Efanesoktokog alfa

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII; kod ATC: B02BD02. Efanezoktokog alfa jest substytucyjnym leczeniem czynnikiem VIII. Rekombinowane białko fuzyjne (rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII Fc-czynnik von Willebranda-XTEN), tymczasowo zastępujące brakujący czynnik krzepnięcia VIII konieczny do uzyskania skutecznej hemostazy. Mechanizm kaskady krzepnięcia: aktywowany czynnik VIII działa jak kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X, który przekształca protrombinę w trombinę; trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. W hemofilii A (sprzężone z chromosomem X dziedziczne zaburzenie krzepnięcia ze zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, prowadzące do krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnych lub pourazowych/pooperacyjnych) leczenie substytucyjne zwiększa poziom czynnika VIII w osoczu, tymczasowo wyrównując niedobór i zmniejszając tendencję do krwawień. Przedłużony okres półtrwania – podstawy molekularne: białko FVIII zaprojektowane tak, aby nie wiązało się z endogennym VWF, w celu wydłużenia okresu półtrwania wynikającego z interakcji FVIII-VWF. Domena D'D3 VWF jest regionem wchodzącym w interakcję z FVIII; przyłączenie domeny D'D3 VWF do białka fuzyjnego rFVIII-Fc zapewnia ochronę i stabilność FVIII oraz zapobiega interakcji FVIII z endogennym VWF, wydłużając okres półtrwania FVIII wynikający z klirensu VWF. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1) wiąże się z noworodkowym receptorem Fc (FcRn), który jako część naturalnego szlaku opóźnia degradację lizosomalną immunoglobulin, przywracając te białka do krążenia, co wydłuża okres półtrwania białka fuzyjnego w osoczu. Zawiera 2 polipeptydy XTEN, dodatkowo poprawiające farmakokinetykę. Naturalna domena B FVIII (poza 5 aminokwasami) jest zastąpiona pierwszym polipeptydem XTEN wstawionym między reszty N745 i E1649, natomiast drugi polipeptyd XTEN wstawiony jest między domenę D'D3 a Fc.

Hemofilia A (wrodzony niedobór czynnika VIII): leczenie oraz profilaktyka krwawień. Stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Podanie dożylne; całą dawkę wstrzykuje się dożylnie przez 1 do 10 minut, w zależności od komfortu pacjenta. Dawka i czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Aktywność wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym mililitrze normalnego ludzkiego osocza. Odzysk in vivo: przy dawce 50 j.m./kg m.c. spodziewany wzrost aktywności czynnika VIII wynosi 50 j.m./kg × 2 (j.m./dl na j.m./kg). Leczenie na żądanie i okołooperacyjne: Krwawienie – wczesny wylew do stawu, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej: dawka pojedyncza 50 j.m./kg; w niewielkich i umiarkowanych epizodach występujących w ciągu 2 do 3 dni po dawce profilaktycznej można zastosować mniejszą dawkę 30 j.m./kg; można rozważyć dodatkową dawkę 30 lub 50 j.m./kg po upływie 2 do 3 dni. Bardziej nasilony wylew do stawu, krwawienie do mięśnia lub krwiak: dawka pojedyncza 50 j.m./kg; dodatkowe dawki 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni do ustąpienia krwawienia. Krwawienia zagrażające życiu: dawka pojedyncza 50 j.m./kg; dodatkowe dawki 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni do ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne – niewielkie zabiegi, w tym ekstrakcja zęba: dawka pojedyncza 50 j.m./kg; można rozważyć dodatkową dawkę 30 lub 50 j.m./kg po upływie 2 do 3 dni. Poważne zabiegi chirurgiczne: dawka pojedyncza 50 j.m./kg; w razie potrzeby klinicznej dodatkowe dawki 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni aż do odpowiedniego zagojenia rany. Profilaktyka: u dorosłych i dzieci 50 j.m./kg raz na tydzień. Wznawiając profilaktykę po leczeniu krwawienia, zaleca się odstęp co najmniej 72 godzin między ostatnią dawką 50 j.m./kg podaną w leczeniu krwawienia a ponownym rozpoczęciem dawkowania profilaktycznego, po czym profilaktykę kontynuuje się wg dotychczasowego regularnego schematu. Dostosowanie dawki: dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególne grupy: doświadczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat jest ograniczone. U pacjentów w podeszłym wieku zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla młodszych dorosłych; u dzieci i młodzieży również takie same jak u dorosłych.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne - ryzyko wytworzenia inhibitorów czynnika VIII, największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji - znaczna aktywność inhibitora, przy której leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne - istniejące czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, ze zwiększeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych - stosowanie centralnego dostępu żylnego, z ryzykiem zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika

Nie obserwowano interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi; nie przeprowadzono badań oceniających interakcje.

Bardzo często: ból głowy, w tym migrena; ból głowy (bardzo często), ból stawów (bardzo często). Często: wymioty; wysypka; pokrzywka; ból kończyn; ból pleców; gorączka; przy czym wysypka obejmuje wysypkę grudkowo-plamistą, a pokrzywka – pokrzywkę grudkową. Niezbyt często: reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym krwiak i zapalenie skóry w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko: nadwrażliwość i reakcje alergiczne – mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech – niekiedy prowadzące do ciężkiej anafilaksji, w tym wstrząsu. Immunogenność: u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII możliwe wytworzenie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), których obecność objawia się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. Dzieci i młodzież: nie obserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między populacją dziecięcą a dorosłymi.

Brak badań wpływu na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak danych dotyczących stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią; stosowanie dopuszczalne wyłącznie w razie wyraźnych wskazań.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetykę oceniano w badaniach fazy III XTEND-1 i XTEND-Kids, obejmujących odpowiednio 159 dorosłych i młodzieży oraz 74 dzieci. Aktywność czynnika VIII: w stanie stacjonarnym utrzymywana prawidłowa do niemal prawidłowej (>40 j.m./dl) przez średnio 4,1 (0,7) dnia przy cotygodniowej profilaktyce u dorosłych. Aktywność czynnika VIII ponad 10 j.m./dl utrzymana u 83,5% dorosłych i młodzieży przez cały czas trwania badania. U dzieci: utrzymanie prawidłowej do niemal prawidłowej (>40 j.m./dl) aktywności czynnika VIII przez 2 do 3 dni oraz aktywności >10 j.m./dl przez około 7 dni. Parametry w stanie stacjonarnym oznaczane jednostopniowym testem krzepnięcia: czas do osiągnięcia aktywności czynnika VIII u dzieci oparto na modelu farmakokinetyki populacyjnej dla pacjentów pediatrycznych, a u dorosłych na modelu farmakokinetyki populacyjnej dla dorosłych pacjentów. Maksymalne stężenie występuje 15 min po podaniu dawki w stanie stacjonarnym, a stężenie minimalne odpowiada aktywności czynnika VIII w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki.