Podmiot odpowiedzialny: Gilead sciences ireland uc

AmBisome liposomal

Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 50 mg

NARdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 50 mg
Opakowanie
10 fiol. 50 mg + filtr membranowy	Pełna odpłatność
1 fiol. 50 mg + filtr membranowy	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: zwykle 3,0 mg/kg mc. na dobę w infuzji dożylnej (przez 30–60 minut), w razie potrzeby zwiększając stopniowo do 5,0 mg/kg mc. na dobę, przez minimum 14 dni (układowe i głębokie zakażenia grzybicze).

Dzieci

Dzieci od 1. miesiąca do 18. roku życia: dawkę oblicza się jak u dorosłych, tj. 3,0 mg/kg mc. na dobę w infuzji dożylnej. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u noworodków (w 1. miesiącu życia).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Dorośli Poniżej przedstawiono zalecane dawkowanie produktu AmBisome liposomal w poszczególnych wskazaniach.

NIE stosować produktu AmBisome liposomal wymiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi amfoterycynę B.

Układowe i (lub) głębokie zakażenia grzybicze (w tym aspergiloza, kandydoza, kryptokokoza)

Zwykle leczenie zaczyna się od podawania dawki dobowej 3,0 mg/kg mc., a w razie konieczności stopniowo zwiększa się dawkę do 5,0 mg/kg mc, przez minimum 14 dni. Dawkę amfoterycyny B w liposomach (AmBisome liposomal) należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta.

Mukormikoza

W przypadku podejrzenia lub potwierdzonego zakażenia leczenie należy rozpocząć od dawki 5 do 10 mg/kg mc., podawanej raz na dobę. Pacjentom z zajęciem mózgu lub po przeszczepieniu narządu należy podawać dawkę 10 mg/kg mc., raz na dobę. Należy unikać powolnego zwiększania dawki. Czas trwania leczenia należy określić indywidualnie. Cykle leczenia do 56 dni są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej, dłuższe okresy podawania leku mogą być konieczne w leczeniu głębokich zakażeń lub przedłużających się cykli chemioterapii lub neutropenii. Dawki większe niż 5 mg/kg mc. i aż do 10 mg/kg mc. były stosowane w badaniach klinicznych oraz w praktyce klinicznej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu AmBisome liposomal w leczeniu mukormikozy w tych większych dawkach są ograniczone, zatem należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka indywidualnie dla pacjenta, w celu określenia czy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają znane zwiększone ryzyko toksyczności związanej z większymi dawkami produktu AmBisome liposomal (patrz punkt 4.4).

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Leczenie indukcyjne (14 dni) dużą dawką w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych związanym z zakażeniem HIV:

w dniu 1. jednorazowa dawka 10 mg/kg mc. produktu AmBisome liposomal, w skojarzeniu z 100 mg/kg mc./dobę flucytozyny i 1200 mg/dobę flukonazolu;
przez kolejne 14 dni - kontynuacja leczenia flucytozyną 100 mg/kg mc. oraz flukonazolem 1200 mg podawanymi raz na dobę.

Leczenie podtrzymujące:

po 2. tygodniowym okresie leczenia indukcyjnego pacjenci powinni otrzymywać flukonazol w dawce 800 mg na dobę przez 8 tygodni, a następnie
po 8. tygodniach - flukonazol w dawce 200 mg na dobę, według uznania lekarza prowadzącego.

Lejszmanioza trzewna

Pacjenci z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym: należy podawać dawkę 3 mg/kg mc. raz na dobę w dniach 1.-5., 14. i 21. Pacjenci z zaburzeniami odporności: należy podawać dawkę 4 mg/kg mc. raz na dobę w dniach 1.-5., 10., 17., 24., 31. i 38.

Empiryczne leczenie gorączki u pacjentów z neutropenią

Leczenie należy rozpocząć od dawki 3 mg/kg mc., podawanej raz na dobę, przez 10 do 14 dni lub do czasu ustąpienia neutropenii.

Dzieci i młodzież Prowadzono badania kliniczne produktu AmBisome liposomal u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat. Dawkę oblicza się, podobnie jak dla dorosłych, w przeliczeniu na kilogram masy ciała.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu AmBisome liposomal u noworodków (w 1. miesiącu życia).

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmian wielkości dawki ani częstotliwości dawkowania.

Niewydolność nerek

W badaniach klinicznych produkt AmBisome liposomal podawano pacjentom ze stwierdzoną w wywiadzie niewydolnością nerek, stosując dobowe dawki wynoszące od 1 do 5 mg/kg mc., bez konieczności zmiany dawkowania ani częstości podawania (patrz punkt 4.4).

Niewydolność wątroby Brak danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

AmBisome liposomal należy podawać w infuzji dożylnej przez 30 do 60 minut i uważnie obserwować pacjenta. Jeśli dawka jest większa niż 5 mg/kg mc./dobę, zaleca się infuzję dożylną trwającą 2 godziny (patrz punkt 4.4). Zalecane stężenie amfoterycyny B jako produkt AmBisome liposomal do podawania w infuzji dożylnej wynosi od 0,20 mg/ml do 2,00 mg/ml.

Instrukcja dotycząca rozpuszczenia i rozcieńczenia produktu przed podaniem: patrz punkt 6.6.

Notowano reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne w związku z podawaniem produktu AmBisome liposomal w infuzji dożylnej. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja anafilaktyczna lub anafilaktoidalna, należy natychmiast przerwać infuzję. U tego pacjenta nie należy w przyszłości stosować produktu AmBisome liposomal.

Podczas podawania produktów leczniczych zawierających amfoterycynę B, w tym produktu AmBisome liposomal, wystąpić mogą inne ciężkie reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.8).

Pomimo że reakcje związane z infuzją dożylną nie są zazwyczaj ciężkie, należy pamiętać o środkach, jakie należy przedsięwziąć w celu zapobiegania takim reakcjom lub konieczności ich leczenia u pacjentów otrzymujących produkt AmBisome liposomal. Informowano, że zmniejszenie szybkości infuzji (do około 2 godzin) lub podawanie standardowych dawek difenhydraminy, paracetamolu, petydyny i (lub) hydrokortyzonu było skuteczne w leczeniu reakcji związanym z infuzją dożylną lub zapobieganiu im.

Wykazano znacznie mniejszą toksyczność, szczególnie nefrotoksyczność, amfoterycyny B w liposomach (AmBisome liposomal) niż w postaci konwencjonalnej. Niemniej jednak podczas leczenia mogą występować reakcje niepożądane ze strony nerek.

W badaniach porównawczych, w których produkt AmBisome liposomal podawano w dawce 3 mg/kg mc./dobę i w większych dawkach (5, 6 lub 10 mg/kg mc./dobę), w grupach otrzymujących większe dawki stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania podwyższonego stężenia kreatyniny, hipokaliemii i hipomagnezemii.

Należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów, szczególnie potasu i magnezu, w surowicy oraz kontrolować czynność nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. W trakcie leczenia produktem AmBisome liposomal konieczne może być uzupełnianie potasu, ze względu na ryzyko hipokaliemii. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie wydolności nerek lub pogorszenie innych parametrów, należy rozważyć zmniejszenie dawki, przerwanie lub zakończenie leczenia. Zgłaszano przypadki hiperkaliemii (niektóre z nich prowadzące do arytmii serca i zatrzymania akcji serca). Większość z nich wystąpiła u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a w niektórych przypadkach po uzupełnieniu potasu u pacjentów z hipokaliemią w wywiadzie. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy sprawdzić czynność nerek oraz oznaczyć stężenie potasu. Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie, u których stwierdzono już niewydolność nerek, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o działaniu nefrotoksycznym (patrz punkt 4.5).

U pacjentów otrzymujących amfoterycynę B (w postaci kompleksu z deoksycholanem sodu) w trakcie lub tuż po przetoczeniu masy leukocytarnej obserwowano objawy ostrego toksycznego uszkodzenia płuc. Zaleca się zachowanie jak największego odstępu czasu pomiędzy infuzjami tych leków i kontrolę czynności płuc.

Produkt AmBisome liposomal zawiera sacharozę Podczas leczenia pacjentów chorych na cukrzycę należy pamiętać, że każda fiolka produktu AmBisome liposomal zawiera około 900 mg sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Produkt AmBisome liposomal zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za ,,wolny od sodu’’.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu AmBisome liposomal. Tym niemniej wiadomo, że niżej wymienione leki wchodzą w interakcje z amfoterycyną B i mogą wykazywać interakcje z produktem AmBisome liposomal.

Leki o działaniu nefrotoksycznym. Równoczesne podawanie produktu AmBisome liposomal z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, np. cyklosporyną, antybiotykami aminoglikozydowymi i pentamidyną, może zwiększać u niektórych pacjentów nefrotoksyczność polekową. Jednakże u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu cyklosporynę i (lub) antybiotyki aminoglikozydowe, produkt AmBisome liposomal charakteryzował się znacznie mniejszym działaniem nefrotoksycznym niż amfoterycyna B. U pacjentów otrzymujących produkt AmBisome liposomal w skojarzeniu z lekami o działaniu nefrotoksycznym zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek.

Kortykosteroidy, kortykotropina (ACTH) i diuretyki. Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami, kortykotropiną lub diuretykami (pętlowymi lub tiazydowymi) może pogłębiać hipokaliemię.

Glikozydy naparstnicy. Hipokaliemia w przebiegu leczenia produktem AmBisome liposomal może nasilać działania toksyczne glikozydów naparstnicy.

Leki zwiotczające mięśnie. Hipokaliemia w przebiegu leczenia produktem AmBisome liposomal może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie (np. tubokuraryny).

Leki przeciwgrzybicze. Podczas skojarzonego stosowania z flucytozyną mogą nasilać się działania toksyczne flucytozyny, prawdopodobnie na skutek zwiększenia wychwytu komórkowego i (lub) zaburzenia wydalania nerkowego tego leku.

Leki przeciwnowotworowe. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi może zwiększać ryzyko działania nefrotoksycznego, skurczu oskrzeli i niedociśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnowotworowymi.

Przetoczenia masy leukocytarnej. U pacjentów otrzymujących amfoterycynę B (w postaci kompleksu z deoksycholanem sodu) w trakcie lub tuż po przetoczeniu masy leukocytarnej obserwowano objawy ostrego toksycznego uszkodzenia płuc. Zaleca się zachowanie jak największego odstępu czasu pomiędzy infuzjami tych leków i kontrolę czynności płuc.

Wiadomo, że leczenie amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej często wywołuje działania niepożądane.

Podsumowanie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane powiązano ze stosowaniem produktu AmBisome liposomal, na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania ustalono na podstawie analizy zbiorczych danych z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 688 pacjentów leczonych produktem AmBisome liposomal, nie jest znana częstość działań niepożądanych uzyskanych w doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Poniżej przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Przyjęto następującą klasyfikację częstości występowania:

bardzo często= (≥1/10)= często= (od ≥1/100 do <1/10)= niezbyt często= (od ≥1/1=000 do <1/100)= bardzo rzadko= (<1/10=000)= częstość nieznana= nie może być określona na podstawie dostępnych danych=

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: małopłytkowość Częstość nieznana: niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: reakcja anafilaktoidalna Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipokaliemia Często: hiponatremia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hiperglikemia, hiperkaliemia

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: drgawki

Zaburzenia serca Często: częstoskurcz Częstość nieznana: nagłe zatrzymanie krążenia, zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zaczerwienienie skóry

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: duszność Niezbyt często: skurcz oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności, wymioty Często: biegunka, ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

Choroby skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle pleców Częstość nieznana: rabdomioliza (związana z hipokaliemią), bóle mięśniowo-stawowe (opisywane jako bóle stawów lub bóle kości)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zwiększenie stężenia kreatyniny oraz mocznika we krwi Częstość nieznana: niewydolność lub zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: dreszcze, gorączka Często: ból w klatce piersiowej

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje związane z infuzją Gorączka i dreszcze są najczęściej występującymi reakcjami związanymi z podawaniem produktu AmBisome liposomal w infuzji. Rzadziej występujące reakcje związane z infuzją mogą obejmować co najmniej jeden z następujących objawów: uczucie ucisku lub ból w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli, uderzenia gorąca, tachykardia, niedociśnienie tętnicze i bóle mięśniowo-stawowe (opisywane jako bóle stawów, bóle pleców lub bóle kości). Objawy te szybko ustępują po przerwaniu infuzji i mogą nie występować podczas podawania kolejnych dawek lub gdy szybkość infuzji jest mniejsza (podawanie dłużej niż przez 2 godziny). Zapobiegać reakcjom związanym z infuzją można również podając dawkę próbną. Jednak w razie wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z infuzją, może być konieczne trwałe odstawienie produktu AmBisome liposomal (zapobieganie lub leczenie reakcji związanych z infuzją – patrz punkt 4.4).

W dwóch badaniach porównawczych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów leczonych produktem AmBisome liposomal, częstość reakcji związanych z infuzją była istotnie mniejsza niż u pacjentów leczonych amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej lub w postaci kompleksu lipidowego (ABLC).

W danych zbiorczych uzyskanych w randomizowanych badaniach klinicznych, w których porównywano leczenie produktem AmBisome liposomal z leczeniem amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej u ponad 1000 pacjentów, opisywane reakcje niepożądane były lżejsze i występowały rzadziej u pacjentów leczonych produktem AmBisome liposomal niż u pacjentów leczonych amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej.

Wpływ na nerki U większości pacjentów, otrzymujących dożylnie amfoterycynę B w postaci konwencjonalnej, wystąpiły objawy nefrotoksyczności. W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, częstość występowania nefrotoksycznego działania produktu AmBisome liposomal (którego miarą jest ponad dwukrotne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu do wartości przed leczeniem) była w przybliżeniu o połowę mniejsza od częstości opisywanej podczas stosowania amfoterycyny B w postaci konwencjonalnej w postaci kompleksu lipidowego (ABLC).

Zakłócenia pomiarów stężenia fosforu w surowicy Może wystąpić fałszywie dodatnie podwyższone stężenie fosforanów w surowicy, jeśli próbki pochodzące od pacjentów leczonych produktem AmBisome liposomal analizowane są z użyciem odczynnika PHOSm (np. stosowanego w systemach Beckman Coulter, m.in. w analizatorze Synchron LX20). Jest to metoda stosowana do ilościowego oznaczania stężenia fosforu nieorganicznego w ludzkiej surowicy, osoczu lub moczu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, antybiotyki Kod ATC: J02A A01

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Amfoterycyna B jest makrocyklicznym, polienowym antybiotykiem przeciwgrzybiczym wytwarzanym przez promieniowce Streptomyces nodosus. Liposomy są zamkniętymi, kulistymi pęcherzykami zbudowanymi z różnych substancji amfifilowych, np. fosfolipidów. Fosfolipidy w roztworach wodnych układają się w dwuwarstwową błonę. Lipofilowe właściwości amfoterycyny B umożliwiają jej wbudowanie się w lipidową błonę liposomów.

Amfoterycyna B wykazuje działanie grzybostatyczne lub grzybobójcze w zależności od stężenia, jakie osiąga w płynach ustrojowych, oraz od wrażliwości komórek grzyba. Uważa się, że lek działa przez wiązanie się ze sterolami w błonie komórkowej grzybów, w następstwie czego dochodzi do zmiany przepuszczalności umożliwiającej swobodny przepływ znacznej liczby niewielkich cząsteczek. Ponieważ błony komórkowe u ssaków również zawierają związki z grupy steroli, uważa się, że uszkodzenie komórek ludzkich i komórek grzyba po podaniu amfoterycyny B może mieć podobny mechanizm.

Mikrobiologia Amfoterycyna B, przeciwgrzybiczy składnik produktu AmBisome liposomal, wykazuje in vitro silne działanie przeciw wielu gatunkom grzybów. Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać próbki do badań mikrobiologicznych i innych odpowiednich badań laboratoryjnych (serologicznych, histopatologicznych), w celu określenia wrażliwości patogenów chorobotwórczych. Leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników posiewów i innych badań laboratoryjnych, jednak niezwłocznie po uzyskaniu wyników leczenie przeciwzakaźne należy odpowiednio dostosować.

Wrażliwość niektórych szczepów może różnić się zależnie od położenia geograficznego i zmieniać się w czasie, dlatego ważne są lokalne informacje dotyczące wrażliwości, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Informacje zawarte w tabeli 1 i 2 stanowią wytyczną pomagającą określić prawdopodobieństwo wrażliwości drobnoustrojów na działanie produktu AmBisome liposomal. Tak, jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakaźnych, zidentyfikowano szczepy kliniczne o zmniejszonej wrażliwości na AmBisome liposomal.

Badania wrażliwości drożdżaków i grzybów zarodnikowych wykonano zgodnie z metodologią Podkomitetu do Spraw Oznaczania Wrażliwości Przeciwgrzybiczej Europejskiego Komitetu do Spraw Oznaczania Lekowrażliwości (ang. Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, AFST-EUCAST; https://www.eucast.org/astoffungi/methodsinantifungalsusceptibilitytesting) [AFST-EUCAST, Lass-Florl i in., Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52(10):3637-41]. W tabeli 1 i 2 podano dane dotyczące wrażliwości in vitro (wartości MHK/MIC 90).

Tabela 1.Wrażliwość drożdżaków in vitro na produkt AmBisome liposomal

Gatunki	Liczba szczepów	Zakres [µg/ml]
Candida Candida albicans	59	0,015-0,12
Candida glabrata	18	0,5-1
Candida parapsilosis	18	0,5-1
Candida krusei	19	0,5-2
Candida lusitaniae	9	0,06-0,125
Candida tropicalis	10	0,25-1
Candida guilliermondii	4	0,06-0,12
Inne
Saccharomyces cerevisiae	3	0,03-0,06
Cryptococcus neoformans var. neoformans	10	0,06-0,12
Cryptococcus neoformans var. gattii	3	0,03-0,06
Trichosporon inkin	3	0,03-0,06
Trichosporon asahii	4	0,01-0,03
Geotrichum candidum	4	0,06-0,25

Tabela 2. Wrażliwość grzybów zarodnikowych in vitro na produkt AmBisome liposomal

Gatunki	Liczba szczepów	wakres [µg/ml]
Aspergillus species Aspergillus fumigatus	29	0,5-2
Aspergillus terreus	34	2-4
Aspergillus flavus	21	1-4
Aspergillus niger	13	1-2
Mucormycetes*
Rhizomucor species	17	0,3-0,125
Absidia corymbifera	4	0,125-1
Absidia species	17	0,5-2
Rhizopus microsporus var. oligosporus	3	0,03-0,25
Rhizopus oryzae	6	1-4
Rhizopus species	12	1-4
Mucor hiemalis	3	0,03-0,5
Mucor species	11	0,03-0,5
Cunninghamella species	4	0,5-4
Inne
Scedosporium prolificans	2	>8
Scedosporium apiospermum	3	1-2
Penicillium marneffei	2	0,03-0,25
Penicillium species	2	0,5-1
Fusarium solani	2	4-8
Fusarium oxysporum	2	0,03-0,5
Sporothrix schenckii	2	1-2
Curvularia lunata	2	0,125-0,5
Bipolaris australiensis	2	0,01-0,06
Rhinocladiella aquaspersa	2	0,5-1

Ze względu na ostatnie zmiany w systematyce termin "zygomikozy" został zastąpiony przez "mukormikozy".

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu AmBisome liposomal potwierdzono wieloma badaniami klinicznymi w leczeniu systemowych zakażeń grzybiczych, w terapii empirycznej u pacjentów z neutropenią niewiadomego pochodzenia i w leczeniu lejszmaniozy trzewnej. Wśród badań znalazły się porównawcze, randomizowane badania produktu AmBisome liposomal versus amfoterycyna B w postaci konwencjonalnej, stosowanych w potwierdzonych zakażeniach grzybami Aspergillus i Candida. Skuteczność obu produktów leczniczych była jednakowa. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci z gorączką neutropeniczną, u których podejrzewano zakażenie grzybicze, wyniki randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych wykazały, że produkt AmBisome liposomal podawany w dawce 3 mg/kg m.c./dobę jest równie skuteczny, jak amfoterycyna B w postaci konwencjonalnej. Skuteczność produktu AmBisome liposomal w leczeniu lejszmaniozy trzewnej została jednoznacznie potwierdzona na dużej populacji pacjentów zarówno z prawidłowo funkcjonującym układem odporności, jak i z zaburzeniami odporności.

Inwazyjne zakażenia grzybami strzępkowymi (ang. Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI) w tym szczepami Aspergillus spp. Skuteczność produktu AmBisome liposomal wykazano w dużych, prospektywnych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych jako leku pierwszego wyboru u pacjentów z zaburzeniami odporności, głównie dorosłych i dzieci (>30. dnia życia) z neutropenią z udowodnionym lub prawdopodobnym IFFI (badanie AmBiLoad). Pacjentów obserwowano przez 12 tygodni. Standardowa dawka 3 mg/kg mc./dobę (N=107) była porównywana z dawką nasycającą 10 mg/kg mc./dobę (N=94) stosowaną przez 14 dni leczenia. W zmodyfikowanej analizie grupy leczonej zgodnie z założeniami (ang. intent-to-treat) korzystne współczynniki całkowitej odpowiedzi obserwowano u 50% pacjentów w grupie dawki standardowej oraz u 46% pacjentów w grupie leczenia dawką nasycającą. Różnice nie były znaczące statystycznie. Średni czas do ustąpienia gorączki był zbliżony w grupie dawki standardowej i nasycającej (odpowiednio 6 i 5 dni). Dwanaście tygodni po podaniu pierwszej dawki produktu AmBisome liposomal przeżycie wynosiło 72% w grupie dawki standardowej i 59% w grupie dawki nasycającej, różnica ta nie była znamienna statystycznie.

Inwazyjna drożdżyca W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wielonarodowym, typu non-inferiority badaniu klinicznym u dorosłych i dzieci produkt AmBisome liposomal (3 mg/kg mc./dobę) był równie skuteczny jak mykafungina [100 mg/dobę (masa ciała >40 kg) lub 2 mg/kg mc./dobę (masa ciała ≤40 kg)] jako lek pierwszego wyboru w leczeniu drożdżycy i drożdżycy inwazyjnej. Produkt AmBisome liposomal i mykafunginę podawano średnio przez okres 15 dni. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły 89,5% (170/190) w grupie produktu AmBisome liposomal i 89,6% (181/202) w grupie mykafunginy (analiza zgodna z protokołem) (Kuse i in., Lancet 2007;369:1519 27). Badanie przeprowadzone w podgrupie dzieci i młodzieży, do której należeli pacjenci od urodzenia, w tym noworodki urodzone przedwcześnie, wykazało liczbowo większą odpowiedź w grupie leczonej produktem AmBisome liposomal we wszystkich grupach wiekowych dzieci, z wyjątkiem przedwcześnie urodzonych. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły: 88,1% (37/42) dla produktu AmBisome liposomal i 85,4% (35/41) dla mykafunginy (analiza grupy zgodnej z protokołem) (Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9):1-7).

Inwazyjne mukormikozy Brak dużych randomizowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu w mukormikozie. Przeprowadzono pilotażowe badanie z 20 pacjentami porównujące produkt AmBisome liposomal podawany sam versus produkt AmBisome liposomal podawany z deferazyroksem. Ogólne korzyści (przeżycie, stabilizacja kliniczna, poprawa radiologiczna) w 30. i 90. dniu wynosiły 6/9 (67%) i 5/9 (56%) w grupie otrzymującej sam produkt AmBisome liposomal (średnia dawka 8 mg/kg mc./dobę) w porównaniu do produktu AmBisome liposomal z deferazyroksem [2/11 (18%) w dniu 30. i 90.]. W retrospektywnym badaniu obejmującym okres powyżej 15 lat oceniono 59 pacjentów z chorobami hematologicznymi z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormikozą (zygomikozą). Leczenie było skuteczne u 18 pacjentów (37%): dziewięciu z 39 pacjentów, którzy otrzymali konwencjonalną amfoterycynę B (23%) i 7 z 12 pacjentów, którzy otrzymali produkt AmBisome liposomal (58%) odpowiedziało na leczenie (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14). Przeprowadzone prospektywne, pilotażowe badanie, w którym stosowano dużą dawkę produktu AmBisome liposomal oraz zabieg chirurgiczny (przeprowadzony u 71% pacjentów), związane było z 36% ogólnym odsetkiem odpowiedzi w 4. tygodniu i 45% w 12. tygodniu oraz podwojeniem stężenia kreatyniny u 40% pacjentów (przemijające u 63%) (Lanternier F et al., J Antimicrob Chemother 2015; 70: 3116–3123).

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów zakażonych HIV Badanie AMBITION

W randomizowanym, otwartym, wielkoośrodkowym badaniu III fazy oceniano leczenie oparte na jednorazowej dużej dawce produktu AmBisome liposomal, w porównaniu do grupy kontrolnej (7-dniowe leczenie oparte na stosowaniu deoksycholanu amfoterycyny B), w leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z zakażeniem HIV. Do badania włączono i zrandomizowano 844 pacjentów z zakażeniem HIV, którzy doświadczyli pierwszego epizodu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zdiagnozowanego na podstawie pozytywnego wyniku barwienia tuszem India lub testu antygenowego na kryptokokozę (test metodą przepływu bocznego CrAg, ang. CrAg lateral flow assay) z próbki pobranego płynu mózgowo-rdzeniowego.

Pacjenci zostali zrandomizowani (1:1) otrzymując jednorazową dawkę (10 mg/kg mc.) produktu AmBisome liposomal oraz flucytozynę (100 mg/kg mc./dobę) i flukonazol (1200 mg/dobę) podawanym przez 14 dni lub otrzymując deoksycholan amfoterycyny B (1 mg/kg mc./dobę) oraz flucytozynę (100 mg/kg mc./dobę) przez 7 dni, a następnie flukonazol (1200 mg/dobę) w dniach od 8. do 14. Po 2-tygodniowym okresie leczenia wstępnego wszyscy pacjenci otrzymywali flukonazol w dawce 800 mg na dobę przez 8 tygodni, a następnie w dawce 200 mg na dobę. Leczenie przeciwwirusowe zostało rozpoczęte, wznowione lub zmienione na nowe innym lekiem pomiędzy 4. a 6. tygodniem i było wybrane zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Analiza pierwszorzędowa została przeprowadzona w populacji pacjentów leczonych zgodnie z zamiarem leczenia (ang. intention-to-treat) (n=814), która objęła wszystkich pacjentów zrandomizowanych, którzy nie spełniali kryteriów późnego wyłączenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny, po 10 tygodniach od randomizacji; badanie zostało zaplanowane z zamiarem wykazania równoważności (ang. non-inferiority) przy 10-punktowo-procentowym marginesie. Po 10 tygodniach zgłoszono zgon u 101 pacjentów (24,8%; 95% przedział ufności [CI]; 20,7 do 29,3) w grupie leczonej produktem AmBisome liposomal oraz u 117 pacjentów (28,7%; 95% CI; 24,4 do 33,4) w grupie kontrolnej (różnica, -3,9 punktów procentowych); górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności wynosiła 1,2 punkty procentowe (w granicach równoważności; p<0,001 dla równoważności). Klirens grzybiczy z płynu mózgowo-rdzeniowego wynosił -0.40 log 10 jednostek tworzących kolonie [ang. colony forming units (CFU)] na mililitr na dobę w grupie liposomalnej amfoterycyny B oraz -,42 log

10 CFU na mililitr na

dobę w grupie kontrolnej.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej populacji był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa produktu AmBisome liposomal

To badanie zostało przeprowadzone na populacji afrykańskiej.

5.2 Farmakokinetyka

Profil farmakokinetyczny produktu AmBisome liposomal, określono na podstawie wartości całkowitego stężenia amfoterycyny B w osoczu u chorych na raka pacjentów z gorączką i neutropenią oraz u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali produkt AmBisome liposomal w infuzji dożylnej trwającej jedną godzinę w dawce od 1,0 do 7,5 mg/kg mc. raz na dobę przez 3 do 20 dni. Profil farmakokinetyczny amfoterycyny B w liposomach (AmBisome liposomal) różni się istotnie od opisywanego w literaturze profilu amfoterycyny B w konwencjonalnych postaciach. Po podaniu produktu AmBisome liposomal stężenie amfoterycyny B w osoczu (C max) i biodostępność (AUC 0-24) są większe niż po podaniu amfoterycyny B w konwencjonalnej postaci.

Wchłanianie Po pierwszej i po ostatniej dawce stwierdzono następujące zakresy (średnia ± odchylenie standardowe) parametrów farmakokinetycznych amfoterycyny B po podaniu produktu AmBisome liposomal:

C max: 7,3 µg/ml (± 3,8) do 83,7 µg/m1 (± 43,0) T ½: 6,3 h (± 2,0) do l0,7 h (± 6,4)

AUC0-24: 27 µg·h/ml (± 14) do 555 µg·h/ml (± 311) Klirens (Cl): 11 ml/h/kg mc. (± 6) do 51 ml/h/kg mc. (± 44) Objętość dystrybucji (V ss): 0,10 l/kg mc. (± 0,07) do 0,44 l/kg mc. (± 0,27)

Nie zawsze minimalne i maksymalne wartości farmakokinetyczne osiągane są po podaniu odpowiednio najmniejszej i największej dawki. Po podaniu produktu AmBisome liposomal amfoterycyna B szybko osiąga stan stacjonarny (zwykle w ciągu 4 dni).

Dystrybucja Po podaniu pierwszej dawki produktu AmBisome liposomal farmakokinetyka ma przebieg nieliniowy, tzn. stężenie amfoterycyny B w surowicy jest wyższe niż wynikałoby to z podanej dawki. Sądzi się, że ta nieproporcjonalna odpowiedź na dawkę jest spowodowana wysyceniem układu siateczkowo-śródbłonkowego amfoterycyną B. Po wielokrotnym podawaniu dawki 1 do 7,5 mg/kg mc./dobę nie dochodziło do istotnej kumulacji leku w osoczu. Objętość dystrybucji w 1. dniu i w stanie stacjonarnym wskazuje na rozległą dystrybucję produktu AmBisome liposomal w tkankach.

Metabolizm Nie są znane szlaki przemian metabolicznych amfoterycyny B i produktu AmBisome liposomal. Ze względu na rozmiar liposomów nie dochodzi do przesączania kłębuszkowego i wydalania przez nerki amfoterycyny B w liposomach, dzięki czemu nie dochodzi do oddziaływania amfoterycyny B z komórkami kanalików dystalnych, a działanie nefrotoksyczne jest mniejsze niż obserwowane po podaniu konwencjonalnych postaci amfoterycyny B.

Eliminacja Po wielokrotnym podawaniu produktu AmBisome liposomal końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t ) amfoterycyny B wynosił około 7 godzin. Nie prowadzono badań dotyczących 1/2β wydalania produktu AmBisome liposomal.

Niewydolność nerek Nie wykonano zgodnych z wymogami badań wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę produktu AmBisome liposomal. Dane świadczą o tym, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów poddawanych hemodializie lub zabiegom filtracyjnym. Należy jednak unikać podawania produktu AmBisome liposomal podczas zabiegu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności podprzewlekłej, prowadzonych na psach (1 miesiąc), królikach (1 miesiąc) i szczurach (3 miesiące) otrzymujących dawki terapeutyczne oraz na innych gatunkach otrzymujących dawki od 1 do 3 mg/kg mc./dobę produktu AmBisome liposomal, stwierdzono działanie nefro i hepatotoksyczne oraz małopłytkowość. Są to znane działania toksyczne amfoterycyny B.

Wykazano, że produkt AmBisome liposomal nie powoduje działania mutagennego w komórkach bakterii ani ssaków.

Nie wykonano badań działania rakotwórczego produktu AmBisome liposomal.

Nie stwierdzono działań niepożądanych na czynności rozrodcze u samców i samic szczurów.

6.1 Substancje pomocnicze

Fosfatydylocholina sojowa, uwodorniona (HSPC) Distearoilofosfatydyloglicerol, w postaci soli sodowej (DSPG) Cholesterol

Sacharoza Alfa-tokoferol Disodowy bursztynian sześciowodny Sodu wodorotlenek Kwas solny (2,5 M)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego AmBisome liposomal nie należy mieszać z innymi lekami oprócz podanych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

4 lata

Okres ważności produktu AmBisome liposomal po rozpuszczeniu W związku z tym, że produkt nie zawiera środków konserwujących – z mikrobiologicznego punktu widzenia AmBisome liposomal należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu w wodzie lub rozcieńczeniu roztworem glukozy.

Odpowiedzialność za warunki oraz okres przechowywania leku po otwarciu, a przed podaniem pacjentowi, ponosi osoba podająca lek.

Okres ważności po rozpuszczeniu produktu AmBisome liposomal w wodzie do wstrzykiwań 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC, jeśli produkt leczniczy był rozpuszczony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Roztwór może być przechowywany w warunkach, w których zachowuje potwierdzoną stabilność chemiczną i fizyczną, tj.:

w fiolkach szklanych: 24 godziny w temperaturze 25±2ºC lub do 7 dni w temperaturze 2ºC-8ºC;
w strzykawkach polipropylenowych: do 7 dni w temperaturze 2ºC-8ºC. Nie przechowywać częściowo wykorzystanych fiolek do dalszego użycia.

Okres ważności produktu AmBisome liposomal po rozcieńczeniu roztworem glukozy Przechowywanie w workach infuzyjnych PVC lub POEs (poliolefinowe) – według danych zawartych w poniższej tabeli.

Tabela 3: Stabilność produktu po rekonstytucji wodą do wstrzykiwań oraz po dalszym rozcieńczeniu roztworem glukozy (w workach PVC lub poliolefinowych)

Rozpuszczalnik	Stopień rozcieńczenia	Stężenie amfoterycyny B [mg/ml]	l kres ważności w temperaturze OºCJUºC=	l kres ważności w temperaturze 25±OºC=
5% roztwór glukozy (D5W)	1=w 2= 1 w 8 1=w 20=	2,0= 0,5 0,2=	7 dni= 7 dni 4 dni=	48 godzin= 48 godzin 24 godziny=
10% roztwór glukozy=(D10W)=	1 w 2	2,0	48 godzin	72 godziny
20% roztwór glukozy=(D20W)=	1 w 2	2,0	48 godzin	72 godziny

Przechowywać w workach infuzyjnych PVC lub POEs (poliolefinowe) w temperaturze 25±2ºC lub 2ºC-8ºC. Nie zamrażać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

AmBisomeAmBisome liposomal proszek do sporządzania dyspersji do infuzji

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Więcej informacji na temat przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka szklana o pojemności 15 ml, 20 ml lub 30 ml, zabezpieczona korkiem gumowym, kapslem aluminiowym i plastikowym flipem, W tekturowym pudełku znajduje się: 1 fiolka AmBisome liposomal + 1 filtr membranowy Acrodisc w blistrze lub 10 fiolek AmBisome liposomal + 10 filtrów membranowych Acrodisc w blistrach.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

NIE stosować produktu AmBisome wymiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi amfoterycynę B.

Wyłącznie odpowiednio przeszkolony personel powinien sporządzać roztwór produktu AmBisome liposomal.

Roztwór produktu AmBisome liposomal należy sporządzać używając jałowej wody do wstrzykiwań (bez środka bakteriostatycznego) oraz rozcieńczać wyłącznie roztworem glukozy do infuzji (5%, 10% lub 20%).

Użycie innych roztworów niż zalecane lub zawartość środka bakteriostatycznego (np. alkoholu benzylowego) może spowodować wytrącanie się z roztworu cząstek produktu AmBisome liposomal.

Ze względu na NIEZGODNOŚĆ, nie rozpuszczać produktu AmBisome liposomal z roztworami soli ani nie rozcieńczać go roztworami soli, ani nie podawać przez wkłucie dożylne, którym uprzednio podawano roztwór soli, chyba że kaniulę do podawania dożylnego przepłukano potem roztworem glukozy do infuzji. Jeśli nie jest to możliwe, produkt AmBisome liposomal należy podawać przez odrębne wkłucie dożylne.

NIE mieszać produktu AmBisome liposomal z innymi lekami ani elektrolitami.

Podczas przygotowywania roztworu należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ ani produkt AmBisome liposomal, ani płyny, których należy używać do sporządzania i rozcieńczania koncentratu, nie zawierają środków konserwujących ani bakteriostatycznych.

Sporządzanie roztworu zawierającego 50 mg amfoterycyny B

Do jednej fiolki produktu AmBisome liposomal dodać 12 ml jałowej wody do wstrzykiwań, w celu

uzyskania zawiesiny o stężeniu amfoterycyny B wynoszącym 4 mg/ml.

NATYCHMIAST po dodaniu wody FIOLKĘ SILNIE WSTRZĄSAĆ przez 30 sekund, aby uzyskać

dokładnie wymieszaną zawiesinę AmBisome liposomal. Sprawdzić, czy jeszcze są widoczne cząstki stałe i nadal wstrząsać, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Nie podawać, jeśli zaobserwuje się wytrącanie stałych cząsteczek substancji obcej.

Obliczyć, jaką objętość sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome liposomal (4 mg/ml) należy

następnie rozcieńczyć (patrz tabela poniżej).

Roztwór do infuzji uzyskuje się przez rozcieńczenie sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome

liposomal roztworem glukozy do infuzji (5%, 10% lub 20%) o objętości od jednej (1) do dziewiętnastu (19) części, co daje ostateczne stężenie w zalecanym zakresie od 2,00 mg/ml do 0,20 mg/ml amfoterycyny B w liposomach (patrz tabela poniżej).

Nabrać do jałowej strzykawki wyliczoną objętość sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome

liposomal. Posługując się dołączonym do opakowania filtrem 5 µm, wstrzyknąć ją do jałowego pojemnika zawierającego wyliczoną objętość roztworu glukozy (5%, 10% lub 20%) do infuzji.

Do podawania dyspersji produktu AmBisome liposomal w infuzji dożylnej można stosować filtr membranowy, dołączony do zestawu. Przeciętna średnica porów filtra nie powinna być jednak mniejsza niż 1 mikron.

Przykładowe sporządzanie dyspersji produktu AmBisome liposomal do infuzji w dawce 3 mg/kg mc./dobę w 5% roztworze glukozy do infuzji

Masa ciała [kg]	Liczba fiolek	Dawka produktu AmBisome liposomal, którą należy pobrać do dalszego rozcieńczenia [mg]	Objętość rozpuszczo nego produktu AmBisome liposomal [ml]*	Sporządzanie roztworu o stężeniu 0,2 mg/ml (rozcieńczenie 1w 20)=		Sporządzanie roztworu o stężeniu 2,0 mg/ml (rozcieńczenie 1=w 2)=
				Potrzebna objętość 5% roztworu glukozy [ml]	Objętość całkowita AmBisome liposomal z 5% roztworem glukozy [ml]	Potrzebna objętość 5% roztworu glukozy [ml]	Objętość całkowita AmBisome liposomal z 5% roztworem glukozy [ml]
10=	1=	30=	7,5=	142,5=	150=	7,5=	15=
25=	2=	75=	18,75=	356,25=	375=	18,75=	37,5=
40=	P=	120=	30=	570=	600=	30=	60=
55=	Q=	165=	41,25=	783,75=	825=	41,25=	82,5=
70=	R=	210=	52,5=	997,5=	1050=	52,5=	105=
85=	6=	255=	63,75=	1211,25=	1275=	63,75=	127,5=

Do jednej fiolki produktu AmBisome liposomal (50 mg) należy dodać 12 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia amfoterycyny B w liposomach, wynoszącego 4 mg/ml.

Częściowo zużytych fiolek nie należy przechowywać w celu ponownego podania pacjentowi.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 50 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty