Altuvoct

ALTUVOCT 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 83 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa.

ALTUVOCT 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 167 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa.

ALTUVOCT 750 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 750 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 250 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa.

ALTUVOCT 1 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 333 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa.

ALTUVOCT 2 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 667 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa.

ALTUVOCT 3 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 1 000 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa.

ALTUVOCT 4 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 1 333 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa.

Aktywność oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time, APTT) z wykorzystaniem odczynnika Actin-FSL.

Efanezoktokog alfa [ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA)] jest białkiem zawierającym

2 829 aminokwasów.

Efanezoktokog alfa jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (ang. human embryonic kidney, HEK). W procesie wytwarzania nie stosuje się żadnych surowców pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 1,50 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce (po rekonstytucji), co odpowiada 0,50 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła.

Rozpuszczalnik: przejrzysty, bezbarwny roztwór.

pH: 6,5 do 7,2

Osmolalność: 586 do 688 mOsm/kg

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII).

Produkt leczniczy ALTUVOCT można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii.

Po ukończeniu odpowiedniego szkolenia dotyczącego prawidłowej techniki wstrzykiwania (patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta) pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy ALTUVOCT, lub może mu go podać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna, że jest to odpowiednie.

Monitorowanie leczenia

Odpowiedź na czynnik VIII może różnić się u poszczególnych pacjentów, wykazując różny okres półtrwania i poziom odzysku. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Monitorowanie aktywności czynnika VIII w celu dostosowania dawki zwykle nie jest konieczne w trakcie rutynowej profilaktyki. W przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwawień wymagane jest oznaczanie aktywności czynnika VIII w celu określenia dawki i częstości powtarzania wstrzykiwań.

W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika APTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń aktywności czynnika VIII w osoczu. Mogą występować również znaczące różnice między wynikami testów uzyskanych za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na APTT a wynikami testu chromogennego wykonywanego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to istotne zwłaszcza w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście.

Zaleca się stosowanie zatwierdzonego jednostopniowego testu krzepnięcia w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w osoczu zawartego w produkcie leczniczym ALTUVOCT. W trakcie rozwoju klinicznego stosowano jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL.

Zgodnie z wynikami analizy porównawczej próbek z badań klinicznych, aby oszacować aktywność czynnika VIII u pacjenta wyniki uzyskane przy użyciu testu chromogennego należy podzielić przez 2,5 (patrz punkt 4.4). Ponadto, badanie terenowe porównujące różne odczynniki APTT wykazało około 2,5 razy większą aktywność czynnika VIII w przypadku stosowania odczynnika Actin-FS zamiast Actin-FSL w jednostopniowym teście krzepnięcia i o około 30% niższą aktywność w przypadku stosowania odczynnika SynthASil.

Dawkowanie

Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Liczbę podanych jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu).

Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym mililitrze (ml) normalnego ludzkiego osocza.

W przypadku dawki 50 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, spodziewany odzysk w osoczu in vivo aktywności czynnika VIII wyrażonej w j.m./dl (lub % normy) określa się wg następującego wzoru:

Szacowany wzrost aktywności czynnika VIII (j.m./dl lub % normy) = 50 j.m./kg × 2 (j.m./dl na j.m./kg)

Leczenie na żądanie

Dawkowanie produktu leczniczego ALTUVOCT w leczeniu na żądanie, w celu kontrolowania epizodów krwawienia i w leczeniu okołooperacyjnym przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ALTUVOCT w leczeniu epizodów krwawienia i w przypadku zabiegów chirurgicznych

Nasilenie krwotoku / Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka	Dodatkowe informacje
Krwawienie Wczesny wylew krwi do stawów, krwawienie do mięśni lub jamy ustnej	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	W przypadku niewielkich i umiarkowanie nasilonych epizodów krwawienia występujących w ciągu 2 do 3 dni po podaniu dawki profilaktycznej można zastosować mniejszą dawkę 30 j.m./kg. Można rozważyć podanie dodatkowej dawki 30 lub 50 j.m./kg po upływie 2 do 3 dni.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawów; krwawienie do mięśni lub krwiak	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	Można rozważyć podawanie dodatkowych dawek 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni do czasu ustąpienia krwawienia.
Krwawienia zagrażające życiu	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	Można podawać dodatkowe dawki 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi z ekstrakcją zęba włącznie	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	Można rozważyć podanie dodatkowej dawki 30 lub 50 j.m./kg po upływie 2 do 3 dni.
Poważne zabiegi chirurgiczne	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	W razie konieczności klinicznej można podawać dodatkowe dawki 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni aż do odpowiedniego zagojenia rany.

W celu wznowienia profilaktyki (jeśli dotyczy) po leczeniu krwawienia zaleca się zachowanie odstępu wynoszącego co najmniej 72 godziny między ostatnią dawką 50 j.m./kg podaną w leczeniu krwawienia a ponownym rozpoczęciem dawkowania w ramach profilaktyki. Po upływie tego czasu profilaktykę można kontynuować jak do tej pory zgodnie z regularnym schematem dawkowania dla pacjenta.

Profilaktyka

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego ALTUVOCT w celu rutynowej profilaktyki u dorosłych i dzieci to 50 j.m./kg podawane raz na tydzień.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥ 65 lat jest ograniczone. Zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla pacjentów w wieku < 65 lat.

Dzieci i młodzież

Zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Całą dawkę produktu leczniczego ALTUVOCT należy wstrzykiwać dożylnie przez 1 do 10 minut, w zależności od stanu komfortu pacjenta.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość

Podczas stosowania produktu leczniczego ALTUVOCT obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcji anafilaktycznych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, świąd, nudności, wymioty, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja.

W przypadku wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem leczenia pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza przy użyciu zmodyfikowanych testów. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne nasilenia choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji. Ryzyko to utrzymuje się przez całe życie, chociaż występuje niezbyt często.

Znaczenie kliniczne wytwarzania inhibitorów będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym małe miana stanowią mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o dużym mianie.

Zasadniczo, wszystkich pacjentów leczonych produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII należy dokładnie monitorować pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku obecności inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Monitorowanie badań laboratoryjnych

Aby oszacować aktywność czynnika VIII u pacjenta, w przypadku stosowania testu chromogennego lub jednostopniowego testu krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FS wynik należy podzielić przez 2,5 (patrz punkt 4.2). Należy zauważyć, że ten czynnik konwersji stanowi jedynie wartość szacunkową (średni stosunek test chromogenny/jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N = 3 353).

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Powikłania związane z zastosowaniem cewnika

Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

Polisorbat 80

Ten produkt leczniczy zawiera 1,50 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce (po rekonstytucji), co odpowiada 0,50 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań.

Produkt leczniczy ALTUVOCT nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu).

Może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ALTUVOCT (patrz punkt 5.1). Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie badań klinicznych fazy III z udziałem 277 wcześniej leczonych pacjentów z ciężką hemofilią A, spośród których 161 (58,2%) stanowili dorośli (w wieku 18 lat i starsi), 37 (13,4%) stanowiła młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat), a 79 (28,5%) stanowiły dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Działania niepożądane po podaniu produktu (podsumowane w tabeli 2) zgłaszano u 111 (40,1%) z 277 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych w ramach rutynowej profilaktyki lub leczenia na żądanie lub zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu.

Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ALTUVOCT

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Kategoria częstości występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Inhibicja czynnika VIII¹	Bardzo często (PUN)² Niezbyt często (PUL)³
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne¹	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy⁴	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wyprysk	Często
	Wysypka⁵	Często
	Pokrzywka⁶	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Bardzo często
	Ból kończyn	Często
	Ból pleców	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Często
	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia⁷	Niezbyt często

¹ Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu.

² PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. Częstość występowania opiera się na badaniach z innymi produktami czynnika VIII, w których brali udział PUN z ciężką hemofilią A.

³ PUL = pacjenci uprzednio leczeni. Częstość występowania opiera się na badaniach z wszystkimi produktami czynnika VIII, w których brali udział PUL z ciężką hemofilią A.

⁴ Ból głowy, w tym migrena.

⁵ Wysypka, w tym wysypka grudkowo-plamista.

⁶ Pokrzywka, w tym pokrzywka grudkowa.

⁷ Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym krwiak w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Dzieci i młodzież

Nie obserwowano żadnych specyficznych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami z populacji dzieci i młodzieży a pacjentami dorosłymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłaszano żadnych objawów przedawkowania ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02.

Mechanizm działania

Efanezoktokog alfa jest substytucyjnym leczeniem czynnikiem VIII. Aktywowany czynnik VIII działa jak kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co może prowadzić do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie lub w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień.

Należy pamiętać, że roczny wskaźnik krwawień (ang. annualized bleeding rate, ABR) nie jest porównywalny dla różnych koncentratów czynnika krzepnięcia ani pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi.

Produkt leczniczy ALTUVOCT (efanezoktokog alfa), inaczej rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII Fc-czynnik von Willebranda-XTEN, jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, który tymczasowo zastępuje brakujący czynnik krzepnięcia VIII konieczny do uzyskania skutecznej hemostazy.

Efanezoktokog alfa to białko FVIII, które zostało zaprojektowane w taki sposób, aby nie wiązało się z endogennym VWF, w celu wydłużenia okresu półtrwania wynikającego z interakcji FVIII-VWF. Domena D’D3 VWF jest regionem, który wchodzi w interakcję z FVIII. Przyłączanie domeny D’D3 VWF do białka fuzyjnego rFVIII-Fc zapewnia ochronę i stabilność FVIII i zapobiega interakcji FVIII z endogennym VWF, wydłużając w ten sposób okres półtrwania FVIII wynikającego z klirensu VWF.

Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1) wiąże się z noworodkowym receptorem Fc (FcRn). FcRn jest częścią naturalnie występującego szlaku opóźniającego degradację lizosomalną immunoglobulin poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania białka fuzyjnego w osoczu.

Efanezoktokog alfa zawiera 2 polipeptydy XTEN, które dodatkowo zwiększają jego farmakokinetykę. Naturalna domena B FVIII (poza 5 aminokwasami) jest zastępowana pierwszym polipeptydem XTEN poprzez wstawienie go między reszty aminokwasowe FVIII N745 i E1649; natomiast drugi polipeptyd XTEN jest wstawiany między domenę D’D3 a Fc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ALTUVOCT oceniano w dwóch wieloośrodkowych, prospektywnych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach klinicznych fazy III (jedno badanie u dorosłych i młodzieży [XTEND-1] i jedno badanie pediatryczne u dzieci w wieku < 12 lat [XTEND-Kids, patrz „Dzieci i młodzież”]) u wcześniej leczonych pacjentów z ciężką hemofilią A (< 1% endogennej aktywności FVIII lub udokumentowana mutacja genetyczna odpowiedzialna za ciężką hemofilię A). Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego ALTUVOCT są również oceniane w długoterminowym badaniu przedłużonym.

We wszystkich badaniach oceniano skuteczność rutynowej profilaktyki dawką tygodniową 50 j.m./kg i określano skuteczność hemostatyczną w leczeniu epizodów krwawienia oraz podczas postępowania okołooperacyjnego u uczestników poddawanych poważnym lub niewielkim zabiegom chirurgicznym. Ponadto skuteczność profilaktyki produktem leczniczym ALTUVOCT w porównaniu do wcześniej profilaktycznie stosowanego czynnika VIII oceniano również dokonując porównania wewnątrzosobniczego u uczestników, którzy brali udział w prospektywnym badaniu obserwacyjnym (OBS16221) przed włączeniem do badania XTEND-1.

Skuteczność kliniczna w trakcie rutynowej profilaktyki u dorosłych/młodzieży

Do zakończonego już badania z udziałem dorosłych i młodzieży (XTEND-1) włączono łącznie 159 wcześniej leczonych pacjentów (158 uczestników płci męskiej i 1 płci żeńskiej) z ciężką hemofilią A. Uczestnicy byli w wieku od 12 do 72 lat, w tym 25 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat. Wszystkich 159 włączonych do badania uczestników otrzymało co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego ALTUVOCT i spełniało kryteria oceny skuteczności. Badanie ukończyło łącznie 149 uczestników (93,7%).

Skuteczność dawki tygodniowej 50 j.m./kg produktu leczniczego ALTUVOCT w rutynowej profilaktyce oceniano na podstawie średniej wartości rocznego wskaźnika krwawień (ang. annualized bleeding rate, ABR) (tabela 3) i na porównaniu ABR w trakcie profilaktyki w ramach badania klinicznego z ABR w trakcie profilaktyki czynnikiem VIII przed włączeniem do badania (tabela 4). Łącznie 133 dorosłych i młodzieży, którzy otrzymywali czynnik VIII w ramach profilaktyki przed włączeniem do badania, zostało przypisanych do otrzymywania produktu leczniczego ALTUVOCT w celu rutynowej profilaktyki w dawce 50 j.m./kg raz na tydzień przez 52 tygodni (grupa A). Dodatkowych 26 uczestników, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali epizodyczne leczenie (na żądanie) czynnikiem VIII, otrzymywało epizodyczne leczenie (na żądanie) produktem leczniczym ALTUVOCT w dawce 50 j.m./kg przez 26 tygodni, a następnie w celu rutynowej profilaktyki w dawce 50 j.m./kg raz na tydzień przez 26 tygodni (grupa B). Łącznie 115 uczestników otrzymało leczenie łącznie przez co najmniej 50 dni ekspozycji w grupie A, a 17 uczestników ukończyło co najmniej 25 dni ekspozycji rutynowej profilaktyki w grupie B.

Tabela 3: Podsumowanie rocznego wskaźnika krwawień (ang. annualized bleeding rate, ABR) w przypadku profilaktyki produktem leczniczym ALTUVOCT, leczenia na żądanie produktem leczniczym ALTUVOCT oraz po zmianie leczenia na profilaktykę produktem leczniczym ALTUVOCT u uczestników w wieku ≥ 12 lat

Punkt końcowy¹	Grupa A Profilaktyka²	Grupa B Leczenie na żądanie³	Grupa B Profilaktyka³
	N = 133	N = 26	N = 26
Krwawienia
Średnia ABR (95% CI)⁴	0,71 (0,52; 0,97)	21,41 (18,81; 24,37)	0,70 (0,33; 1,49)
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 1,04)	21,13 (15,12; 27,13)	0,00 (0,00; 0,00)
Liczba uczestników bez krwawień, %	64,7	0	76,9
Spontaniczne krwawienia
Średnia ABR (95% CI)⁴	0,27 (0,18; 0,41)	15,83 (12,27; 20,43)	0,44 (0,16; 1,20)
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 0,00)	16,69 (8,64; 23,76)	0,00 (0,00; 0,00)
Liczba uczestników bez krwawień, %	80,5	3,8	84,6
Krwawienia do stawów
Średnia ABR (95% CI)⁴	0,51 (0,36; 0,72)	17,48 (14,88; 20,54)	0,62 (0,25; 1,52)
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 1,02)	18,42 (10,80; 23,90)	0,00 (0,00; 0,00)
Liczba uczestników bez krwawień, %	72,2	0	80,8

¹ Wszystkie analizy punktów końcowych obejmujących krwawienia są oparte na przypadkach leczonych krwawień.

² Uczestnicy przypisani do otrzymywania produktu leczniczego ALTUVOCT w ramach profilaktyki przez 52 tygodnie.

³ Uczestnicy przypisani do otrzymywania produktu leczniczego ALTUVOCT przez 26 tygodni.

⁴ Na podstawie ujemnego modelu dwumianowego.

ABR = roczny wskaźnik krwawień; CI = przedział ufności (ang. confidence interval); IQR = rozstęp międzykwartylowy (ang. interquartile range), pomiędzy 25. a 75. percentylem.

Porównanie wewnątrzosobnicze ABR w trakcie profilaktyki podczas trwania badania klinicznego oraz przed włączeniem do badania klinicznego wykazało statystycznie istotne zmniejszenie o 77% w zakresie ABR w rutynowej profilaktyce produktem leczniczym ALTUVOCT w porównaniu z profilaktyką czynnikiem VIII przed włączeniem do badania (patrz tabela 4).

Tabela 4: Porównanie wewnątrzosobnicze rocznego wskaźnika krwawień (ang. annualized bleeding rate, ABR) w trakcie profilaktyki produktem leczniczym ALTUVOCT z profilaktyką czynnikiem VIII przed włączeniem do badania u uczestników w wieku ≥ 12 lat

Punkt końcowy	Profilaktyka w ramach badania klinicznego produktu leczniczego ALTUVOCT 50 j.m./kg raz na tydzień (N = 78)	Leczenie standardowe przed włączeniem do badania profilaktyka czynnikiem VIII² (N = 78)
Mediana okresu obserwacji (tygodnie)(IQR)	50,09 (49,07; 51,18)	50,15 (43,86; 52,10)
Krwawienia
Średnia ABR (95% CI)¹	0,69 (0,43; 1,11)	2,96 (2,00; 4,37)
Zmniejszenie ABR, % (95% CI) wartość-p	77 (58; 87) < 0,0001
Liczba uczestników bez krwawień, %	64,1	42,3
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 1,04)	1,06 (0,00; 3,74)

¹ Na podstawie ujemnego modelu dwumianowego.

² Prospektywne badanie obserwacyjne (OBS16221).

ABR = roczny wskaźnik krwawień; CI = przedział ufności (ang. confidence interval); IQR = rozstęp międzykwartylowy (ang. interquartile range), pomiędzy 25. a 75. percentylem.

Porównanie wewnątrzosobnicze (N = 26) ABR podczas pierwszych 26 tygodni leczenia na żądanie produktem leczniczym ALTUVOCT z ABR w kolejnych 26 tygodniach w trakcie profilaktyki produktem leczniczym ALTUVOCT podawanym raz na tydzień (grupa B) wykazało klinicznie istotne zmniejszenie liczby krwawień o 97% w przypadku tygodniowego schematu profilaktycznego i zwiększenie odsetka pacjentów bez krwawień z 0 do 76,9%.

Skuteczność w kontrolowaniu krwawienia

W badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży (XTEND-1) leczono łącznie 362 epizody krwawienia produktem leczniczym ALTUVOCT, przy czym większość z nich występowała w trakcie leczenia na żądanie w grupie B. Większość epizodów krwawienia miała miejsce do stawów. Odpowiedź na pierwsze wstrzyknięcie była oceniana przez uczestników co najmniej 8 godzin po podaniu produktu leczniczego. Do oceny odpowiedzi zastosowano 4-punktową skalę: doskonała, dobra, umiarkowana i brak odpowiedzi. Skuteczność w zakresie kontroli epizodów krwawienia u uczestników w wieku ≥ 12 lat podsumowano w tabeli 5. Kontrola epizodów krwawienia była podobna w obydwu grupach leczenia.

Tabela 5: Podsumowanie skuteczności w zakresie kontroli krwawienia u uczestników w wieku ≥ 12 lat

Liczba epizodów krwawienia		(N = 362)
Liczba wstrzyknięć w celu leczenia epizodu krwawienia, N (%)	1 wstrzyknięcie 2 wstrzyknięcia > 2 wstrzyknięcia	350 (96,7) 11 (3,0) 1 (0,3)
Mediana dawki całkowitej w leczeniu epizodu krwawienia (j.m./kg) (IQR)		50,93 (50,00; 51,85)
Liczba wstrzyknięć kwalifikujących się do oceny		(N = 332)
Odpowiedź na leczenie epizodu krwawienia, N (%)	Doskonała lub dobra Umiarkowana Brak odpowiedzi	315 (94,9) 14 (4,2) 3 (0,9)

Leczenie okołooperacyjne krwawień

Hemostazę okołooperacyjną oceniano w 49 przypadkach poważnych zabiegów chirurgicznych u 41 uczestników (32 dorosłych i 9 nastolatków i dzieci) w badaniach fazy III. Spośród 49 poważnych zabiegów chirurgicznych, w przypadku 48 zabiegów chirurgicznych wymagane było podanie pojedynczej dawki przedoperacyjnej w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego; w przypadku 1 poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie rutynowej profilaktyki nie podano żadnej przedoperacyjnej dawki nasycającej w dniu zabiegu chirurgicznego lub przed zabiegiem chirurgicznym. Mediana dawki na wstrzyknięcie przedoperacyjne wynosiła 50 j.m./kg (zakres 12,7-84,7). Średnia (SD) całkowita konsumpcja i liczba wstrzyknięć w trakcie okresu okołooperacyjnego (od dnia przed zabiegiem chirurgicznym do dnia 14. po zabiegu chirurgicznym) wynosiła odpowiednio 171,85 (51,97) j.m./kg i 3,9 (1,4).

Ocena kliniczna odpowiedzi hemostatycznej podczas poważnego zabiegu chirurgicznego odbywała się z zastosowaniem 4-punktowej skali obejmującej możliwości wyboru: doskonała, dobra, umiarkowana lub słaba/brak. Działanie hemostatyczne produktu leczniczego ALTUVOCT oceniono jako „doskonałe” lub „dobre” w przypadku 48 z 49 zabiegów chirurgicznych (98%). Żaden zabieg chirurgiczny nie został oceniony z wynikiem „słabe/brak” lub „żadne”.

Rodzaje ocenianych poważnych zabiegów chirurgicznych obejmowały poważne zabiegi ortopedyczne, takie jak artroplastyka stawu (wymiana stawu kolanowego, biodrowego i łokciowego), zabiegi rewizyjne stawu i zespolenie kostki. Inne poważne zabiegi chirurgiczne obejmowały ekstrakcję zęba trzonowego, odbudowę zęba i ekstrakcję zęba, obrzezanie, resekcję malformacji naczyniowej, zabieg naprawy przepukliny i operację plastyczną nosa / mentoplastykę. Oceniono dodatkowe 25 niewielkich zabiegów chirurgicznych; hemostazę określono jako „doskonałą” we wszystkich dostępnych przypadkach.

Immunogenność

Immunogenność oceniano w trakcie badań klinicznych produktu leczniczego ALTUVOCT u wcześniej leczonych dorosłych i dzieci z ciężką hemofilią A. W badaniach klinicznych nie wykryto wytworzenia inhibitorów przeciw produktowi leczniczemu ALTUVOCT.

W trakcie badań klinicznych fazy III (mediana czasu trwania leczenia 96,3 tygodni) 4/276 (1,4%) pacjentów kwalifikujących się do oceny wytworzyło przemijające przeciwciała przeciw lekowi (ang. anti-drug antibodies, ADA) w trakcie leczenia. Nie obserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania.

Dzieci i młodzież

Rutynowa profilaktyka

Skuteczność cotygodniowej dawki 50 j.m./kg produktu leczniczego ALTUVOCT w ramach rutynowej profilaktyki u dzieci w wieku < 12 lat oceniano za pomocą średniej ABR. Łącznie 74 dzieci (38 dzieci w wieku < 6 lat i 36 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat) włączono do otrzymywania produktu leczniczego ALTUVOCT w ramach rutynowej profilaktyki w dawce 50 j.m./kg dożylnie raz na tydzień przez 52 tygodnie. U wszystkich 74 uczestników rutynowa profilaktyka prowadziła do całkowitej średniej ABR (95% CI) wynoszącej 0,9 (0,6; 1,4) i mediany (Q1, Q3) ABR wynoszącej 0 (0; 1,0) dla leczonych krwawień.

Analiza czułości (N = 73), z której wykluczono jednego uczestnika, który nie otrzymał cotygodniowego leczenia profilaktycznego określonego w protokole przez dłuższy czas, wykazała średnią wartość ABR (95% CI) równą 0,6 (0,4; 0,9) dla leczonych krwawień [mediana (Q1; Q3)

0 (0; 1,0)]. U 47 dzieci (64,4%) nie wystąpił żaden epizod krwawienia, który wymagałby leczenia. Średnia wartość ABR (95% CI) dla leczonych spontanicznych krwawień wynosiła 0,2 (0; 0,3) [mediana (Q1; Q3) 0 (0; 0)]. Dla leczonych krwawień do stawów średnia wartość ABR (95% CI) wynosiła 0,3 (0,2; 0,6), a mediana (Q1; Q3) wynosiła 0 (0; 0).

Kontrolowanie krwawień

Skuteczność w zakresie kontroli krwawień u dzieci w wieku < 12 lat oceniano w badaniu pediatrycznym, za wyjątkiem jednego uczestnika, który nie otrzymał cotygodniowego leczenia profilaktycznego zgodnie z protokołem przez dłuższy czas. Produktem leczniczym ALTUVOCT leczono łącznie 43 epizody krwawień. Krwawienie ustąpiło po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia 50 j.m./kg produktu leczniczego ALTUVOCT w 95,3% epizodów krwawień. Mediana (Q1; Q3) całkowitej dawki w leczeniu epizodu krwawienia wynosiła 52,6 j.m./kg (50,0; 55,8).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę produktu leczniczego ALTUVOCT oceniano w badaniach fazy III XTEND-1 i XTEND-Kids, włączając do nich odpowiednio 159 dorosłych i młodzieży oraz 74 dzieci w wieku < 12 lat do otrzymywania cotygodniowych wstrzyknięć dożylnych 50 j.m./kg. Spośród dzieci w wieku < 12 lat, u 37 uczestników dostępne były profile farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego ALTUVOCT.

Efanezoktokog alfa wykazywał okres półtrwania około 4-krotnie dłuższy niż produkty zawierające czynnik VIII o standardowym okresie półtrwania i około 2,5- do 3-krotnie dłuższy niż produkty zawierające czynnik VIII o wydłużonym okresie półtrwania. Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego ALTUVOCT przedstawiono w tabeli 6. Parametry farmakokinetyczne były oparte na aktywności czynnika VIII w osoczu mierzonej przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na APTT. Po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m./kg produkt leczniczy ALTUVOCT wykazywał dużą, utrzymującą się aktywność czynnika VIII z wydłużonym okresem półtrwania we wszystkich grupach wiekowych. Obserwowano trend zwiększającej się wartości AUC i zmniejszającego się klirensu, wraz ze zwiększającym się wiekiem w grupach pediatrycznych. Profil farmakokinetyczny w stanie stacjonarnym (tydzień 26) był porównywalny z profilem farmakokinetycznym uzyskanym po podaniu pierwszej dawki.

Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego ALTUVOCT z podziałem na wiek (jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL)

Parametry farmakokinetyczne Średnia (SD)	Badanie z udziałem dzieci		Badanie z udziałem dorosłych i młodzieży
	Od 1 do < 6 lat	Od 6 do < 12 lat	Od 12 do < 18 lat	Dorośli
	N = 18	N = 18	N = 25	N = 134
AUC₀₋ₜₐᵤ, j.m.*h/dl	6 800 (1 120)ᵇ	7 190 (1 450)	8 350 (1 550)	9 850 (2 010)ᵃ
t½z, h	38,0 (3,72)	42,4 (3,70)	44,6 (4,99)	48,2 (9,31)
CL, ml/h/kg	0,742 (0,121)	0,681 (0,139)	0,582 (0,115)	0,493 (0,121)ᵃ
Vₛₛ, ml/kg	36,6 (5,59)	38,1 (6,80)	34,9 (7,38)	31,0 (7,32)ᵃ
MRT, h	49,6 (5,45)	56,3 (5,10)	60,0 (5,54)	63,9 (10,2)ᵃ
Cₘₐₓ, j.m./dl	143 (57,8)	113 (22,7)	118 (24,9)	133 (33,8)
Odzysk przyrostowy, j.m./dl na j.m./kg	2,81 (1,1)	2,24 (0,437)	2,34 (0,490)	2,64 (0,665)

ᵃ Obliczenia na podstawie 128 profili.

ᵇ N = 17

AUC₀₋ₜₐᵤ = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu w okresie między dawkami, CL = klirens, MRT = średni czas pozostawania w organizmie, SD = odchylenie standardowe, t½z = końcowy okres półtrwania, Vₛₛ = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, Cₘₐₓ = maksymalna aktywność

W badaniu XTEND-1 produkt leczniczy ALTUVOCT w stanie stacjonarnym utrzymywał prawidłową do niemal prawidłowej (> 40 j.m./dl) aktywność czynnika VIII przez średnią (SD) 4,1 (0,7) dni, stosując cotygodniową profilaktykę u dorosłych. Aktywność czynnika VIII ponad 10 j.m./dl została utrzymana u 83,5% dorosłych i młodzieży przez cały czas trwania badania. U dzieci w wieku < 12 lat tygodniowa dawka produktu leczniczego ALTUVOCT w stanie stacjonarnym utrzymywała prawidłową do niemal prawidłowej (> 40 j.m./dl) aktywność czynnika VIII przez 2 do 3 dni oraz aktywność czynnika VIII > 10 j.m./dl przez około 7 dni (patrz tabela 7).

Tabela 7: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ALTUVOCT w stanie stacjonarnym z podziałem na wiek (jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL)

Parametry farmakokinetyczne Średnia (SD)	Badanie z udziałem dzieciᵃ		Badanie z udziałem dorosłych i młodzieżyᵃ
	Od 1 do < 6 lat	Od 6 do < 12 lat	Od 12 do < 18 lat	Dorośli
	N = 37	N = 36	N = 24	N = 125
Maksymalne stężenie, j.m./dl	136 (48,9) (N = 35)	131 (36,1) (N = 35)	124 (31,2)	150 (35,0) (N = 124)
Odzysk przyrostowy, j.m./dl na j.m./kg	2,22 (0,83) (N = 35)	2,10 (0,73) (N = 35)	2,25 (0,61) (N = 22)	2,64 (0,61) (N = 120)
Czas do osiągnięcia 40 j.m./dl, h	68,0 (10,5)ᵇ	80,6 (12,3)ᵇ	81,5 (12,1)ᶜ	98,1 (20,1)ᶜ
Czas do osiągnięcia 20 j.m./dl, h	109 (14,0)ᵇ	127 (14,5)ᵇ	130 (15,7)ᶜ	150 (27,7)ᶜ
Czas do osiągnięcia 10 j.m./dl, h	150 (18,2)ᵇ	173 (17,1)ᵇ	179 (20,2)ᶜ	201 (35,7)ᶜ
Minimalne stężenie, j.m./dl	10,9 (19,7) (N = 36)	16,5 (23,7)	9,23 (4,77) (N = 22)	18,0 (16,6) (N = 123)

ᵃ Maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym, stężenie minimalne i odzysk przyrostowy obliczono stosując dostępne pomiary w tygodniu 52 / na wizycie końcowej związanej z badaniem, na której pobrane zostały próbki krwi do badań farmakokinetycznych.

ᵇ Czas do osiągnięcia aktywności czynnika VIII oparto na modelu farmakokinetyki populacyjnej dla pacjentów pediatrycznych.

ᶜ Czas do osiągnięcia aktywności czynnika VIII oparto na modelu farmakokinetyki populacyjnej dla dorosłych pacjentów.

Maksymalne stężenie = 15 min po podaniu dawki w stanie stacjonarnym, stężenie minimalne = wartość aktywności czynnika VIII w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki leku, SD = odchylenie standardowe

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp (obejmujących pomiary z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa) oraz z badań hemokompatybilności in vitro nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości ani toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Sacharoza

Wapnia chlorek dwuwodny (E 509)

Histydyna

Argininy chlorowodorek

Polisorbat 80 (E 433)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Należy stosować tylko dołączony w opakowaniu łącznik i zestaw do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia w wyniku adsorpcji czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznej powierzchni niektórych przyrządów do wstrzykiwań.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

4 lata

W okresie ważności produkt leczniczy może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu leczniczego z lodówki należy zapisać na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno ponownie umieszczać produktu leczniczego w lodówce. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Po rekonstytucji

Produkt leczniczy należy użyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każde opakowanie produktu leczniczego ALTUVOCT 250 j.m., 500 j.m., 750 j.m., 1 000 j.m.,

2 000 j.m., 3 000 j.m. i 4 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera:

• fiolkę ze szkła (typu 1) z proszkiem i korkiem z gumy chlorobutylowej
• jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji
• szklaną ampułko-strzykawkę z tłokiem z gumy bromobutylowej z 3 ml rozpuszczalnika
• trzon tłoka
• jałowy zestaw do infuzji

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy ALTUVOCT jest podawany dożylnie po rekonstytucji proszku w rozpuszczalniku dostarczanym w strzykawce. Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Roztwór po rekonstytucji powinien być przejrzysty i bezbarwny do lekko opalizującego. Nie stosować roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe.

Należy zawsze stosować technikę aseptyczną.

Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji

Produkt leczniczy ALTUVOCT jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym po rozpuszczeniu proszku do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczanym w ampułko-strzykawce. Opakowanie produktu leczniczego ALTUVOCT zawiera:

C. Trzon tłoka	D. Łącznik fiolki	E. Zestaw do infuzji

A. Fiolka B. 3 ml rozpuszczalnika

z proszkiem w ampułkostrzykawce

Będą również potrzebne jałowe gaziki nasączone alkoholem (F). Nie są one dołączone do opakowania produktu leczniczego ALTUVOCT.

W celu pobrania roztworu z kilku fiolek do jednej strzykawki można użyć oddzielnej dużej strzykawki (G). Jeśli duża strzykawka nie jest dostępna, należy przejść do kroków 6 do 8, aby podać roztwór z każdej strzykawki.

F. Gaziki nasączone alkoholem	G. Duża strzykawka

Produktu leczniczego ALTUVOCT nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji.

Przed otwarciem opakowania umyć ręce.

Rekonstytucja

1.	Przygotowanie fiolki
a.	Zdjęcie wieczka z fiolki Przytrzymać fiolkę z proszkiem (A) na czystym, płaskim podłożu i zdjąć plastikowe wieczko.
b.	Oczyszczenie górnej części fiolki Przetrzeć górną część fiolki gazikiem nasączonym alkoholem. Po oczyszczeniu górnej części fiolki należy upewnić się, że niczego nie dotyka.
c.	Otwarcie opakowania z łącznikiem fiolki Z opakowania z łącznikiem fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą. Nie dotykać łącznika fiolki ani nie wyjmować go z opakowania.
d.	Podłączenie łącznika fiolki Umieścić opakowanie z łącznikiem fiolki prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce. Kolec przebije korek fiolki.
2.	Przygotowanie strzykawki
a.	Podłączenie trzonu tłoka Włożyć trzon tłoka (C) do 3 ml strzykawki (B). Obrócić trzon tłoka zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia.
b.	Zdjęcie osłonki ze strzykawki Oderwać górną część białej osłonki z 3 ml strzykawki poprzez zginanie perforacji aż do odłamania. Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki.
3.	Podłączenie strzykawki do fiolki
a.	Usuwanie opakowania łącznika fiolki Zdjąć, podnosząc, opakowanie z łącznika fiolki i wyrzucić.
b.	Podłączenie strzykawki do łącznika fiolki Przytrzymać łącznik fiolki za dolny koniec. Włożyć końcówkę strzykawki do górnej części łącznika fiolki. Obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jej pewnego osadzenia.
4.	Rozpuszczanie proszku i rozpuszczalnika
a.	Dodanie rozpuszczalnika do fiolki Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik do fiolki.
b.	Rozpuszczanie proszku Trzymając kciuk na trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do rozpuszczenia proszku. Nie wstrząsać.
c.	Sprawdzenie roztworu Przed podaniem należy sprawdzić roztwór. Powinien być przejrzysty i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe.
5.	W przypadku stosowania kilku fiolek
	W przypadku dawki wymagającej użycia kilku fiolek należy przejść do kroków poniżej (5a i 5b), w innym razie należy przejść do kroku 6.
a.	Powtórzenie kroków od 1 do 4 Powtórzyć kroki od 1 do 4 dla wszystkich fiolek do uzyskania wystarczającej ilości roztworu dla danej dawki. Wyjąć 3 ml strzykawki z każdej fiolki (patrz krok 6b), pozostawiając roztwór w każdej fiolce.
b.	Stosowanie dużej strzykawki (G) W przypadku każdej fiolki należy przyłączyć dużą strzykawkę (G) do łącznika fiolki (patrz krok 3b) i wykonać krok 6, aby połączyć roztwór z każdej fiolki do dużej strzykawki, aż do osiągnięcia żądanej dawki.
6.	Pobieranie roztworu do strzykawki
a.	Pobieranie roztworu Skierować strzykawkę do góry. Powoli odciągać trzon tłoka w celu pobrania całej ilości roztworu do strzykawki.
b.	Odłączanie strzykawki Odłączyć strzykawkę od fiolki, przytrzymując łącznik fiolki. Obrócić strzykawkę przeciwnie do ruchu wskazówek zegara w celu jej odłączenia.

Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego ALTUVOCT bezpośrednio po rekonstytucji (patrz punkt 6.3).

Podanie

7.	Przygotowanie do wstrzyknięcia
a.	Zdjęcie osłonki z przewodu Otworzyć opakowanie z zestawem do infuzji (E) (nie używać, jeśli jest uszkodzone). Zdjąć osłonkę z przewodu. Nie dotykać odsłoniętego końca zestawu przewodów.
b.	Podłączenie strzykawki Podłączyć przygotowaną strzykawkę do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót strzykawki zgodnie z ruchem wskazówek zegara.
c.	Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia W razie potrzeby założyć opaskę uciskową. Przetrzeć miejsce wstrzyknięcia gazikiem nasączonym alkoholem (F).
d.	Usunięcie powietrza ze strzykawki i przewodu Usunąć powietrze, ustawiając strzykawkę do góry i delikatnie naciskając na trzon tłoka. Nie wyciskać roztworu przez igłę. Wstrzykiwanie powietrza do żyły może być niebezpieczne.
8.	Wstrzykiwanie roztworu
a.	Wprowadzenie igły Zdjąć osłonkę ochronną z igły. Wprowadzić igłę do żyły i zdjąć opaskę uciskową, jeśli była stosowana. Można użyć plastra do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia, aby zapobiec ich przesuwaniu.
b.	Wstrzykiwanie roztworu Przygotowany roztwór należy wstrzykiwać dożylnie przez 1 do 10 minut, w zależności od stanu komfortu pacjenta.
9.	Bezpieczne usunięcie
a.	Wyjęcie igły Wyjąć igłę. Zagiąć ochraniacz igły; powinien wskoczyć na swoje miejsce.
b.	Bezpieczne usuwanie Upewnić się, że wszystkie użyte elementy z dostarczonego zestawu (inne niż opakowanie) bezpiecznie usunięto do pojemnika na odpady medyczne. Nie używać ponownie sprzętu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1824/001

EU/1/24/1824/002

EU/1/24/1824/003

EU/1/24/1824/004

EU/1/24/1824/005

EU/1/24/1824/006

EU/1/24/1824/007

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 czerwca 2024 r