Amfoterycyna B

Makrocykliczny, polienowy antybiotyk przeciwgrzybiczy; wytwarzany przez promieniowce Streptomyces nodosus. Działa głównie przez wpływ na przepuszczalność błony komórkowej wrażliwych grzybów poprzez wiązanie ze sterolami, przede wszystkim ergosterolem. W następstwie tego wiązania dochodzi do zmiany przepuszczalności umożliwiającej swobodny przepływ znacznej liczby niewielkich cząsteczek; następuje wyciek zawartości komórek, a następnie ich obumieranie. Działanie grzybostatyczne lub grzybobójcze – zależnie od stężenia osiąganego w płynach ustrojowych oraz od wrażliwości komórek grzyba. W stężeniach osiąganych klinicznie opisywana jako grzybostatyczna. Selektywność wobec grzybów niepełna: ponieważ błony komórkowe ssaków również zawierają sterole, uszkodzenie komórek ludzkich i komórek grzyba może mieć podobny mechanizm; jednoczesne wiązanie ze sterolami komórek człowieka może powodować toksyczność, choć amfoterycyna B ma większą zdolność wiązania ergosterolu komórek grzybów niż cholesterolu komórek ludzkich. Spektrum: silne działanie in vitro przeciw wielu gatunkom grzybów, bez wpływu lub z minimalnym wpływem na bakterie i wirusy. Wykazuje też aktywność przeciwpierwotniakową – wobec Naegleria spp. oraz w leiszmaniozie trzewnej i skórno-śluzówkowej.

Ciężkie ogólnoustrojowe i (lub) głębokie zakażenia grzybicze; postępujące, mogące zagrażać życiu zakażenia grzybicze – nie stosuje się w zakażeniach nieinwazyjnych. Nie ma zastosowania w pospolitych zakażeniach bez objawów klinicznych, rozpoznanych jedynie na podstawie dodatnich prób skórnych lub badań serologicznych. Zakres etiologiczny: zakażenia wywoływane przez szczepy Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus i Histoplasma, grzyby wywołujące mukormikozę (wrażliwe szczepy Absidia, Mucor, Rhizopus) oraz pokrewne wrażliwe szczepy Conidiobolus, Basidiobolus i Sporothrix. Skutecznie leczone: rozsiana kandydoza, aspergiloza, mukormikoza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, lejszmanioza trzewna. Postać liposomalna – jako lek drugiego rzutu: ciężka inwazyjna kandydoza; ciężkie grzybice układowe u pacjentów niereagujących na amfoterycynę B w postaci niezwiązanej lub inne leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym, u pacjentów z niewydolnością nerek lub z innymi przeciwwskazaniami do amfoterycyny B niezwiązanej oraz przy uszkodzeniu nerek wywołanym przez amfoterycynę B; inwazyjna aspergiloza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych oraz rozsiana kryptokokoza u pacjentów z HIV, fuzarioza, kokcydioidomikoza, zygomikoza i blastomikoza. Leczenie empiryczne: w przypadkach podejrzenia zakażenia grzybiczego u pacjentów z gorączką i neutropenią, gdy gorączka nie ustąpiła po antybiotykach o szerokim zakresie działania, a w badaniach nie udało się określić bakterii lub wirusa wywołującego zakażenie; u pacjentów ze zmniejszoną odpornością i utrzymującą się gorączką, niereagujących na odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Lejszmanioza: jako lek drugiego wyboru w lejszmaniozie trzewnej (Leishmania donovani) u pacjentów z prawidłową odpornością i z osłabionym układem odpornościowym (np. zakażenie HIV) – w tej grupie należy spodziewać się nawrotów choroby; amerykańska lejszmanioza śluzówkowo-skórna, choć nie jest to lek z wyboru. Populacja: dorośli i dzieci w wieku 1 miesiąca i starsze.

Uwaga ogólna: różne postacie amfoterycyny B (deoksycholan, liposomalna, kompleks lipidowy) nie są równoważne pod względem właściwości farmakodynamicznych, farmakokinetycznych i dawkowania, dlatego nie należy stosować ich wymiennie bez uwzględnienia tych różnic. Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkę i czas trwania ustala się indywidualnie, uwzględniając miejsce zakażenia, jego nasilenie oraz czynnik chorobotwórczy. POSTAĆ LIPOSOMALNA (dożylnie) Zakażenia układowe/głębokie (aspergiloza, kandydoza, kryptokokoza): leczenie zaczyna się od dawki dobowej 3,0 mg/kg mc., a w razie konieczności stopniowo zwiększa się do 5,0 mg/kg mc., przez minimum 14 dni. W zakażeniach wywołanych przez Aspergillus dawkę można zwiększać stopniowo do 5 mg/kg mc. na dobę. Mukormikoza: leczenie rozpoczyna się od dawki 5 do 10 mg/kg mc. raz na dobę. W przypadku zajęcia mózgu lub po przeszczepieniu narządu – 10 mg/kg mc. raz na dobę. Należy unikać powolnego zwiększania dawki. Czas leczenia ustala się indywidualnie; cykle do 56 dni są powszechnie stosowane, dłuższe okresy mogą być konieczne w głębokich zakażeniach lub przy przedłużających się cyklach chemioterapii lub neutropenii. Dawki większe niż 5 mg/kg mc. i aż do 10 mg/kg mc. wiążą się ze znanym zwiększonym ryzykiem toksyczności, dlatego wymagają indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych związane z HIV – leczenie indukcyjne (14 dni): w dniu 1. jednorazowa dawka 10 mg/kg mc. w skojarzeniu ze 100 mg/kg mc./dobę flucytozyny i 1200 mg/dobę flukonazolu; przez kolejne 14 dni kontynuacja flucytozyny 100 mg/kg mc. oraz flukonazolu 1200 mg raz na dobę. Leczenie podtrzymujące: po 2-tygodniowym okresie indukcji flukonazol 800 mg/dobę przez 8 tygodni, a następnie flukonazol 200 mg/dobę według uznania lekarza prowadzącego. Lejszmanioza trzewna: u pacjentów z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym 3 mg/kg mc. raz na dobę w dniach 1.–5., 14. i 21.; u pacjentów z zaburzeniami odporności 4 mg/kg mc. raz na dobę w dniach 1.–5., 10., 17., 24., 31. i 38. Zazwyczaj dawka wynosi od 3 do 5 mg/kg mc. na dobę z różnymi odstępami między cyklami leczenia, a czas leczenia od 10 do 38 dni, w zależności od schematu i współistniejącego zakażenia HIV. Empiryczne leczenie gorączki neutropenicznej: 3 mg/kg mc. raz na dobę przez 10 do 14 dni lub do czasu ustąpienia neutropenii. POSTAĆ KOMPLEKSU LIPIDOWEGO (dożylnie) Ciężkie grzybice układowe: zwykle 5 mg/kg mc. przez co najmniej 14 dni. Może być stosowany w grzybicach układowych u pacjentów z ciężką postacią neutropenii, będącej skutkiem chorób nowotworowych układu krwiotwórczego lub stosowania leków cytotoksycznych i immunosupresyjnych. POSTAĆ DEOKSYCHOLANOWA (dożylnie) Leczenie rozpoczyna się zazwyczaj od dawki dobowej 0,25 mg/kg mc. podawanej przez 2 do 6 godzin. Na początku może być korzystne podanie dożylnej dawki testowej (1 mg w 20 ml 5% roztworu glukozy) przez 20 do 30 minut, choć nie udowodniono, że jest to miarodajne potwierdzenie tolerancji leku. Pacjenci z ciężkimi, szybko postępującymi zakażeniami grzybiczymi, z dobrym stanem układu krążenia, którzy tolerowali dawkę testową bez ciężkich działań niepożądanych, mogą otrzymać 0,3 mg/kg mc. dożylnie przez 2 do 6 godzin. U pacjentów z zaburzeniami sercowo-płucnymi lub po ciężkich działaniach niepożądanych po dawce testowej stosuje się mniejszą drugą dawkę 5 do 10 mg, którą można stopniowo zwiększać o 5 do 10 mg na dobę do dawki końcowej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę. W cięższych zakażeniach wywołanych przez mniej wrażliwe patogeny dawkę całkowitą można zwiększyć do 1,0 mg/kg mc./dobę lub 1,5 mg/kg mc. co drugi dzień. Ostrzeżenie: w żadnym przypadku nie należy przekraczać całkowitej dawki dobowej 1,5 mg/kg mc.; przedawkowanie może spowodować zatrzymanie akcji serca lub krążenia i oddychania, z możliwym skutkiem śmiertelnym. Kandydoza: w rozsianych i (lub) inwazyjnych zakażeniach wywołanych przez Candida 0,4 do 0,6 mg/kg mc./dobę przez 4 lub więcej tygodni; zależnie od nasilenia może być konieczne podanie do 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie kontynuuje się do czasu uzyskania zdecydowanej poprawy stanu klinicznego; u dorosłych może zaistnieć konieczność zastosowania całkowitej dawki od 2 do 4 g, a w szczególnych przypadkach (oporne na leczenie zapalenie przełyku wywołane przez Candida lub jednoczesne stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych) można podawać mniejsze dawki 0,3 mg/kg mc./dobę. Kryptokokoza: u pacjentów z prawidłową odpornością zwykle 0,3 mg/kg mc./dobę przez około 4 do 6 tygodni lub do uzyskania negatywnych cotygodniowych posiewów przez okres jednego miesiąca. U pacjentów o zmniejszonej odporności i (lub) z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych można łączyć z innymi lekami przeciwgrzybiczymi przez 6 tygodni. U pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon i AIDS może być konieczna większa dawka od 0,7 do 0,8 mg/kg mc./dobę, a czas leczenia do 12 tygodni. U chorych na AIDS z ujemnymi posiewami po zwykłej terapii rozważa się długotrwałe leczenie supresyjne, np. 1 mg/kg mc./tydzień. Kokcydioidomikoza: 1 lub maksymalnie 1,5 mg/kg mc./dobę, do całkowitej dawki skumulowanej od 0,5 do 2,5 g, w zależności od ciężkości i miejsca zakażenia. W kokcydioidomikozowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych może być konieczne podawanie ogólnoustrojowe i dokanałowe. Blastomikoza: u dorosłych z ciężkimi zakażeniami 0,3 do 1 mg/kg mc./dobę, do całkowitej dawki skumulowanej od 1,5 do 2,5 g. Histoplazmoza: w przewlekłej płucnej lub rozsianej postaci 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę, do całkowitej dawki skumulowanej od 2 do 2,5 g. Aspergiloza: w ciężkich zakażeniach (na przykład zapalenie płuc lub fungemia) dawki 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę lub większe; skumulowana całkowita dawka u dorosłych 2 do 4 g, a leczenie grzybic inwazyjnych może trwać od 6 do 12 tygodni lub dłużej. Mukormikoza nosowo-mózgowa: ze względu na zazwyczaj szybki i prowadzący do zgonu przebieg podejście terapeutyczne powinno być bardziej agresywne niż podczas leczenia innych grzybic postępujących powoli, a dobowa dawka powinna wynosić od 0,7 do 1,5 mg/kg mc. Piorunujący przebieg zwykle występuje jednocześnie z cukrzycową kwasicą ketonową, dlatego niezbędne jest szybkie przywrócenie właściwego stężenia glukozy we krwi. DZIECI I MŁODZIEŻ Postać liposomalną badano u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat; dawkę oblicza się jak u dorosłych, w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u noworodków (w 1. miesiącu życia). Postać kompleksu lipidowego jest skuteczna u dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 16 lat) w dawkach porównywalnych do zalecanych dla dorosłych, proporcjonalnych do masy ciała; brak dostatecznych danych u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. OSOBY W PODESZŁYM WIEKU Nie ma konieczności zmiany wielkości dawki ani częstotliwości dawkowania. ZABURZENIA CZYNNOŚCI NEREK I WĄTROBY Postać liposomalną podawano pacjentom z niewydolnością nerek w dawkach od 1 do 5 mg/kg mc./dobę bez konieczności zmiany dawkowania ani częstości podawania. Należy unikać podawania podczas zabiegów hemodializy lub hemofiltracji. Dla postaci kompleksu lipidowego nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby. Brak danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. SPOSÓB PODAWANIA Postać liposomalną podaje się w infuzji dożylnej przez 30 do 60 minut, uważnie obserwując pacjenta. Przy dawce większej niż 5 mg/kg mc./dobę zaleca się infuzję dożylną trwającą 2 godziny. Dla zmniejszenia ryzyka reakcji na infuzję można rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji (podanie w ciągu 2 godzin), szczególnie podczas stosowania większych dawek dobowych. Zalecane stężenie do infuzji dożylnej wynosi od 0,20 do 2,00 mg/ml. Postać kompleksu lipidowego podaje się w infuzji dożylnej z szybkością 2,5 mg/kg mc./godzinę. Przy pierwszym podaniu tej postaci zaleca się dawkę testową bezpośrednio przed pierwszą infuzją: 1 mg w infuzji trwającej ok. 15 minut, po czym infuzję kończy się i obserwuje pacjenta przez 30 minut. Jeżeli nie występują objawy nadwrażliwości, infuzję można kontynuować. Postać deoksycholanową podaje się w powolnej infuzji dożylnej przez około 2 do 6 godzin; zalecane stężenie do infuzji wynosi 0,1 mg/ml.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na soję lub orzeszki ziemne - ciężka reakcja anafilaktyczna lub anafilaktoidalna po wcześniejszym podaniu (nie należy stosować ponownie) Ostrożnie: - u pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie lub z rozpoznaną niewydolnością nerek - u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie, np. z zastoinową niewydolnością serca, niewydolnością nerek, zespołem nerczycowym - przy jednoczesnym stosowaniu leków o działaniu nefrotoksycznym - u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby - u chorych na cukrzycę (ze względu na zawartość sacharozy) - nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy - u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca (brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności) - ryzyko hiperkaliemii z arytmią i zatrzymaniem akcji serca, zwłaszcza u chorych z zaburzeniami czynności nerek oraz po uzupełnianiu potasu przy hipokaliemii w wywiadzie - unikać szybkiej infuzji dożylnej krótszej niż 1 godzina, szczególnie w niewydolności nerek - ostre toksyczne uszkodzenie płuc w trakcie lub tuż po przetoczeniu masy leukocytarnej (zachować odstęp między infuzjami) - leukoencefalopatia u pacjentów poddawanych naświetlaniu całego ciała - zdarzenia neurologiczne (zapalenie pajęczynówki, mielopatia, niedowład, porażenie nerwów) po podaniu dokanałowym

Leki nefrotoksyczne: jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym (np. cyklosporyną, antybiotykami aminoglikozydowymi i pentamidyną) może prowadzić u niektórych pacjentów do zwiększenia nefrotoksyczności polekowej. Inne leki nefrotoksyczne, takie jak cisplatyna, aminoglikozydy, pentamidyna i cyklosporyna, mogą zwiększać ryzyko toksycznego wpływu na nerki, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z amfoterycyną B. Stosowanie nefrotoksycznych antybiotyków, cyklosporyny lub innych nefrotoksycznych leków immunosupresyjnych albo pentamidyny parenteralnej może zwiększać ryzyko nefrotoksyczności. U pacjentów otrzymujących cyklosporynę i (lub) antybiotyki aminoglikozydowe jednocześnie z liposomalną amfoterycyną B obserwowano znacznie rzadziej działanie nefrotoksyczne niż w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów z konwencjonalną amfoterycyną B; u pacjentów otrzymujących liposomalną amfoterycynę B w skojarzeniu z lekami o działaniu nefrotoksycznym zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek. Zydowudyna: u psów, którym równocześnie podano amfoterycynę w postaci kompleksu lipidowego oraz zydowudynę, zaobserwowano nasilenie objawów mielotoksyczności i nefrotoksyczności; w przypadku konieczności równoczesnego podawania zydowudyny należy starannie kontrolować czynność nerek i układu krwiotwórczego. Zalcytabina: wydalanie nerkowe zalcytabiny może być zmniejszone przez amfoterycynę B. Kortykosteroidy i kortykotropina (ACTH): jednoczesne stosowanie może nasilać hipokaliemię. Kortykosteroidy mogą nasilać utratę potasu, a ich działanie immunosupresyjne może być niekorzystne u pacjentów z ciężkimi zakażeniami grzybiczymi. Leki moczopędne (pętlowe lub tiazydowe): jednoczesne stosowanie może nasilać hipokaliemię. Diuretyków należy generalnie unikać u pacjentów przyjmujących amfoterycynę B; jeśli podanie diuretyku jest konieczne, należy dokładnie monitorować objętość płynów i gospodarkę elektrolitową. Glikozydy naparstnicy: hipokaliemia wywołana stosowaniem amfoterycyny B może nasilać toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. Leki zwiotczające mięśnie (np. tubokuraryna): hipokaliemia wywołana stosowaniem amfoterycyny B może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie (np. tubokuraryny). Leki przeciwarytmiczne: ich działanie lub toksyczność mogą się nasilać w wyniku hipokaliemii wywołanej przez amfoterycynę B. Flucytozyna: podczas jednoczesnego stosowania mogą nasilać się toksyczne działania flucytozyny, prawdopodobnie na skutek zwiększenia wychwytu komórkowego i (lub) zaburzenia wydalania nerkowego tego leku; mimo to skojarzenie stosuje się w ciężkich zakażeniach ze względu na działanie synergistyczne. Leki przeciwnowotworowe: jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko działania nefrotoksycznego, skurczu oskrzeli i niedociśnienia tętniczego. W miarę możliwości amfoterycyny B nie należy podawać pacjentom otrzymującym leki przeciwnowotworowe. Przetoczenie masy leukocytarnej: u pacjentów otrzymujących amfoterycynę B w trakcie lub krótko po przetoczeniu leukocytów występowały ostre reakcje płucne, chociaż obserwowano to nie we wszystkich badaniach; zaleca się jak najbardziej rozdzielić w czasie te infuzje i kontrolować czynność płuc. Wpływ hipokaliemii na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: działanie amfoterycyny B zmniejszające stężenie potasu może nasilać działanie leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe oraz zwiększać toksyczność glikozydów naparstnicy.

Postać liposomalna i kompleksy lipidowe cechują się mniejszą częstością i nasileniem działań niepożądanych niż postać konwencjonalna. Analiza zbiorcza danych z randomizowanych, kontrolowanych badań z udziałem ponad 1000 pacjentów wykazała, że nasilenie działań niepożądanych było istotnie mniejsze i występowały one istotnie rzadziej przy postaci liposomalnej niż przy konwencjonalnej. Reakcje związane z infuzją: gorączka i dreszcze są najczęściej występującymi reakcjami związanymi z podawaniem w infuzji. Rzadziej (niezbyt często) obejmują: uczucie ucisku lub ból w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli, zaczerwienienie twarzy, tachykardię, niedociśnienie tętnicze oraz bóle mięśniowo-szkieletowe (opisywane jako bóle stawów, bóle pleców lub bóle kości). Objawy te szybko ustępują po przerwaniu infuzji i mogą nie występować przy kolejnych dawkach lub przy mniejszej szybkości infuzji (podawanie dłużej niż przez 2 godziny). Reakcje nadwrażliwości związane z infuzją obejmowały ból brzucha, nudności, wymioty, bóle mięśni, świąd, wysypkę grudkową, gorączkę, niedociśnienie, wstrząs, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, ból w klatce piersiowej, a u niektórych pacjentów spadek nasycenia krwi tlenem i sinicę. Nefrotoksyczność: u większości pacjentów otrzymujących dożylnie amfoterycynę B w postaci konwencjonalnej wystąpiły objawy nefrotoksyczności. Częstość nefrotoksyczności (zdefiniowanej jako ponad dwukrotny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu z wartością początkową) przy postaci liposomalnej była w przybliżeniu o połowę mniejsza niż przy postaci konwencjonalnej lub kompleksie lipidowym. Osłabienie czynności nerek, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny i hipokaliemią, z reguły nie wymagało przerwania leczenia. Odnotowywano kwasicę kanalikowo-nerkową, w tym hipostenurię, oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej – zwiększenie stężenia potasu i zmniejszenie stężenia magnezu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często małopłytkowość; niedokrwistość o nieznanej częstości. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często reakcja anafilaktoidalna; o nieznanej częstości reakcje anafilaktyczne oraz nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hipokaliemia; często hiponatremia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hiperglikemia i hiperkaliemia. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy; niezbyt często drgawki. Opisywano także drżenie (często) oraz neuropatię (niezbyt często) i encefalopatię (częstość nieznana). Zaburzenia serca: często częstoskurcz; o nieznanej częstości nagłe zatrzymanie krążenia oraz zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych i zaczerwienienie skóry. Opisywano również nadciśnienie (często) oraz wstrząs (niezbyt często). Zaburzenia układu oddechowego: często duszność; niezbyt często skurcz oskrzeli. Odnotowano także astmę (często) oraz niewydolność oddechową (niezbyt często). Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności i wymioty; często biegunka i ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, hiperbilirubinemia oraz zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Nie można wykluczyć wpływu amfoterycyny na czynność wątroby; pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych należy dokładnie obserwować i rozważyć zaprzestanie leczenia w razie pogorszenia czynności wątroby. Zaburzenia skóry: często wysypka; o nieznanej częstości obrzęk naczynioruchowy. Opisywano także świąd (niezbyt często) oraz złuszczające zapalenie skóry (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często bóle pleców; o nieznanej częstości rabdomioliza (związana z hipokaliemią) oraz bóle mięśniowo-stawowe. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi; o nieznanej częstości niewydolność lub zaburzenia czynności nerek. Odnotowano również moczówkę prostą pochodzenia nerkowego (częstość nieznana). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często dreszcze i gorączka; często ból w klatce piersiowej. Niezbyt często opisywano reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Postać konwencjonalna: rzadko obserwowano przejściową utratę słuchu, szumy uszne, zaburzenia widzenia i podwójne widzenie. Po infuzji konwencjonalnej występowały również działania o nieznanej częstości: zwiększone ciśnienie krwi, agranulocytoza, zaburzenia krzepnięcia krwi, eozynofilia, leukocytoza, leukopenia, encefalopatia, objawy neurologiczne, neuropatia obwodowa, moczówka prosta nerkowa, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, złuszczanie się skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ból stawów, ból mięśni, ostra niewydolność wątroby oraz żółtaczka. Miejscowe podrażnienie żył: zakrzepowe zapalenie żył (którego częstość można zmniejszyć podając heparynę, zmieniając miejsce podania lub stosując schemat dwa razy na dobę), a wynaczynienie może wywołać podrażnienie chemiczne.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży; liposomalną amfoterycynę B można stosować w okresie ciąży wyłącznie wtedy, kiedy możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla matki i płodu. Postać konwencjonalną – z uwagi na to, że na podstawie wyników badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć wpływ na ludzi, a nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, stosować z ostrożnością w okresie ciąży i tylko wtedy, gdy korzyści dla kobiety przewyższają ryzyko dla płodu. Amfoterycynę B w postaci konwencjonalnej stosowano z powodzeniem w leczeniu grzybic układowych u kobiet ciężarnych, bez wpływu na płód, ale opisano tylko niewielką liczbę przypadków, co uniemożliwia potwierdzenie bezpieczeństwa postaci liposomalnej. Dane z badań na zwierzętach: w badaniach na szczurach i królikach dotyczących działania teratogennego wykazano, że liposomalna amfoterycyna B nie ma potencjału teratogennego u tych gatunków. Dla postaci konwencjonalnej: u ciężarnych samic szczurów po podaniu dootrzewnowym dawek do 3,75 mg/kg mc./dobę oraz u ciężarnych samic królików po podaniu dożylnym dawek do 1,5 mg/kg mc./dobę nie obserwowano żadnych anomalii rozwojowych. Stwierdzono zależne od dawki skrócenie czasu przeżycia potomstwa zwierząt leczonych amfoterycyną B, co może być związane ze stosowaniem deoksycholanu; nie obserwowano istotnego wpływu na przebieg ciąży, płodność ani laktację, ani istotnego toksycznego wpływu na masę ciała młodych. Po podaniu doustnym: podawanie doustne ciężarnym samicom szczurów zawiesiny amfoterycyny B w dawce 200 mg/kg mc./dobę (36-krotność dawki stosowanej u ludzi) powodowało znaczne zwiększenie częstości martwych urodzeń, bez nieprawidłowości u płodów; odsetek zgonów zwiększył się u ciężarnych królików leczonych dawkami 50 mg/kg mc./dobę (9-krotność dawki stosowanej u ludzi) i 100 mg/kg mc./dobę (18-krotność dawki stosowanej u ludzi), z obserwowanym zmniejszeniem liczby urodzeń i – po mniejszej dawce – jednym martwym urodzeniem, bez nieprawidłowości u płodów. W odniesieniu do postaci kompleksu lipidowego: badania wpływu na płodność szczurów i królików nie wykazały embriotoksyczności, fetotoksyczności ani teratogenności. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy liposomalna amfoterycyna B przenika do mleka ludzkiego. Podejmując decyzję o karmieniu piersią, należy uwzględnić możliwe ryzyko dla dziecka, korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści dla matki ze stosowania leku. W odniesieniu do postaci konwencjonalnej: dane dotyczące stopnia wchłaniania po podaniu doustnym są niejednoznaczne, a matkom karmiącym zaleca się zaprzestanie karmienia piersią, biorąc pod uwagę toksyczność amfoterycyny B i fakt, że może ona przenikać do mleka ludzkiego, tak jak wiele innych leków.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; niektóre z działań niepożądanych mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpić mogą m.in. zawroty głowy, zaburzenia widzenia, ból głowy lub inne objawy neurologiczne, niedociśnienie i inne ciężkie objawy niepożądane. Ponadto stan zdrowia leczonych pacjentów z reguły wyklucza prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego znikome lub żadne. Nie dochodzi do istotnego wchłaniania amfoterycyny B z przewodu pokarmowego. Postać konwencjonalna (kompleks z dezoksycholanem): u dorosłych otrzymujących około 0,5 mg/kg mc./dobę w dawkach powtarzanych, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi od 0,5 do 2 μg/ml. Po szybkim początkowym spadku, stężenie w osoczu stabilizuje się na poziomie około 0,5 μg/ml. Silnie wiązana z białkami osocza – w znacznym stopniu (>90%) związana z białkami osocza i słabo ulega dializie. Szeroko dystrybuowana, ale do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika tylko w niewielkich ilościach. Około dwie trzecie jednoczesnego stężenia w osoczu wykryto w płynie z objętej stanem zapalnym opłucnej, otrzewnej, błony maziowej i cieczy wodnistej; stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym rzadko przekracza 2,5% stężenia w osoczu, lub nawet jest niewykrywalne. Niewielka ilość amfoterycyny B przenika do ciała szklistego lub prawidłowego płynu owodniowego. Prawdopodobnie głównym narządem magazynowania jest wątroba. W jednym przypadku stężenie w surowicy krwi pępowinowej wynosiło 37,5% stężenia w surowicy matki. Okres półtrwania: początkowy okres półtrwania w osoczu wynosi około 24 godzin, a okres półtrwania w fazie eliminacji około 15 dni. Eliminacja postaci konwencjonalnej: wydalanie przez nerki bardzo powolne, przy czym 2 do 5% podanej dawki jest wydalane w postaci biologicznie czynnej; po zaprzestaniu leczenia lek można wykryć w moczu w ciągu 3 do 4 tygodni z powodu powolnego wydalania. Istotną drogą eliminacji może być wydalanie z żółcią; szczegółowe dane dotyczące innych szlaków metabolicznych nie są znane. Choroba wątroby lub nerek nie wpływa na stężenie leku we krwi. Postacie lipidowe – farmakokinetyka istotnie odmienna od postaci konwencjonalnej i różna między poszczególnymi kompleksami. Postać liposomalna: profil farmakokinetyczny różni się istotnie od opisywanego profilu konwencjonalnej amfoterycyny B – stężenie w osoczu (Cmax) i ekspozycja (AUC0-24) były większe niż po podaniu konwencjonalnej amfoterycyny B. Parametry po pierwszej i ostatniej dawce (przy dawkach 1,0–7,5 mg/kg mc./dobę): Cmax: 7,3 µg/ml (± 3,8) do 83,7 µg/m1 (± 43,0); T½: 6,3 h (± 2,0) do l0,7 h (± 6,4); AUC0-24: 27 µg·h/ml (± 14) do 555 µg·h/ml (± 311); klirens (Cl): 11 ml/h/kg mc. (± 6) do 51 ml/h/kg mc. (± 44); objętość dystrybucji (Vss): 0,10 l/kg mc. (± 0,07) do 0,44 l/kg mc. Stan stacjonarny osiągany był szybko (zwykle w ciągu 4 dni leczenia). Po pierwszej dawce farmakokinetyka ma przebieg nieliniowy – stężenie w surowicy jest wyższe, niż wynikałoby z podanej dawki, co przypisuje się wysyceniu układu siateczkowo-śródbłonkowego; przy wielokrotnym podawaniu 1–7,5 mg/kg mc./dobę nie dochodziło do istotnej kumulacji leku w osoczu. Objętość dystrybucji wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 7 godzin. Szlaki przemian metabolicznych nie są znane; ze względu na rozmiar liposomów przyjmuje się, że postać ta nie podlega przesączaniu kłębuszkowemu i wydalaniu przez nerki, dzięki czemu unika się oddziaływania z komórkami kanalików dystalnych, a działanie nefrotoksyczne jest mniejsze niż po podaniu konwencjonalnych postaci. Nie prowadzono badań dotyczących wydalania. Postać w kompleksie fosfolipidowym: właściwości farmakokinetyczne amfoterycyny B w kompleksie lipidowym oraz niezwiązanej amfoterycyny B są różne. W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych na zwierzętach po podaniu kompleksu lipidowego stężenie było najwyższe w wątrobie, śledzionie i płucach; postać ta szybko przenika do tkanek, a stosunek stężenia w tkankach do stężenia we krwi zwiększał się nieproporcjonalnie do dawki, co świadczy o opóźnionej eliminacji z tkanek. Maksymalne stężenie we krwi było mniejsze niż po podaniu równoważnej ilości amfoterycyny B niezwiązanej. W doświadczeniach na psach amfoterycyna B osiągała 20-krotnie wyższe stężenia w nerce w postaci niezwiązanej niż po podaniu w porównywalnych dawkach w postaci kompleksu lipidowego. Parametry u pacjenta (dawka 5 mg/kg mc./dobę): Cmax 1,7 µg/mL; AUC0-24h 9,5 µg·h/mL; klirens 211 mL/h·kg; objętość dystrybucji 2286 l/kg; T½ 173,4 h. Duży klirens i duża objętość dystrybucji powodują względnie niską wartość AUC; kinetyka ma przebieg liniowy, a AUC wzrasta proporcjonalnie do dawki. Postać kompleksu z siarczanem cholesterylu sodu: po dawkach 0,5 do 8 mg/kg wytwarza maksymalne stężenia w osoczu około 0,7 do 6,2 µg/ml. Usuwalność w dializie: amfoterycyna B nie jest usuwana za pomocą hemodializy. Badania na zwierzętach wykazały, że stężenia w nerce po postaciach lipidowych są kilkakrotnie niższe niż po postaci konwencjonalnej. Czynność nerek (postać liposomalna): nie ma jednoznacznych badań dotyczących wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę; na podstawie dostępnych danych można założyć, że nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy lub hemofiltracji, jednak jeśli to możliwe, nie powinno się podawać w trakcie samego zabiegu. Monitorowanie i modyfikacja dawki: u pacjentów otrzymujących jakąkolwiek postać parenteralną należy monitorować czynność nerek, czynność wątroby, elektrolity oraz parametry hematologiczne; w razie klinicznie istotnego wzrostu stężenia mocznika lub kreatyniny leczenie należy przerwać lub zmniejszyć dawkę do czasu poprawy czynności nerek, ewentualnie zastąpić postacią lipidową. W razie nieprawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby leczenie należy przerwać.