Allopurinol

Lek przeciw dnie moczanowej, hamujący wytwarzanie kwasu moczowego; inhibitor oksydazy ksantynowej. Zmniejsza stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu przez hamowanie oksydazy ksantynowej – enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny oraz ksantyny do kwasu moczowego. W małych stężeniach działa jako kompetycyjny inhibitor oksydazy ksantynowej, a w większych – jako inhibitor niekompetycyjny; większość aktywności wynika jednak z metabolitu oksypurynolu, będącego niekompetycyjnym inhibitorem oksydazy ksantynowej. W wyniku podzielenia obciążenia purynowego moczu pomiędzy hipoksantynę, ksantynę i kwas moczowy, z których każdy ma niezależną rozpuszczalność, dochodzi do obniżenia stężeń moczanów i kwasu moczowego w osoczu i moczu, w idealnym przypadku w stopniu prowadzącym do rozpuszczenia lub zapobiegania tworzeniu złogów jednowodnego moczanu jednosodowego lub kwasu moczowego. Dodatkowo u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejsza się biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej.

Hiperurykemia wszelkiego typu niepoddająca się kontroli dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia oraz kliniczne powikłania stanów przebiegających z hiperurykemią – zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa (m.in. w trakcie leczenia nowotworów), a także rozpuszczanie złogów moczanowych i zapobieganie tworzeniu się kamieni moczanowych. Nawracająca kamica nerkowa: kamienie nerkowe o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi metodami było nieskuteczne. Choroby onkologiczne: nowotwory i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów pojawia się samoistnie lub jest wywołane leczeniem cytotoksycznym. Wrodzone defekty enzymatyczne prowadzące do nadprodukcji moczanów: zaburzenia czynności fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np. choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.

Podanie doustne. Stosowany doustnie raz na dobę, po posiłku; dobrze tolerowany, zwłaszcza gdy przyjmowany po posiłkach. Przy dawce dobowej powyżej 300 mg i wystąpieniu objawów nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego można podawać w dawkach podzielonych. Dorośli: leczenie rozpoczyna się od małej dawki, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększa się ją tylko przy niezadowalającej odpowiedzi stężenia moczanów w surowicy. Schematy: 100–200 mg/dobę w stanach lekkich; 300–600 mg/dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700–900 mg/dobę w stanach ciężkich. Przy przeliczaniu na masę ciała: 2–10 mg/kg mc./dobę. Dzieci i młodzież (poniżej 15 lat): 10–20 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 400 mg/dobę, w trzech dawkach podzielonych. Stosowanie u dzieci rzadko wskazane, poza chorobami nowotworowymi (zwłaszcza białaczką) i niektórymi zaburzeniami enzymatycznymi, jak zespół Lescha-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku: stosuje się najmniejszą dawkę zapewniającą zadowalającą redukcję moczanów. Zaburzenia czynności nerek: wydalanie allopurynolu i jego metabolitów przez nerki sprawia, że zaburzenia ich czynności mogą prowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) metabolitów oraz przedłużenia okresów półtrwania w osoczu. Klirens kreatyniny >20 ml/min – dawkowanie standardowe; 10–20 ml/min – 100–200 mg/dobę; w ciężkiej niewydolności nerek dawka mniejsza niż 100 mg/dobę lub 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 h. Przy możliwości monitorowania stężenia oksypurynolu w osoczu dawkę ustala się tak, aby było ono mniejsze niż 100 µmol/l (15,2 mg/l). Podczas dializy nerkowej allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu. Przy dializie dwa lub trzy razy w tygodniu można rozważyć podawanie 300–400 mg tuż po każdym zabiegu, bez kolejnych dawek do czasu następnej dializy. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jednoczesne podawanie z tiazydowymi lekami moczopędnymi wymaga szczególnej ostrożności – najmniejsza skuteczna dawka i staranne monitorowanie czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: dawki należy zmniejszyć; we wstępnym okresie leczenia zaleca się okresowe testy czynnościowe wątroby. Choroby z intensywnym obrotem moczanowym (nowotwory, zespół Lescha-Nyhana): stosowanie przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego, w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Ważne właściwe nawodnienie dla utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu zwiększająca rozpuszczalność moczanów/kwasu moczowego. Dawki w dolnych granicach zalecanego zakresu. Reakcje skórne: w razie ich wystąpienia natychmiast przerwać podawanie. Po ustąpieniu łagodnych reakcji można wznowić podawanie w małej dawce (np. 50 mg/dobę) po rozważeniu ryzyka, a następnie stopniowo zwiększać dawkę z monitorowaniem reakcji skórnych i innych działań niepożądanych. W razie nawrotu wysypki – trwałe odstawienie, z uwzględnieniem ryzyka nasilonych reakcji skórnych. Monitorowanie: we właściwych odstępach czasu oznacza się stężenie moczanów w surowicy i moczu oraz kwasu moczowego w moczu w celu dostosowania dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyty zespół nadwrażliwości lub SJS/TEN po allopurynolu (bez ponownego narażania) Ostrożnie: - nosicielstwo allelu HLA-B*5801, zwłaszcza u osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego (bez rozpoczynania leczenia, chyba że brak innych opcji, a korzyści przeważają ryzyko) - przewlekła niewydolność nerek z jednoczesnym stosowaniem leków moczopędnych, zwłaszcza tiazydowych (zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN) - zaburzenia czynności nerek lub wątroby (konieczność zmniejszenia dawki) - nadciśnienie tętnicze lub niewydolność serca leczone lekami moczopędnymi bądź inhibitorami konwertazy angiotensyny (możliwe współistniejące zaburzenia czynności nerek) - nierozpoczynanie leczenia w ostrym napadzie dny moczanowej do czasu jego całkowitego ustąpienia - jednoczesne leczenie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną (unikać; dopuszczalne tylko po zmniejszeniu ich dawki do 25%, notowano zgony) - stany ze znacznie zwiększonym wytwarzaniem moczanów, np. choroby nowotworowe i ich leczenie, zespół Lescha-Nyhana (ryzyko odkładania złogów ksantynowych) - hemochromatoza u chorego lub jego bliskich krewnych (duża ostrożność) - zaburzenia czynności tarczycy - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Azatiopryna i merkaptopuryna: allopurynol, hamując oksydazę ksantynową, blokuje inaktywację 6-merkaptopuryny (czynnego metabolitu azatiopryny), co wydłuża ich działanie, a stężenie 6-merkaptopuryny lub azatiopryny w surowicy może osiągnąć toksyczny poziom, czego skutkiem jest zagrażająca życiu pancytopenia i mielosupresja. Należy unikać jednoczesnego stosowania; jeśli uzna się je za klinicznie konieczne, dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny zmniejsza się do jednej czwartej (25%) zwykle stosowanej dawki i zapewnia częste kontrolowanie parametrów hematologicznych. Widarabina: obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny – konieczna uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki urykozuryczne: oksypurynol, główny czynny metabolit, jest wydalany przez nerki podobnie jak moczany, dlatego leki nasilające wydalanie kwasu moczowego (np. probenecyd) oraz salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć eliminację oksypurynolu i zmniejszyć skuteczność. Kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie. Chlorpropamid: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego, ze względu na możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu o wydalanie w cewkach nerkowych. Doustne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny): rzadko opisywano nasilenie działania przeciwzakrzepowego pochodnych kumaryny, w tym warfaryny – pacjentów przyjmujących te leki należy uważnie monitorować. Fenytoina: allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, lecz kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina: opisano hamowanie metabolizmu teofiliny – mechanizm wiąże się z udziałem oksydazy ksantynowej w jej biotransformacji u człowieka; należy monitorować stężenie teofiliny na początku leczenia allopurynolem lub przy zwiększaniu jego dawki. Ampicylina i amoksycylina: obserwowano zwiększoną częstość wysypek skórnych przy jednoczesnym stosowaniu, choć przyczyny tej zależności nie ustalono; zaleca się, gdy to możliwe, wybór innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina. Cytostatyki: zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (m.in. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż przy stosowaniu osobno – należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Nasilenie hamowania czynności szpiku obserwowano u pacjentów z chorobą nowotworową inną niż białaczka, leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi jednocześnie z allopurynolem; natomiast w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków. Wodorotlenek glinu: jednoczesne przyjmowanie może osłabiać działanie allopurynolu – należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między lekami. Cyklosporyna: stężenie cyklosporyny w osoczu może się zwiększyć, z możliwością nasilenia jej toksyczności. Dydanozyna: allopurynol w dawce 300 mg na dobę u zdrowych ochotników i u pacjentów zakażonych HIV powodował podwojenie Cmax i AUC dydanozyny, bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Zwykle nie zaleca się łącznego stosowania; jeśli jest ono nieuniknione, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny i dokładne monitorowanie pacjenta. Inhibitory ACE: jednoczesne stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem leukopenii, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek – zalecana ostrożność. Opisywano wzrost ryzyka reakcji nadwrażliwości, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie przy zaburzeniach czynności nerek; łączne podawanie z kaptoprylem może zwiększać ryzyko reakcji skórnych, zwłaszcza w przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne: opisywano interakcję z furosemidem prowadzącą do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Łączenie z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek.

Najczęstszym działaniem niepożądanym są reakcje skórne. Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. W klasyfikacji częstości wysypka określana jest jako częsta, natomiast zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) – jako rzadkie. Zmiany skórne mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). Ryzyko wystąpienia SJS, TEN i innych ciężkich reakcji nadwrażliwości jest najwyższe w pierwszych tygodniach leczenia. Wykazano ponadto związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Ciężkie reakcje nadwrażliwości występują rzadko. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje skórne ze złuszczaniem naskórka, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią i (lub) eozynofilią (DRESS), zespołem Stevensa-Johnsona i toksycznym martwiczym oddzieleniem się naskórka, występują rzadko. Związane z tym zapalenie naczyń i odczyny tkankowe mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym powiększeniem wątroby i śledziony, zapaleniem wątroby, zespołem znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), zaburzeniami czynności nerek i bardzo rzadko drgawkami. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy i okrężnica). Same reakcje nadwrażliwości klasyfikowane są jako niezbyt częste, natomiast reakcja anafilaktyczna jako bardzo rzadka; bardzo rzadko opisywano wstrząs anafilaktyczny. Warto pamiętać, że w momencie wystąpienia uogólnionych reakcji nadwrażliwości zazwyczaj występują zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, szczególnie w przypadkach kończących się zgonem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego występują bardzo rzadko: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. Z przewodu pokarmowego niezbyt często obserwuje się wymioty, nudności i biegunkę, a bardzo rzadko nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej oraz zmianę częstości wypróżnień; z częstością nieznaną – bóle brzucha. We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów; późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując lek po posiłkach. Ze strony wątroby i dróg żółciowych niezbyt często stwierdza się nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, a rzadko zapalenie wątroby (w tym martwicę i ziarniniakowe zapalenie wątroby). Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. Bardzo rzadko występują ponadto: czyraczność; cukrzyca i hiperlipidemia; depresja; zaburzenia neurologiczne, takie jak śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy i zaburzenia smaku; ze strony oka zaćma, zaburzenia widzenia i zmiany w obszarze plamki żółtej; zawroty głowy; ze strony serca dławica piersiowa i bradykardia; nadciśnienie tętnicze; bóle mięśniowe; ze strony układu rozrodczego niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji i ginekomastia; a także obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie i gorączka. Ze strony skóry bardzo rzadko notuje się także obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie i odbarwienie włosów, a z częstością nieznaną – liszajowatą reakcję polekową. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. Ze strony nerek i dróg moczowych rzadko występuje kamica moczowa, a bardzo rzadko krwiomocz i mocznica. Bardzo rzadko po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionej limfadenopatii opisywano angioimmunoblastycznego chłoniaka z komórek T; zmiany z reguły przemijają po odstawieniu leku. Z częstością nieznaną notowano jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniach diagnostycznych często obserwuje się podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH); zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. W kontekście dny moczanowej należy pamiętać, że pacjenci z dną moczanową mogą doświadczyć nasilenia ostrych napadów na początku leczenia allopurynolem, choć napady zwykle ustępują po kilku miesiącach.

Ciąża: dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w ciąży są niewystarczające, mimo wieloletniego, szerokiego stosowania bez stwierdzenia niekorzystnych następstw chorobowych. Dopuszczalne wyłącznie wtedy, gdy brak bezpieczniejszej alternatywy, a nieleczona choroba stwarza ryzyko dla matki lub płodu. Laktacja: przeciwwskazany – allopurynol oraz jego metabolit – oksypurynol przenikają do mleka kobiet karmiących. Przy dawce 300 mg/dobę stężenia w pokarmie wynosiły 1,4 mg/l dla allopurynolu i 53,7 mg/l dla oksypurynolu; nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Mimo to stosowanie podczas karmienia piersią nie jest zalecane.

Możliwe wystąpienie senności, zawrotów głowy oraz ataksji; do czasu upewnienia się, że substancja nie wpływa negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, wymagana szczególna ostrożność.

Wchłanianie: szybkie z górnego odcinka przewodu pokarmowego; wykrywalny we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Biodostępność 67–90%. Do 90% dawki doustnej wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia allopurynolu w osoczu zwykle po ok. 1,5 h, szybko maleją i po 6 godzinach są prawie niewykrywalne. Dystrybucja: minimalne wiązanie z białkami osocza, dlatego uważa się, że zmiany wiązania z białkami nie zmieniają istotnie klirensu; pozorna objętość dystrybucji ok. 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt tkankowy. Ani allopurynol, ani oksypurynol nie wiążą się z białkami osocza. Prawdopodobnie największe stężenia w wątrobie i błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm: głównym metabolitem jest oksypurynol; z innych metabolitów wymienia się rybozyd allopurynolu i rybozyd 7-oksypurynolu. Eliminacja odbywa się głównie na drodze przemiany metabolicznej do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej, natomiast z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego leku. Allopurynol hamuje własny metabolizm, przez co długotrwałe stosowanie może zmieniać proporcje wydalania. Aktywny metabolit: oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest dużo dłuższy. Zarówno allopurynol, jak i oksypurynol ulegają sprzężeniu do odpowiednich rybonukleozydów. Okres półtrwania: allopurynolu w osoczu ok. 0,5–1,5 h. Oksypurynol: wartości szacowane u ludzi 13–30 h. Dzięki temu skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przy podawaniu w jednej dawce dobowej. Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, a jego długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynika z wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. Eliminacja: głównie nerkowa, powolna, gdyż oksypurynol ulega reabsorpcji kanalikowej. Ok. 70% dawki dobowej wydala się z moczem jako oksypurynol i do 10% jako allopurynol; pozostała część z kałem. Ok. 20% dawki doustnej wydala się z kałem w ciągu 48–72 h. Kumulacja w stanie stacjonarnym: przy prawidłowej czynności nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu do stanu stacjonarnego; przy dawce 300 mg/dobę stężenia oksypurynolu w osoczu wynoszą zwykle 5–10 mg/l. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek klirens allopurynolu i oksypurynolu znacznie się zmniejsza, co prowadzi do zwiększonych stężeń w osoczu podczas leczenia przewlekłego. Okres półtrwania oksypurynolu ulega znacznemu wydłużeniu w niewydolności nerek. Przy klirensie kreatyniny 10–20 ml/min, po przedłużonym leczeniu dawką 300 mg/dobę, stężenia oksypurynolu sięgają ok. 30 mg/l – czyli tyle, ile u osób z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach 600 mg/dobę. Konieczne jest zmniejszenie dawki. Dawkowanie należy dostosować do klirensu kreatyniny. Sugerowane dawki wg klirensu kreatyniny (CC): CC 10–20 ml/min – 200 mg/dobę; CC poniżej 10 ml/min – nie więcej niż 100 mg/dobę; CC poniżej 3 ml/min – rozważyć również wydłużenie odstępu między dawkami. W ciężkiej niewydolności nerek zaleca się dawki poniżej 100 mg/dobę lub 100 mg w odstępach dłuższych niż 1 dzień. Jeśli dostępne jest monitorowanie, dawkę należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie oksypurynolu w osoczu poniżej 100 µmol/l (15,2 µg/ml). Dializa: u pacjentów dializowanych dwa lub trzy razy w tygodniu sugerowaną alternatywą jest 300–400 mg allopurynolu bezpośrednio po dializie. Zaburzenia czynności wątroby: dawkę należy zmniejszyć w niewydolności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: kinetyka prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem czynników innych niż pogorszenie czynności nerek. Laktacja: brak danych – allopurynol i oksypurynol wykrywano także w mleku kobiecym.