Ambrisentan Accord

Ambrisentan Accord, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg ambrysentanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera około 37,5 mg laktozy jednowodnej, około 0,14 mg lecytyny sojowej (E 322) i około 0,08 mg barwnika czerwień Allura AC, lak aluminiowy (E 129).

Ambrisentan Accord, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg ambrysentanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera około 37,5 mg laktozy jednowodnej, około 0,14 mg lecytyny sojowej (E 322) i około 0,08 mg barwnika czerwień Allura AC, lak aluminiowy (E 129).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane

Ambrisentan Accord, 5 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „5” po jednej stronie, o średnicy około 7 mm.

Ambrisentan Accord, 10 mg, tabletki powlekane Ciemnoróżowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „10” po jednej stronie, o wymiarach około 9,9 mm x 5 mm.

Produkt leczniczy Ambrisentan Accord jest wskazany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. PAH) u dorosłych pacjentów sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w tym w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). Wykazano jego skuteczność w idiopatycznym PAH (ang. IPAH), jak również w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej.

Produkt leczniczy Ambrisentan Accord jest wskazany w leczeniu PAH u młodzieży i dzieci (w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia) sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w tym w leczeniu skojarzonym. Wykazano jego skuteczność w IPAH, jak również w PAH o podłożu rodzinnym, PAH związanym ze skorygowaną wadą wrodzoną oraz w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

Leczenie powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu PAH.

Dawkowanie Dorośli

Monoterapia ambrisentanem Ambrisentan należy przyjmować doustnie, rozpoczynając od dawki 5 mg raz na dobę i w zależności od zaobserwowanej odpowiedzi oraz tolerancji, dawka ta może zostać zwiększona do 10 mg raz na dobę.

Ambrisentan w leczeniu skojarzonym z tadalafilem W leczeniu skojarzonym z tadalafilem dawkę ambrisentanu należy ustalić na poziomie 10 mg raz na dobę.

W badaniu AMBITION, pacjentom podawano ambrisentan w dawce 5 mg raz na dobę przez pierwszych 8 tygodni, po czym, w zależności od tolerancji, zwiększano dawkę do 10 mg (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z tadalafilem pacjentów początkowo leczono dawką 5 mg ambrisentanu i 20 mg tadalafilu. W zależności od tolerancji, dawka tadalafilu była zwiększana do 40 mg po 4 tygodniach leczenia, a dawka ambrisentanu była zwiększana do 10 mg po 8 tygodniach leczenia. Osiągnięto to u ponad 90% pacjentów. W zależności od tolerancji możliwe było również zmniejszanie dawek.

Z ograniczonej liczby danych wynika, że gwałtowne przerwanie przyjmowania ambrisentanu nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu PAH.

Ambrisentan w leczeniu skojarzonym z cyklosporyną A U osób dorosłych, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę i uważnie monitorować stan pacjenta (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Dzieci i młodzież w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia Monoterapia ambrisentanem lub terapia ambrisentanem w skojarzeniu z innymi terapiami PAH Produkt leczniczy Ambrisentan Accord należy przyjmować doustnie, zgodnie ze schematem dawkowania opisanym poniżej:

Masa ciała (kg)=	Początkowa dawka= przyjmowana raz na dobę (mg)=	Stopniowe zwiększanie= dawki przyjmowanej raz na dobę (mg)a=
≥ 50= ≥ 35 ˂ 50 ≥ 20 ˂ 50=	R= 5 2,5G=	10= 7,5* 5
a = w zależności od zaobserwowanej odpowiedzi klinicznej i tolerancji (patrz punkt 5.1)=

Ambrisentan w leczeniu skojarzonym z cyklosporyną A U dzieci i młodzieży, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu u pacjentów ≥ 50 kg należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę, a u pacjentów ≥20 kg do <50 kg należy ograniczyć do 2,5 mg raz na dobę. Należy uważnie monitorować stan pacjenta (patrz punkty 4.5 i 5.2).

• W przypadku dawek wymagających mocy 2,5 mg lub 7,5 mg należy użyć innego produktu dostępnego na rynku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Doświadczenie w stosowaniu ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest ograniczone; w tej podgrupie leczenie należy rozpoczynać ostrożnie i zwrócić szczególną uwagę podczas zwiększania dawki ambrisentanu do 10 mg.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano ambrisentanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez). Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (Cmax i AUC) na ambrisentan. Dlatego nie wolno rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bądź z istotnym klinicznie zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych [ponad 3-krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN); patrz punkty 4.3 i 4.4].

Dzieci i młodzież Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ambrisentanu u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych (dane z badań przeprowadzonych na młodych zwierzętach, patrz punkt 5.3).

Sposób podawania Lek Ambrisentan Accord należy przyjmować doustnie. Zaleca się połykanie tabletki w całości oraz przyjmowanie podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby tabletka nie była dzielona, kruszona ani żuta.

Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez) (patrz punkt 4.2).

Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)) >3xGGN (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Idiopatyczne zwłóknienie płuc, z wtórnym nadciśnieniem płucnym lub bez (patrz punkt 5.1).

Ambrisentanu nie badano u wystarczającej ilości pacjentów, aby ustalić stosunek korzyści do ryzyka w klasie czynnościowej I PAH według WHO.

Nie określono skuteczności stosowania ambrisentanu w monoterapii u pacjentów w klasie czynnościowej IV PAH według WHO. Jeżeli stan kliniczny ulegnie pogorszeniu, wówczas należy rozważyć leczenie zalecane w ciężkich stadiach zaawansowania choroby (np. epoprostenol).

Czynność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby bywają związane z PAH. Po zastosowaniu ambrisentanu obserwowano przypadki zbliżone do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym możliwe zaostrzenie uprzednio występującego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych potencjalnie związane z leczeniem (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia ambrisentanem należy skontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) i nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ambrisentan Accord u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i (lub) AspAT >3 x GGN (patrz punkt 4.3).

Należy monitorować pacjentów w celu wykluczenia objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczne monitorowanie aktywności AlAT i AspAT. Jeżeli u pacjentów wystąpi trwałe, niewyjaśnione, klinicznie istotne zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, bądź jeżeli zwiększeniu aktywności AlAT i (lub) AspAT towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie ambrisentanem należy przerwać.

U pacjentów bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub żółtaczki, można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ambrisentanem, gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy. Zaleca się konsultację hepatologa.

Stężenie hemoglobiny Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu były związane ze stosowaniem leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym ambrisentanu. Większość tego typu przypadków stwierdzano w pierwszych 4 tygodniach leczenia, później stężenie hemoglobiny zazwyczaj ulegało stabilizacji. W długoterminowym badaniu, prowadzonym na zasadzie otwartej próby (będącym rozszerzeniem głównego badania klinicznego fazy 3) średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny względem wartości wyjściowych (w przedziale od 0,9 do 1,2 g/dl) utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczenia komórek krwi (patrz punkt 4.8).

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ambrisentanem u pacjentów z klinicznie istotną niedokrwistością. Zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu podczas leczenia ambrisentanem, na przykład po 1 miesiącu, 3 miesiącach, a następnie okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną. W razie zaobserwowania klinicznie istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, po wykluczeniu innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Częstość występowania niedokrwistości była większa w przypadku leczenia ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem (częstość zdarzenia niepożądanego 15%), w porównaniu do częstości występowania niedokrwistości w przypadku stosowania ambrisentanu oraz tadalafilu w monoterapii (odpowiednio: 7% i 11%).

Zatrzymanie płynów

Po zastosowaniu antagonistów receptorów endotelinowych (ang. ERA), w tym również ambrisentanu, obserwowano obrzęki obwodowe. W większości przypadków obrzęki obwodowe występujące w badaniach klinicznych były łagodne do umiarkowanych, chociaż mogą one występować częściej i być bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat. W krótkoterminowych badaniach klinicznych obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zatrzymania płynów, które występowały w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia ambrisentanem, w niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie diuretyków lub hospitalizacja lub zgłaszano przypadki niewyrównanej niewydolności serca. Jeżeli u pacjentów występuje istniejące uprzednio zatrzymanie płynów, powinno być leczone zgodnie z zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania ambrisentanu.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego zatrzymania płynów, związanego lub niezwiązanego ze zwiększeniem masy ciała, należy ustalić przyczynę tego objawu, którą może być stosowanie ambrisentanu lub współistniejąca niewydolność serca oraz określić potrzebę zastosowania konkretnego leczenia lub odstawienia ambrisentanu. Częstość występowania obrzęków obwodowych była większa w przypadku leczenia ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem (częstość zdarzenia niepożądanego 45%), w porównaniu do częstości występowania obrzęków obwodowych w przypadku stosowania ambrisentanu oraz tadalafilu w monoterapii (odpowiednio: 38% i 28%). Częstość występowania obrzęków obwodowych była największa w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ambrisentan Accord u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas stosowania ambrisentanu (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Choroba żylno-okluzyjna płuc

Stwierdzono przypadki obrzęku płuc u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia, takich jak ERA (antagoniści receptora endoteliny). W rezultacie, jeżeli u pacjentów rozwija się ostry obrzęk płuc podczas stosowania ambrisentanu, należy rozważyć możliwość wystąpienia u nich choroby żylno-okluzyjnej płuc.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Substancje pomocnicze

Tabletki Ambrisentan Accord zawierają laktozę (jednowodną). Pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Tabletki Ambrisentan Accord zawierają lecytynę uzyskaną z soi. Nie należy stosować leku Ambrisentan Accord u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość na soję (patrz punkt 4.3).

Tabletki Ambrisentan Accord zawierają czerwień Allura AC, lak aluminiowy (E 129), który może powodować reakcje uczuleniowe.

Tabletki Ambrisentan Accord zawierają zawierają sód (kroskarmelozę sodową). Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę , to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje enzymów fazy I lub II metabolizujących leki w stężeniach istotnych klinicznie w badaniach nieklinicznych in vitro oraz in vivo, co wskazuje, że jest mało prawdopodobne, aby ambrisentan zmieniał profil produktów leczniczych metabolizowanych w tych mechanizmach.

Możliwość indukowania aktywności CYP3A4 przez ambrisentan była oceniana u zdrowych ochotników, przy czym wyniki wskazują na brak działania indukującego ambrisentanu na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporyna A Podczas badań u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie cyklosporyny A i ambrisentanu w stanie stacjonarnym powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan. Może być to związane z hamowaniem przez cyklosporynę A nośników i enzymów metabolizujących, mających wpływ na farmakokinetykę ambrisentanu. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 50 kg należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę; u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥20 do <50 kg dawka powinna być ograniczona do 2,5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A i dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest uzasadnione.

Ryfampicyna U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ryfampicyny (inhibitora OATP, będącego silnym induktorem CYP3A i 2C19 oraz induktorem P-gp i urydyno-difosfo-glukonylotransferaz [UGTs]), wiązało sie z przemijającym (około dwukrotnym), zwiększeniem ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek leku. Tym niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Należy dokładnie monitorować pacjentów otrzymujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Inhibitory fosfodiesterazy Równoczesne podawanie ambrisentanu z inhibitorem fosfodiesterazy, zarówno syldenafilem, jak i tadalafilem (substraty CYP3A4) u zdrowych ochotników nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki ambrisentanu lub inhibitora fosfodiesterazy (patrz punkt 5.2).

Inne metody leczenia PAH Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Ambrisentan Accord, stosowanego u pacjentów jednocześnie z innymi metodami leczenia PAH (np. stosowaniem prostanoidów czy rozpuszczalnych stymulatorów cyklazy guanylowej), nie były przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów z PAH (patrz punkt 5.1). Na podstawie dostępnych danych dotyczących przemiany metabolicznej (patrz punkt 5.2), nie przewiduje się interakcji ambrisentanu z rozpuszczalnymi stymulatorami cyklazy guanylowej lub prostanoidami. Niemniej jednak, nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji z tymi lekami. Dlatego też w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych zaleca się zachowanie ostrożności.

Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu klinicznym, prowadzonym u zdrowych ochotników, ambrisentan (10 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym nie wpływał w istotny sposób na farmakokinetykę pojedynczych dawek etynyloestradiolu i noretindronu wchodzących w skład złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Na podstawie wyników tego badania farmakokinetycznego można oczekiwać, że ambrisentan nie będzie istotnie wpływał na estrogenowe lub progestagenowe środki antykoncepcyjne.

Warfaryna Ambrisentan nie wykazywał wpływu na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny w badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.2). Warfaryna nie wykazuje także klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu. Ponadto, u pacjentów ambrisentan nie wykazywał ogólnego wpływu na tygodniową dawkę leków przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czas protrombinowy (PT) oraz wskaźnik INR.

Ketokonazol Podawanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w stanie stacjonarnym nie powodowało klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan (patrz punkt 5.2).

Wpływ ambrisentanu na nośniki ksenobiotyków W warunkach in vitro, w istotnych klinicznie stężeniach, ambrisentan nie wykazuje hamującego działania na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), białka oporności na raka piersi (BCRP), białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), pompę eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP), polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3) i zależny od sodu polipeptyd kotransportujący taurocholan (NTCP).

Ambrisentan jest substratem dla reakcji zachodzących z udziałem Pgp.

Badania in vitro na hepatocytach szczurzych wykazały ponadto, że ambrisentan nie indukował ekspresji białek Pgp, BSEP ani MRP2.

Ambrisentan w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, będącej substratem dla Pgp (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko z udziałem osób dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie wolno rozpoczynać leczenia ambrisentanem u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. Podczas leczenia ambrisentanem zaleca się wykonywanie kontrolnego testu ciążowego co miesiąc.

Ciąża

Ambrisentan jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały, że ambrisentan wykazuje działania teratogenne. Brak doświadczenia u ludzi. Kobiety otrzymujące ambrisentan należy poinformować o ryzyku uszkodzenia płodu, a w przypadku zajścia w ciążę należy u nich rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ambrisentan przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie badano, czy ambrisentan przenika do mleka u zwierząt. Dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentek przyjmujących ambrisentan (patrz punkt 4.3).

Rozrodczość mężczyzn

Przewlekłe stosowanie ERA, w tym również ambrisentanu wiązało się z występowaniem zaniku kanalików nasiennych u samców zwierząt (patrz punkt 5.3). Pomimo, że w badaniu ARIES-E nie udowodniono szkodliwego wpływu długotrwałej ekspozycji na ambrisentan na liczbę plemników, wykazano że długotrwałe przyjmowanie ambrisentanu wiązało się ze zmianami markerów spermatogenezy. Obserwowano zmniejszenie stężenia osoczowej inhibiny B i zwiększenie stężenia FSH w osoczu. Wpływ tego na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany, ale nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy. W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie ambrisentanu nie wiązało się ze zmianami stężenia testosteronu w osoczu.

Ambrisentan ma niewielki do średniego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych ambrisentanu (takich jak niedociśnienie, zawroty głowy, astenia, zmęczenie), uwzględniając zdolność pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny, zdolności motorycznych i poznawczych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni mieć świadomość tego, jaki wpływ może mieć na nich ambrisentan, przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu ambrisentanu były obrzęki obwodowe (37%) i ból głowy (28% ). Częstsze występowanie tych działań niepożądanych obserwowano po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu. W krótkotrwałych badaniach klinicznych obrzęki obwodowe były bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 4.4).

Ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem ambrisentanu obejmują niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu) i hepatotoksyczność.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i obniżenie hematokrytu (10%) było związane ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny, w tym ambrisentanu. Większość z tych zmian stwierdzano w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a następnie poziom hemoglobiny ogólnie stabilizował się (patrz punkt 4.4).

W przypadku ambrisentanu obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (2%), uszkodzenie wątroby i autoimmunologiczne zapalenie wątroby (w tym zaostrzenie choroby podstawowej) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki, kategoria częstości dotyczy wyższej dawki ambrisentanu. Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, w tym różnego czasu trwania badań, chorób współistniejących oraz wyjściowych cech pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Bardzo często=	Niedokrwistość (zmniejszone stężenie hemoglobiny, obniżony hematokryt)1
Zaburzenia układu= immunologicznego	Często=	Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy (w tym ból zatok, migrena)2, zawroty głowy
Zaburzenia oka	Często	Nieostre widzenie, zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne3
	Niezbyt często	Nagła utrata słuchu3
Zaburzenia serca	Bardzo często	Palpitacje
	Często	Niewydolność serca4
Zaburzenia naczyniowe=	Bardzo często=	Zaczerwienienie skóry= (zwłaszcza twarzy)5=
	Często=	Niedociśnienie, omdlenie=
Zaburzenia układu= oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często=	Duszność6, przekrwienie błony śluzowej (niedrożność) górnych dróg oddechowych (np. nosa, zatok)7, zapalenie nosa i gardła 7
	Często	Krwawienie z nosa, Nieżyt nosa7, zapalenie zatok7
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka, wymioty5
	Często	Ból brzucha, zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często=	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych=
	Niezbyt często=	Uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często=	Obrzęki obwodowe,= zatrzymanie płynów, bóle/dyskomfort w klatce piersiowej5, zmęczenie=
	Często=	Asteni=a

1 Patrz punkt 'Opis wybranych działań niepożądanych'

2 Częstość występowania bólu głowy wydaje się większa po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu

3 Przypadki zaobserwowano wyłącznie w kontrolowanym za pomocą placebo badaniu

klinicznym dotyczącym stosowania ambrisentanu w skojarzeniu z tadalafilem

4 W większości odnotowanych przypadków niewydolność serca związana była z zatrzymaniem płynów

5 Częstość obserwowana w kontrolowanym za pomocą placebo badaniu klinicznym dotyczącym stosowania ambrisentanu

w skojarzeniu z tadalafilem. Podczas monoterapii ambrisentanem częstość występowania była rzadsza.

6 Przypadki nasilenia duszności o nieznanej etiologii obserwowano wkrótce po rozpoczęciu podawania ambrisentanu.

7 Występowanie przekrwienia nosa podczas leczenia ambrisentanem było zależne od dawki.

8 Wysypka obejmuje wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamistą i wysypkę ze świądem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagającej podania komórek krwi (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (niedokrwistość) występowało częściej po 10 mg ambrisentanu. W trakcie 12 tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3, średnie stężenie hemoglobiny zmniejszało się w grupie pacjentów otrzymujących ambrisentan, co stwierdzano już w tygodniu 4. (zmniejszenie o 0,83 g/dl); wydaje się, że średnia zmiana poziomu wyjściowego ulegała stabilizacji w okresie kolejnych 8 tygodni. Łącznie u 17 pacjentów (6,5%) w grupach leczonych ambrisentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny wynoszące ≥15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, prowadzące do stężenia hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy.

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży z PAH w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia oceniano w trwającym 24 tygodnie otwartym badaniu klinicznym fazy 2b, w grupie 41 pacjentów, którym podawano raz na dobę ambrisentan 2,5 mg lub 5 mg (grupa pacjentów otrzymujących małą dawkę) lub ambrisentan 2,5 mg lub 5 mg w dawce dobowej stopniowo zwiększanej do 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg, zależnie od masy ciała (grupa pacjentów otrzymujących dużą dawkę), w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu PAH. Dalsza ocena bezpieczeństwa została przeprowadzona w ramach długoterminowego przedłużenia badania u 38 spośród 41 pacjentów. Zaobserwowane działania niepożądane, ocenione jako związane ze stosowaniem ambrisentanu, były zgodne z działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u osób dorosłych, w tym z występującymi najczęściej bólem głowy (15%, 6 z 41 pacjentów podczas 24-tygodniowego otwartego badania fazy 2b i 8%, 3 z 38 pacjentów podczas długoterminowego przedłużenia badania klinicznego) i przekrwienie błony śluzowej (niedrożność) nosa (8%, 3 z 41 pacjentów podczas 24 tygodniowego otwartego badania fazy 2b).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

U zdrowych ochotników stosowanie pojedynczej dawki 50 i 100 mg (5-10 razy większe, niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna) wiązało się z występowaniem bólu głowy, uderzeń gorąca, zawrotami głowy, nudnościami i obrzękiem błony śluzowej nosa.

Ze względu na mechanizm działania ambrisentanu, przedawkowanie może prowadzić do hipotonii (patrz punkt 5.3). W przypadku znacznej hipotonii może być konieczne aktywne wspomaganie układu sercowo-naczyniowego. Nie jest dostępna swoista odtrutka.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX02

Mechanizm działania Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, należącym do grupy pochodnych kwasu propionowego, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ET A). Endotelina odgrywa istotną rolę w patofizjologii PAH.

• Ambrisentan jest antagonistą ET A (około 4000- krotnie bardziej selektywnym w stosunku do ET A niż do ETB).
• Ambrisentan blokuje podtyp receptorów ET A występujący głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego. Zapobiega to zachodzącej przy udziale endoteliny aktywacji drugiego układu przekaźników, która prowadzi do skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich.
• Oczekuje się, że selektywność ambrisentanu wobec receptorów ET A w porównaniu z receptorami ET B umożliwi zachowanie zachodzącego z udziałem receptorów ETB wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, kluczowe badania fazy 3 (ARIES-1 i 2). W badaniu ARIES-1 uczestniczyło 201 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 5 mg i 10 mg ambrisentanu z placebo. W badaniu ARIES-2 uczestniczyło 192 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 2,5 mg i 5 mg ambrisentanu z placebo. W obydwu badaniach ambrisentan dołączano do stosowanego przez pacjentów leczenia wspomagającego/podstawowego, które mogło obejmować skojarzenie digoksyny, leków przeciwzakrzepowych, diuretyków, tlenu i leków rozkurczających naczynia (blokerów kanału wapniowego, inhibitorów konwertazy). Do badań tych kwalifikowano pacjentów z idiopatycznym PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD). U większości pacjentów występowały objawy odpowiadające klasie czynnościowej II (38,4%) lub klasie III (55,0%) wg WHO. Pacjenci z rozpoznaną wcześniej chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz) oraz pacjenci stosujący inne leczenie PAH (np. prostanoidy) byli wykluczeni z badania. W badaniach tych nie oceniano parametrów hemodynamicznych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym zdefiniowanym w badaniach fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej oceniana na podstawie zmiany odległości przebywanej podczas 6 minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach w odniesieniu do wyniku wyjściowego. W obu badaniach leczenie każdą z dawek ambrisentanu powodowało istotną poprawę 6MWD.

W badaniach ARIES-1 i 2 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p<0,001). W badaniu ARIES-1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p<0,001).

Przeprowadzono wcześniej zdefiniowaną (ang. pre-specified), połączoną analizę badań III fazy (ARIES-C). W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p<0,001) w grupie dawki 10 mg.

W badaniu ARIES-2 (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p<0,001) oraz ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 80% (95% CI: 47% to 92%). Kryteria oceny obejmowały: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH i tzw. Wczesne kryteria przerwania terapii. Analizując wpływ wszystkich stosowanych dawek stwierdzono statystycznie istotną (3,41 ± 6,96) poprawę czynnościową względem placebo (-0,20 ± 8.14, p=0,005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF-36. Stosowanie ambrisentanu istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności wg Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia (BDI -1,1 vs placebo; 95% CI: -1,8 to -0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek).

Dane z obserwacji długoterminowej

Pacjentów uczestniczących w badaniach ARIES-1 i 2 włączano do długoterminowego badania ARIES-E, prowadzonego na zasadzie próby otwartej (n=383). Całkowita średnia ekspozycja wynosiła około 145 ± 80 tygodni a maksymalna ekspozycja około 295 tygodni. Głównymi punktami końcowymi tego badania była częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych związanych z długoterminową ekspozycją na ambrisentan u pacjentów, w tym na wyniki testów czynnościowych wątroby. Informacje dotyczące bezpieczeństwa uzyskane po długotrwałej ekspozycji na ambrisentan w tym badaniu były zgodne z tymi, które obserwowano w 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo.

Obserwowane prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów otrzymujących ambrisentan (łącznie dla grupy otrzymującej ambrisentan w różnych dawkach) po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 93%, 85% i 79%.

W prowadzonym na zasadzie otwartej próby badaniu (AMB222) oceniano wpływ stosowania ambrisentanu na zwiększenie aktywności aminotransferaz u 36 pacjentów, u których uprzednio przerwano leczenie innymi lekami z grupy ERA z powodu nieprawidłowości w aktywnościach tych enzymów. W okresie leczenia ambrisentanem trwającym średnio 53 tygodnie u żadnego z pacjentów zakwalifikowanych do tego badania nie wystąpiło potwierdzone stężenie AlAT w surowicy >3xGGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.

Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz >3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania ARIES-E, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3xGGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.

Dodatkowe informacje kliniczne

W badaniu fazy 2 (AMB220) u pacjentów z PAH po 12 tygodniach zaobserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych (n=29). Leczenie ambrisentanem było związane ze wzrostem średniego wskaźnika sercowego, obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej.

Podczas leczenia ambrisentanem obserwowano zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania, oceniane względem wartości wyjściowych wynosiło odpowiednio 3mm Hg i 4,2 mmHg. W długoterminowym badaniu ARIES-E średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat.

W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub syldenafilu, a skojarzenie to było dobrze tolerowane. Liczba pacjentów, którzy otrzymywali równocześnie ambrisentan i syldenafil w badaniach ARIES-E i AMB222, wynosiła odpowiednio 22 (5,7%) i 17 (49%). U pacjentów tych nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa.

Skuteczność kliniczna terapii skojarzonej z tadalafilem

Przeprowadzone zostało wieloośrodkowe badanie kliniczne 3 fazy z aktywnym środkiem porównawczym, podwójnie ślepą próbą i o przebiegu zależnym od zdarzeń (AMB112565/AMBITION), oceniające skuteczność terapii początkowej ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem w porównaniu do monoterapii samym ambrisentanem oraz samym tadalafilem. Badanie to przeprowadzono u 500 pacjentów z nieleczonym wcześniej PAH, z randomizacją odpowiednio 2:1:1. Żaden z pacjentów nie otrzymywał samego placebo. Główna analiza dotyczyła grupy poddanej terapii skojarzonej w porównaniu do połączonych grup poddanych monoterapiom. Dokonano również dodatkowych porównań grupy z terapią skojarzoną z poszczególnymi grupami poddanymi monoterapiom. Zgodnie z kryteriami badania, z badania zostali wyłączeni pacjenci ze znaczną niedokrwistością, zatrzymaniem płynów oraz rzadkimi chorobami siatkówki. Wyłączeni zostali również pacjenci, u których wyjściowa wartość AlAT i AspAT była większa niż dwukrotność górnej granicy normy.

W momencie rozpoczęcia badania, 96% pacjentów stanowiły osoby nie poddane wcześniej jakiejkolwiek terapii właściwej dla PAH, a średni czas od postawienia diagnozy do włączenia pacjenta do badania wynosił 22 dni. Pacjenci początkowo otrzymywali ambrisentan w dawce 5 mg i tadalafil w dawce 20 mg, a następnie zwiększano dawkę do 40 mg tadalafilu w 4. tygodniu oraz do 10 mg ambrisentanu w 8. tygodniu, o ile nie wystąpiły problemy z tolerancją. Okres trwania terapii w ramach badania z podwójnie ślepą próbą wynosił ponad 1,5 roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło wystąpienie pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia, zdefiniowanego jako:

• śmierć lub
• hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH,
• progresja choroby,
• niesatysfakcjonująca długoterminowa odpowiedź kliniczna.

Średni wiek wszystkich pacjentów wynosił 54 lata (SD 15; przedział 18 – 75 lat). W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu pacjenci byli sklasyfikowani według WHO do klasy czynnościowej II (31%) i III (69%). W grupie poddanej badaniu, PAH najczęściej spowodowane było uwarunkowaniem genetycznym lub miało przyczynę idiopatyczną (56%), rzadziej występowało w związku z zaburzeniami tkanki łącznej (37%), w powiązaniu z lekami lub toksynami (3%), ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (2%) oraz z zakażeniem HIV (2%). Średni wynik przeprowadzonego początkowo testu 6-minutowego chodu (6MWD) u pacjentów z II i III klasy czynnościowej WHO wynosił 353 metry.

Wyniki w punkcie końcowym Leczenie w terapii skojarzonej skutkowało 50-procentową redukcją ryzyka [ryzyko względne (ang. hazard ratio, HR) 0,502; 95% CI: 0,348 do 0,724; p=0,0002] wystąpienia złożonego punktu końcowego, związanego z niepowodzeniem klinicznym przed końcową wizytą oceniającą, w porównaniu do połączonej grupy poddanej monoterapii (wykres nr 1 i tabela nr 1). Efekt terapeutyczny spowodowany 63-procentową redukcją liczby hospitalizacji po stosowaniu terapii skojarzonej, został osiągnięty wcześnie i utrzymany. Skuteczność terapii skojarzonej w pierwszorzędowym punkcie końcowym była spójna w porównaniu z poszczególnymi grupami poddanymi monoterapii oraz między poszczególnymi podgrupami różniącymi się wiekiem, pochodzeniem etnicznym, regionem geograficznym oraz etiologią choroby (IPAH/hPAH i PAHCTD). Efekt był znaczący zarówno dla pacjentów z II jak i III klasy czynnościowej WHO.

Wykres nr 1

Tabela nr 1

	Ambrisentan + Tadalafil (N=253)	Monoterapia łącznie (N=247)	Ambrisentan monoterapia (N=126)	Tadalafil monoterapia (N=121)
Czas do pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia (stwierdzonego)
Niepowodzenie kliniczne, liczba (%)	46 (18%)	77 (31%)	43 (34%)	34 (28%)
Współczynnik ryzyka = (95% CI)		0,502= (0,348; 0,724)	0,477= (0,314; 0,723)	0,528= (0,338; 0,827)
Wartość p, test log-rank		0,0002	0,0004	0,0045
Składowe pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia (stwierdzone)
Śmierć (wszystkie przyczyny)	9 (4%)	8 (3%)	2 (2%)	6 (5%)
Hospitalizacja z powodu= zaostrzenia PAH=	10 (4%)	30 (12%)	18 (14%)	12 (10%)
Progresja choroby	10 (4%)	16 (6%)	12 (10%)	4 (3%)
Niesatysfakcjonująca= długoterminowa odpowiedź kliniczna=	17 (7%)	23 (9%)	11 (9%)	12 (10%)
Czas do pierwszej hospitalizacji z powodu zaostrzenia PAH (stwierdzonej)
Pierwsza hospitalizacja, liczba (%)	19 (8%)	44 (18%)	27 (21%)	17 (14%)
Współczynnik ryzyka (95%=CI)=		0,372	0,323	0,442
Wartość p, test log-rank		0,0002	<0,0001	0,0124

Drugorzędowe punkty końcowe Badano drugorzędowe punkty końcowe:

Tabela nr 2

Drugorzędowe punkty= końcowe (zmiana od stanu wyjściowego do 24. tygodnia)=	Ambrisentan + Tadalafil	Monoterapia łącznie	Różnica i przedział ufności	Wartość p
NT-proBNP (% redukcji)	-67,2	-50,4	Różnica % -33,8; 95% CI: -44,8, -20,7	p<0,0001
% pacjentów z= satysfakcjonującą odpowiedzią kliniczną w 24. tygodniu	39	29	Współczynnik ryzyka 1,56; 95% CI: 1,05; 2,32	p=0,026
6MWD (metry, mediana zmiany)	49,0	23,8	22,75m; 95% CI: 12,00; 33,50	p<0,0001

Idiopatyczne zwłóknienie płuc

Badanie przeprowadzane u 492 pacjentów (ambrisentan N=329, placebo N=163) chorych na idiopatycze zwłóknienie płuc, z których 11% miało również PAH (grupa 3 zgodnie z klasyfikacją WHO), zostało przerwane na wczesnym etapie, ponieważ niemożliwe okazało się osiągnięcie pierwotnego punktu końcowego dotyczącego skuteczności (badanie ARTEMIS-IPF). W grupie leczonej ambrisentanem stwierdzono dziewięćdziesiąt przypadków (27%) postępującego przebiegu idiopatycznego zwłóknienia płuc (z włączeniem hospitalizacji ze względu na problemy z oddychaniem) lub śmierci w porównaniu z 28 takimi przypadkami (17%) w grupie pacjentów którym podawano placebo. W związku z tym ambrisentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc z lub bez PAH. (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Badanie AMB112529 Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ambrisentanu stosowanego raz na dobę przez 24 tygodnie oceniono w otwartym, niekontrolowanym badaniu klicznicznym u 41 pacjentów z PAH, w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia (mediana: 13 lat). Etiologia PAH była: idiopatyczna (n=26; 63%), przetrwałe wrodzone PAH pomimo korekcji chirurgicznej (n=11; 27%), PAH wtórne do choroby tkanki łącznej (n=1; 2%) lub występujące rodzinnie (n=3 7,3%). Spośród 11 pacjentów z wrodzoną wadą serca, 9 miało wady przegrody międzykomorowej, 2 miało wady przegrody międzyprzedsionkowej i 1 przetrwały przewód tętniczy. W momencie rozpoczynania badania pacjenci byli zaklasyfikowani do klasy czynnościowej WHO II (n=32, 78%) lub III (n=9; 22%). W momencie włączenia do badania pacjenci przyjmowali produkty lecznicze stosowane w leczeniu PAH (najczęściej monoterapią PDE5i [n=18; 44%], terapia skojarzona PDE5i i prostanoidami [n=8; 20%]) lub monoterapia prostanoidami [n=1; 2%] i kontynuowali tę terapię w czasie trwania badania. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy pod względem otrzymywanej dawki ambrisentanu: grupę otrzymującą raz na dobę ambrisentan 2,5 mg lub 5 mg (mała dawka, n=21) oraz grupę otrzymującą raz na dobę ambrisentan 2,5 mg lub 5 mg w dawce stopniowo zwiększanej do 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg, w zależności od masy ciała (duża dawka, n=20). Po dwóch tygodniach u łącznie 20 pacjentów z obu grup dostosowano dawkę na podstawie odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Badanie ukończyło 37 pacjentów, 4 pacjentów wycofało się z badania.

Nie zaobserwowano wpływu dawki na działanie ambrisentanu na główny wynik skuteczności dotyczący wydolności wysiłkowej (6MWD). Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu w 6MWD dla pacjentów w grupach otrzymujących małe i duże dawki z pomiarem na początku i po 24 tygodniach leczenia wyniosła odpowiednio: +55,14 m (95% CI: 4,32 do 105,95) u 18 pacjentów i +26,25 m (95 % CI: 4,59 do 57,09) u 18 pacjentów. Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu w 6MWD dla wszystkich 36 pacjentów (obie dawki zbiorczo) wyniosła +40,69 m (95% CI: 12,08 do 69,31). Wyniki te były spójne z wynikami obserwowanymi u osób dorosłych. W 24. tygodniu 95% i 100% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio małą i dużą dawkę pozostało ustabilizowanych (klasa czynnościowa niezmieniona lub poprawiona). Szacunkowa ocena przeżycia Kaplana-Meiera wolna od zdarzeń dotycząca pogorszenia PAH (zgon [wszystkie przyczyny], przeszczep płuca lub hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH lub pogorszenia związanego z PAH) w 24. tygodniu wyniosła 86% i 85% w przypadku grupy otrzymującej odpowiednio: małą i dużą dawkę.

Hemodynamikę zmierzono u 5 pacjentów (z grupy otrzymującej małą dawkę). Średnie zwiększenie wskaźnika sercowego w stosunku do wartości początkowej wyniosło +0,94 l/min/m2 średnie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wyniosło 2,2 mmHg, a średnie obniżenie płucnego oporu naczyniowego (ang. pulmonary vascular resistance, PVR) wyniosło -277 dyn·s/cm5 (-3,46 mmHg/l/min).

U pacjentów pediatrycznych z PAH, którzy otrzymywali ambrisentan przez 24 tygodnie, obniżenie średniej geometrycznej NT-pro-BNP w stosunku do wartości początkowej wyniosło 31% w grupie otrzymującej małą dawkę (2,5 i 5 mg) i 28% w grupie otrzymującej dużą dawkę (5, 7,5 i 10 mg).

Badanie AMB112588 Dane długoterminowe uzyskano dla 38 spośród 41 pacjentów, którzy otrzymywali ambrisentan w ramach 24-tygodniowego randomizowanego badania klinicznego. Średni czas trwania ekspozycji na leczenie ambrisentanem wynosił 3,4 ± 1,8 roku (do 6,4 roku), przy czym 63% pacjentów leczono przez co najmniej 3 lata, a 42% przez co najmniej 4 lata. W ramach przedłużonej, otwartej fazy badania pacjenci mogli otrzymać dodatkową, zgodną z wymaganiami terapię PAH. U większości pacjentów rozpoznano PAH idiopatyczne lub o podłożu dziedzicznym (68%). Ogółem 46% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej WHO. Szacunkowa ocena przeżycia Kaplana-Meiera wyniosła 94,42% i 90,64% odpowiednio po 3 i 4 latach od rozpoczęcia terapii. W tych samych punktach czasowych 77,09% i 73,24% pacjentów pozostało bez pogorszenia PAH, gdzie pogorszenie zdefiniowano jako: zgon (wszystkie przyczyny), skierowanie do przeszczepienia płuca lub septostomii przedsionkowej lub pogorszenie PAH prowadzące do hospitalizacji, zmiany dawki ambrisentanu, dodania lub zmiany dawki istniejącego ukierunkowanego środka terapeutycznego stosowanego w PAH, wzrostu klasy czynnościowej WHO; zmniejszenia 6MWD lub wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych prawokomorowej niewydolności serca.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Ambrisentan jest szybko wchłaniany u ludzi. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie ambrisentanu w osoczu (Cmax) występuje zazwyczaj około 1,5 godziny po podaniu leku, zarówno na czczo, jak i po spożyciu posiłku. Cmax i pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Stan stacjonarny zazwyczaj uzyskuje się po 4 dniach powtarzanego podawania.

Badanie wpływu pokarmu po podaniu ambrisentanu zdrowym ochotnikom na czczo lub po posiłku wysokotłuszczowym wykazało, że Cmax ulega obniżeniu o 12%, natomiast AUC nie ulega zmianie. Takie zmniejszenie maksymalnego stężenia nie jest istotne kliniczne, w związku z tym ambrisentan można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Ambrisentan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. W warunkach in vitro stopień wiązania ambrisentanu z białkami osocza wynosi średnio 98,8% i jest niezależny od stężenia w zakresie od 0,2 do 20 mikrogramów/ml. Ambrisentan wiąże się głównie z albuminami (96,5%), a w mniejszym stopniu także z glikoproteiną kwaśną alfa1.

Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest mała, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze wynoszącym odpowiednio 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet.

Metabolizm

Ambrisentan jest niesulfonamidowym (należącym do pochodnych kwasu propionowego) antagonistą receptora endoteliny (ERA).

Ambrisentan jest glukuronidowany przez kilka izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), tworząc glukuronid ambrisentanu (13%). Ambrisentan jest także metabolizowany przez utlenianie, głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, tworząc 4-hydroksymetyloambrisentan (21%), który jest następnie glukuronidowany do glukuronidu 4-hydroksymetyloambrisentanu (5%). Powinowactwo wiązania 4-hydroksymetyloambrisentanu z ludzkim receptorem endoteliny jest 65 razy mniejsze niż w przypadku ambrisentanu. Dlatego w stężeniach występujących w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrisentanu), 4-hydroksymetyloambrisentan nie wydaje się mieć udziału w aktywności farmakologicznej ambrisentanu.

Z danych in vitro wynika, że ambrisentan w stężeniu 300 μM powodował, w stopniu mniejszym niż 50%, zahamowanie UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%) i enzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%). W warunkach in vitro ambrisentan nie wykazuje hamującego działania, w stężeniach istotnych klinicznie, na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP. Ponadto ambrisentan nie indukował ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach szczurzych.

Uwzględniając wszystkie dane, z danych in vitro wynika, że ambrisentan, w klinicznie istotnych stężeniach (Cmax w surowicy do 3,2 μM) nie powinien mieć wpływu na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 lub enzymy cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 lub transport za pośrednictwem BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 lub NTCP.

Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), mierzony na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR, oceniano u 20 zdrowych ochotników. Ambrisentan nie wykazywał żadnego istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny. Podobnie też, równoczesne podawanie warfaryny nie miało wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4.5).

Wpływ 7 dniowego podawania syldenafilu (w dawce 20 mg trzy razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oraz wpływ 7 dniowego podawania ambrisentanu (w dawce 10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki syldenafilu oceniano u 19 zdrowych ochotników. Z wyjątkiem 13 procentowego wzrostu Cmax syldenafilu po równoczesnym podawaniu z ambrisentanem, nie zaobserwowano innych zmian parametrów farmakokinetycznych syldenafilu, N demetylosyldenafilu ani ambrisentanu. Uważa się, że ten niewielki wzrost Cmax syldenafilu nie jest istotny klinicznie (patrz punkt 4.5).

Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oceniano u 23 zdrowych ochotników. Ambrisentan nie wywierał jakiegokolwiek klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu. Jednocześnie stosowany tadalafil nie wpływał również na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4.5).

Wpływ powtarzanych dawek ketokonazolu (w dawce 400 mg raz na dobę) na farmakokinetykę dawki pojedynczej 10 mg ambrisentanu oceniano u 16 zdrowych ochotników. Ekspozycja na ambrisentan, oceniana na podstawie AUC(0-inf) i Cmax, była większa o odpowiednio 35% i 20%. Nie wydaje się, aby taka zmiana ekspozycji miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne, w związku z czym ambrisentan można podawać równocześnie z ketokonazolem.

U zdrowych ochotników badano wpływ powtarzanych dawek cyklosporyny A (100 - 150 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu (w dawce 5 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym oraz wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (5 mg raz na dobę) na farmakokinetykę cyklosporyny A (100 - 150 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym. Po podaniu wielokrotnych dawek cyklosporyny A, wartości Cmax i AUC(0- τ) dla ambrisentanu zwiekszyły się (odpowiednio o 48% i 121%). W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała ≥50 kg dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę; a u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥20 do <50 kg dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 2,5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Jednakże, wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A i dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest wymagane.

W grupie zdrowych ochotników badano wpływ natychmiastowego stosowania powtarzanych dawek ryfampicyny (600 mg raz na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu w stanie stacjonarnym (podawanego 10 mg raz na dobę). Po podaniu początkowych dawek ryfampicyny stwierdzono przemijające zwiększenie stężenia ambrisentanu (AUC(0-τ)) (121% i 116% odpowiednio po pierwszej i drugiej dawce ryfampicyny), prawdopodobnie z powodu hamowania OATP przez ryfampicynę. Tym niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego, istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (10 mg) na farmakokinetykę dawki pojedynczej digoksyny oceniano u 15 zdrowych ochotników. Powtarzane dawki ambrisentanu powodowały niewielkie zwiększenie stężeń digoksyny w osoczu (AUC0-last) i zwiększenia stężenia maksymalnego Cmax digoksyny o 29%. Zwiększenie ekspozycji na digoksynę podczas stosowania powtarzanych dawek ambrisentanu nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowywania dawek digoksyny (patrz punkt 4.5).

Wpływ 12 dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego etynyloestradiol (35 μg) i noretindron (1 mg) był przedmiotem badania prowadzonego u zdrowych ochotniczek. Wartości Cmax i AUC (0– ∞) były nieco zmniejszone dla etynyloestradiolu (odpowiednio o 8% i 4%) oraz nieco zwiększone dla noretindronu (odpowiednio o 13% i 14%). Opisane zmiany w warunkach ekspozycji na etynyloestradiol i noretindron były niewielkie i jest mało prawdopodobne, aby miały znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Ambrisentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i (lub) pozawątrobowym. Około 22% podanej dawki jest wydalane z moczem po podaniu doustnym, przy czym 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan. Okres półtrwania w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do 16,5 godziny.

Szczególne grupy pacjentów

Dorośli (płeć, wiek) Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z PAH wykazano, że farmakokinetyka ambrisentanu nie jest w istotny sposób zależna od płci lub wieku (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży. Farmakokinetykę oceniano u pacjentów pediatrycznych w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia w jednym badaniu klinicznym (AMB112529).

Farmakokinetyka ambrisentanu po podaniu doustnym pacjentom z PAH w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia była zasadniczo zgodna z farmakokinetyką u dorosłych, po uwzględnieniu masy ciała. Oparte na modelu ekspozycje u dzieci i młodzieży w stanie stacjonarnym (AUCss) dla małych dawek i dużych dawek, dla wszystkich przedziałów wagowych pacjentów mieściły się między 5. i 95. percentylem historycznej ekspozycji u dorosłych, odpowiednio przy małej dawce (5 mg) i dużej dawce (10 mg).

Zaburzenia czynności nerek

Przemiana ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od metabolizmu nerkowego lub klirensu (wydalania) nerkowego. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens kreatyniny stanowi zmienną, która ma statystycznie istotny wpływ na klirens ambrisentanu po podaniu doustnym. Skala spadku klirensu po podaniu doustnym jest niewielka (20–40%) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby miała ona jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Jednakże, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (Cmax i AUC) na ambrisentan. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Jednakże wpływ stężenia bilirubiny jest umiarkowany (w porównaniu z typowym pacjentem ze stężeniem bilirubiny 0,6 mg/dl, u pacjenta z podwyższonym stężeniem bilirubiny wynoszącym 4,5 mg/dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby niższy o około 30%). Nie badano farmakokinetyki ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności watroby (z marskością wątroby lub bez). Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bądź istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (ponad 3 krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN), (patrz punkty 4.3 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na działanie typowe dla tej grupy leków, duża, pojedyncza dawka ambrisentanu (np. w przypadku przedawkowania) może obniżać ciśnienie tętnicze powodując niedociśnienie i objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych.

Ambrisentan nie jest inhibitorem transportu kwasów żółciowych i nie wykazano, aby powodował jawną hepatotoksyczność.

Po długotrwałym podawaniu ambrisentanu gryzoniom w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej. U psów, po przewlekłym stosowaniu dużych dawek ambrisentanu i ekspozycji przekraczającej 20 razy ekspozycję u ludzi obserwowano niewielkie reakcje zapalne.

Zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej szczurów podczas ekspozycji na ambrisentan prowadzącej do trzykrotnego przekraczenia AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych. Przerostu kości nosa nie obserwowano podczas badań u myszy i u psów. Na podstawie doświadczeń z innymi cząsteczkami przyjęto, że przerost małżowin nosowych u szczurów jest znaną reakcją na zmiany zapalne w tym obszarze.

Ambrisentan w wysokich stężeniach wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków in vitro. Ambrisentan nie wykazywał działań mutagennych i genotoksycznych u bakterii, jak również nie powodował takich działań podczas dwóch badań in vivo prowadzonych na gryzoniach.

W 2-letnich badaniach u szczurów i myszy, w których lek był podawany doustnie, nie stwierdzono właściwości rakotwórczych. Obserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolakowłókniaków sutka - łagodnych guzów - jedynie u samców szczurów, które otrzymywały największą dawkę. Ekspozycja systemowa na ambrisentan u samców szczurów po tej dawce (w oparciu o AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż występująca po dawce klinicznej 10 mg/dzień.

W badaniach toksyczności i płodności, po zastosowaniu doustnych dawek wielokrotnych, u samców szczurów i myszy obserwowano zanik kanalików nasiennych, czasem związany z aspermią, bez marginesu bezpieczeństwa. Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze całkowicie ustępowały w ocenianych okresach bez podawania. Nie stwierdzono jednak zmian w jądrach w badaniach na psach, trwających do 39 tygodni, przy ekspozycji 35 razy większej niż obserwowana u ludzi (na podstawie AUC). U samców szczurów ambrisentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg/dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie odsetka morfologicznie prawidłowych plemników po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę, jednak nie występowało to po podaniu dawki 100 mg/kg/dobę (odpowiednik ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki 10 mg/dobę w warunkach klinicznych). Wpływ tego na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany.

Wykazano, że ambrisentan wywiera działanie teratogenne u myszy i królików. Po zastosowaniu każdej stosowanej dawki obserwowano nieprawidłowości żuchwy, języka i (lub) podniebienia.

Ponadto, w badaniu prowadzonym na szczurach obserwowano zwiększenie częstości występowania wady przegrody międzykomorowej, wady pnia naczyniowego, nieprawidłowości tarczycy i grasicy, kostnienia trzonu kości klinowej oraz występowanie tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza moczowego zamiast po prawej. Teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania leków z grupy ERA.

Podawanie ambrisentanu u samic szczurów począwszy od okresu późnej ciąży oraz w okresie laktacji powodowało niepożądane zachowania matki, zmniejszone przeżycie noworodków i upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa (stwierdzano zmniejszenie jąder podczas badań sekcyjnych) po ekspozycji powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi. U młodych szczurów, którym podawano ambrisentan drogą pokarmową raz na dobę od 7. do 26., 36. lub 62. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu ludziom w wieku od noworodka do starszej młodzieży), stwierdzono zmniejszenie masy mózgu (-3% do -8%) bez zmian morfologicznych lub neurobehawioralnych po wystąpieniu szmerów oddechowych, bezdechu i niedotlenienia. Efekty te występowały przy wartości AUC od 1,8 do 7-krotności ekspozycji u pacjentów w wieku dziecięcym po dawce 10 mg. W innym badaniu, w którym terapii poddawano 5 tygodniowe szczury (odpowiadające wiekowi około 8 lat u ludzi), zmniejszenie masy mózgu obserwowano tylko po bardzo dużych dawkach i wyłącznie u samców. Dostępne dane niekliniczne nie pozwalają na zrozumienie znaczenia klinicznego tej obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 8 lat.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian

Otoczka Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 3350 Lecytyna sojowa (E 322) Czerwień Allura AC, lak aluminiowy (E 129)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium Wielkości opakowań: blistry jednodawkowe po 10x1 lub 30x1 tabletek powlekanych.

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium. Wielkości opakowań: blistry jednodawkowe po 10x1 lub 30x1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 25965-26956

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.07.2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

22.05.2023