodowanie tych reakcji. Po ustąpieniu reakcji o łagodnym nasileniu, allopurynol można, jeśli to potrzebne, podać ponownie zaczynając stosowanie od małej dawki początkowej (np. 50 mg na dobę), dalej stopniowo ją zwiększać. Został wykazany związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem wystąpienia zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Dotychczas nie zdecydowano o zastosowaniu genotypowania, jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeśli wysypka wystąpi ponownie, allopurynol należy odstawić na stałe, ponieważ mogą wystąpić cięższe reakcje nadwrażliwości (patrz Zaburzenia układu immunologicznego, punkt 4.8). Jeżeli nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać allopurynolu ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji, nawet kończących się zgonem. Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, czy ciężkich reakcji nadwrażliwości, pozostaje nadal podstawą w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

7 Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z przedmiotowymi i podmiotowymi

objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurynol, jak i bez takich objawów.

8 Zgłaszano występowanie gorączki z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej

uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurynol, jak i bez takich objawów. (patrz punkt 4.8 - Zaburzenia układu immunologicznego).

9 Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH), stwierdzone w odpowiednich badaniach, nie

miało żadnego wpływu na wielkość stężenia wolnej T4, ani też TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego Kod ATC: M04AA01

Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego.

Działanie farmakodynamiczne Oprócz hamowania katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 h od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3 do 5 godzin od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej.

Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki. Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża.

Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.

Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% allopurynolu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny.

Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin. Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka allopurynolu skutecznie hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez ponad 24 godziny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5-10 mg/l.

Oksypurynol wydalany jest w moczu w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w zakresie od 13,6 do 29 godzin. Powodem tych dużych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosił od 10 do 20 ml/min, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż pogorszenie czynności nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml oraz in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy.

W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów.

Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera szkodliwego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych.

Rakotwórczość W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu.

Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10 lub 13 dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu. Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12 dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Szeroko zakrojone badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu (odpowiednio do 100 mg/kg/dobę, do 200 mg/kg/dobę, do 150 mg/kg/dobę) od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego.

W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.