Ambrisentan

Antagonista receptora endoteliny (ATC C02KX02); aktywny po podaniu doustnym, chemicznie należy do pochodnych kwasu propionowego, selektywny antagonista receptora endoteliny A (ETA). Silny (Ki 0,016 mM) i wysoce selektywny antagonista ETA – ok. 4000-krotnie bardziej selektywny wobec ETA niż ETB. Wyższa selektywność wobec receptora ETA niż w przypadku bozentanu; działa podobnie do bozentanu, cechuje się jednak większą selektywnością wobec receptora ETA. Endotelina: odgrywa istotną rolę w patofizjologii PAH. Mechanizm: blokada podtypu receptorów ETA, występujących głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego; zapobiega to zachodzącej przy udziale endoteliny aktywacji drugiego układu przekaźników, prowadzącej do skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich. Selektywność wobec ETA w porównaniu z ETB ma umożliwiać zachowanie zależnego od ETB wytwarzania substancji rozkurczających naczynia – tlenku azotu i prostacykliny.

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) u dorosłych w klasie czynnościowej II i III wg WHO, w tym w leczeniu skojarzonym. Dorośli: skuteczność wykazana w idiopatycznym PAH (IPAH), jak również w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej. Młodzież i dzieci: leczenie PAH u młodzieży i dzieci (w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia) sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w tym w leczeniu skojarzonym. W tej populacji skuteczność wykazana w IPAH, jak również w PAH o podłożu rodzinnym, PAH związanym ze skorygowaną wadą wrodzoną oraz w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej.

Leczenie powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz doświadczony w terapii PAH. Dorośli. Monoterapia – początkowo 5 mg raz na dobę doustnie; w zależności od odpowiedzi i tolerancji dawkę można zwiększyć do 10 mg raz na dobę. W leczeniu skojarzonym z tadalafilem dawkę ustala się na poziomie 10 mg raz na dobę. Przy jednoczesnym rozpoczynaniu terapii skojarzonej początkowo podaje się 5 mg ambrisentanu i 20 mg tadalafilu; następnie, zależnie od tolerancji, dawkę tadalafilu zwiększa się do 40 mg po 4 tygodniach, a ambrisentanu do 10 mg po 8 tygodniach. W skojarzeniu z cyklosporyną A dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę i ściśle monitorować pacjenta. Dzieci i młodzież (8–18 lat). W monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami PAH dawkowanie doustne zależne od masy ciała: ≥50 kg – początkowo 5 mg, ze stopniowym zwiększeniem do 10 mg raz na dobę. Dla mniejszej masy ciała: ≥35 do <50 kg – początkowo 5 mg, następnie 7,5 mg; ≥20 do <35 kg – początkowo 2,5 mg, następnie 5 mg raz na dobę; zwiększanie dawki w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. W skojarzeniu z cyklosporyną A u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥50 kg dawkę należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę. Odstawienie. Z ograniczonych danych wynika, że gwałtowne przerwanie przyjmowania ambrisentanu nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu PAH. Szczególne grupy. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) – nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek – nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie wolno rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ani z istotnym klinicznie zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (>3 x GGN). Bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 8 lat nie oceniano; brak danych z badań klinicznych. Sposób podania. Podanie doustne; tabletkę zaleca się połykać w całości, podczas posiłku lub niezależnie od posiłku, bez dzielenia, kruszenia i żucia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na soję - ciąża - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji - okres karmienia piersią - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, z marskością lub bez - wyjściowa aktywność aminotransferaz (AspAT i/lub AlAT) > 3 x GGN - idiopatyczne zwłóknienie płuc, z wtórnym nadciśnieniem płucnym lub bez Ostrożnie: - ryzyko przypadków zbliżonych do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym zaostrzenia wcześniejszego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenia wątroby i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych - wskazana comiesięczna kontrola aktywności AlAT i AspAT z monitorowaniem objawów uszkodzenia wątroby - klinicznie istotna niedokrwistość, przy której nie zaleca się rozpoczynania leczenia - możliwość zmniejszenia stężenia hemoglobiny i hematokrytu, głównie w pierwszych 4 tygodniach leczenia - ryzyko obrzęków obwodowych oraz zatrzymania płynów, niekiedy z niewyrównaną niewydolnością serca wymagającą diuretyków lub hospitalizacji - wiek ≥ 65 lat, u których obrzęki obwodowe mogą występować częściej i być bardziej nasilone - choroba żylno-okluzyjna płuc, którą należy rozważyć w razie wystąpienia ostrego obrzęku płuc - niewystarczające dane co do stosunku korzyści do ryzyka w klasie czynnościowej I PAH wg WHO - nieokreślona skuteczność monoterapii w klasie czynnościowej IV PAH wg WHO - jednoczesne rozpoczęcie leczenia ryfampicyną, wymagające dokładnego monitorowania

Ambrisentan jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2C19), glikoproteiny P, urydynodifosfoglukuronylotransferaz oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP), wskutek czego możliwe są interakcje z induktorami lub inhibitorami tych układów. Cyklosporyna A: jednoczesne stosowanie w stanie stacjonarnym powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, prawdopodobnie na skutek hamowania przez cyklosporynę nośników i enzymów metabolizujących wpływających na jego farmakokinetykę; wymaga to ograniczenia dawki ambrisentanu do 5 mg raz na dobę, natomiast dawka cyklosporyny nie wymaga dostosowania. Ryfampicyna: jako inhibitor OATP oraz silny induktor CYP3A i 2C19, a także induktor glikoproteiny P i UGT, powodowała przemijające (około dwukrotne) zwiększenie ekspozycji na ambrisentan po dawkach początkowych, przy czym do 8. dnia nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek na ekspozycję na ambrisentan. Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów, u których rozpoczyna się leczenie ryfampicyną. Inhibitory fosfodiesterazy: jednoczesne podawanie sildenafilu lub tadalafilu (substratów CYP3A4) nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki ambrisentanu ani inhibitora fosfodiesterazy. Ketokonazol: silny inhibitor CYP3A4, w stanie stacjonarnym nie powodował klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan. Warfaryna: ambrisentan nie wpływał na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny, a warfaryna nie wykazywała istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu; ponadto nie zmieniał tygodniowej dawki leków przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czasu protrombinowego ani INR. Doustne środki antykoncepcyjne: ambrisentan (10 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym nie wpływał istotnie na farmakokinetykę etynyloestradiolu i noretyndronu; nie oczekuje się jego istotnego wpływu na estrogenowe ani progestagenowe środki antykoncepcyjne. Digoksyna: ambrisentan w stanie stacjonarnym nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny (substratu glikoproteiny P). Ambrisentan jest substratem glikoproteiny P, natomiast in vitro w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje białek transportujących u ludzi, w tym glikoproteiny P, BCRP, MRP2, pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP), OATP1B1 i OATP1B3 oraz NTCP; nie indukuje też ekspresji Pgp, BSEP ani MRP2. Ponadto nie hamuje ani nie indukuje enzymów fazy I i II metabolizujących leki w stężeniach istotnych klinicznie, co czyni mało prawdopodobnym zmienianie profilu leków metabolizowanych tymi drogami, w tym brak działania indukującego na CYP3A4. Inne metody leczenia PAH: skojarzone stosowanie z prostanoidami lub stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych, a na podstawie danych o metabolizmie nie przewiduje się interakcji z tymi lekami; mimo to zaleca się zachowanie ostrożności przy równoczesnym stosowaniu.

Najczęstsze: obrzęki obwodowe (37%) i ból głowy (28%); częstsze po zastosowaniu większej dawki (10 mg), a w krótkotrwałych badaniach klinicznych obrzęki obwodowe były bardziej nasilone u pacjentów w wieku powyżej ≥ 65 lat. Ciężkie działania niepożądane: niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu) i hepatotoksyczność. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i obniżenie hematokrytu (10%) było związane ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny, w tym ambrisentanu; większość z tych zmian stwierdzano w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a następnie poziom hemoglobiny ogólnie stabilizował się. Obserwowano też zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (2%), uszkodzenie wątroby i autoimmunologiczne zapalenie wątroby (w tym zaostrzenie choroby podstawowej). Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: niedokrwistość (zmniejszone stężenie hemoglobiny, obniżony hematokryt). Zaburzenia układu immunologicznego – często: reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioworuchowy, wysypka, świąd). Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: ból głowy (w tym ból zatok, migrena), zawroty głowy; częstość występowania bólu głowy wydaje się większa po zastosowaniu dawki 10 mg. Zaburzenia oka – często: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika – często: szumy uszne; niezbyt często: nagła utrata słuchu (przypadki zaobserwowano wyłącznie w kontrolowanym za pomocą placebo badaniu klinicznym dotyczącym stosowania ambrisentanu w skojarzeniu z tadalafilem). Zaburzenia serca – bardzo często: kołatanie serca; często: niewydolność serca, przy czym w większości odnotowanych przypadków niewydolność serca związana była z zatrzymaniem płynów. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy); często: niedociśnienie, omdlenie. Zaburzenia układu oddechowego – bardzo często: duszność, przekrwienie błony śluzowej (niedrożność) górnych dróg oddechowych (np. nosa, zatok), zapalenie nosa i gardła; często: krwawienie z nosa, nieżyt nosa, zapalenie zatok. Przypadki nasilenia duszności o nieznanej etiologii obserwowano wkrótce po rozpoczęciu podawania ambrisentanu. Występowanie przekrwienia błony śluzowej (niedrożności) nosa podczas leczenia ambrisentanem było zależne od dawki. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: nudności, biegunka, wymioty; często: ból brzucha, zaparcie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; niezbyt często: uszkodzenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry – często: wysypka, obejmująca wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamistą i wysypkę ze świądem. Zaburzenia ogólne – bardzo często: obrzęki obwodowe, zatrzymanie płynów, bóle/dyskomfort w klatce piersiowej, zmęczenie; często: astenia. Niedokrwistość: po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagającej podania komórek krwi; zmniejszenie stężenia hemoglobiny (niedokrwistość) występowało częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu. W trakcie 12-tygodniowych, kontrolowanych za pomocą placebo badań klinicznych fazy 3 średnie stężenie hemoglobiny zmniejszało się już w tygodniu 4 (zmniejszenie o 0,83 g/dl); wydaje się, że średnia zmiana poziomu wyjściowego ulegała stabilizacji w okresie kolejnych 8 tygodni. Łącznie u 17 pacjentów (6,5%) w grupach leczonych ambrisentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny wynoszące ≥ 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, prowadzące do stężenia hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy. Dzieci i młodzież (8–18 lat): zaobserwowane działania niepożądane były zgodne z działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi u osób dorosłych, w tym z występującymi najczęściej bólem głowy i przekrwieniem błony śluzowej (niedrożnością) nosa.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne ambrisentanu; brak doświadczenia u ludzi. Kobiety leczone wymagają poinformowania o ryzyku uszkodzenia płodu, a w razie zajścia w ciążę należy wdrożyć leczenie alternatywne. U kobiet w wieku rozrodczym leczenia nie wolno rozpoczynać dopóki nie uzyskano ujemnego wyniku testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji; w trakcie terapii zalecany comiesięczny kontrolny test ciążowy. Karmienie piersią przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy ambrisentan przenika do mleka kobiecego; nie badano też przenikania do mleka u zwierząt. Z tego powodu karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentek przyjmujących ambrisentan. Rozrodczość mężczyzn: przewlekłe stosowanie antagonistów receptora endoteliny, w tym ambrisentanu, wiązało się z zanikiem kanalików nasiennych u zwierząt doświadczalnych. Mimo że nie udowodniono szkodliwego wpływu długotrwałej ekspozycji na liczbę plemników, długotrwałe przyjmowanie wiązało się ze zmianami markerów spermatogenezy – obserwowano zmniejszenie osoczowego stężenia inhibiny-B i zwiększenie stężenia FSH. Znaczenie tego dla rozrodczości mężczyzn nie jest znane, ale nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy. Długotrwałe stosowanie nie wpływało na osoczowe stężenie testosteronu.

Wywiera niewielki do średniego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy ocenie tej zdolności należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych ambrisentanu (takich jak niedociśnienie, zawroty głowy, astenia, zmęczenie), uwzględniając zdolność pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny, zdolności motorycznych i poznawczych. Pacjenci powinni mieć świadomość tego, jaki wpływ może mieć na nich ambrisentan przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

Wchłanianie i dystrybucja: szybko wchłaniany; maksymalne stężenie w osoczu zwykle ok. 1,5 h po podaniu doustnym, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych; stan stacjonarny osiągany po ok. 4 dniach powtarzanego podawania. Posiłek wysokotłuszczowy obniża Cmax o 12% bez zmiany AUC – klinicznie nieistotne, można przyjmować niezależnie od posiłków. Silnie wiąże się z białkami osocza – średnio 98,8%, niezależnie od stężenia w zakresie 0,2–20 µg/ml; głównie z albuminami (96,5%), w mniejszym stopniu z kwaśną glikoproteiną alfa1. Dystrybucja do erytrocytów mała (wskaźnik krew:osocze 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet). Klasa: niesulfonamidowy antagonista receptora endoteliny, pochodna kwasu propionowego. Metabolizm: glukuronidowany przez izoenzymy UGT (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S) do glukuronidu ambrisentanu (13%). Metabolizowany także przez utlenianie, głównie CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP3A5 i CYP2C19, z wytworzeniem 4-hydroksymetyloambrisentanu (21%), następnie glukuronidowanego (5%). Powinowactwo metabolitu 4-hydroksymetylowego do receptora endoteliny jest 65 razy mniejsze niż ambrisentanu i przy stężeniach osoczowych (ok. 4% związku macierzystego) nie ma udziału w działaniu farmakologicznym. W stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje ludzkich białek transportujących (Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, NTCP). Nie indukuje też ekspresji Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach szczurzych. Eliminacja: ambrisentan i metabolity wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i (lub) pozawątrobowym. Ok. 22% dawki wydalane z moczem po podaniu doustnym, w tym 3,3% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w osoczu 13,6–16,5 h. Grupy szczególne: farmakokinetyka nie zależy istotnie od płci ani wieku. U dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 18 lat farmakokinetyka po podaniu doustnym zasadniczo zgodna z dorosłymi po uwzględnieniu masy ciała. Nerki: przemiana ambrisentanu nie zależy istotnie od metabolizmu ani klirensu nerkowego. Spadek klirensu doustnego u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jest niewielki (20–40%) i mało prawdopodobne, by miał znaczenie kliniczne; u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy zachować ostrożność. Wątroba: z uwagi na glukuronidację i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią zaburzenie czynności wątroby może zwiększyć ekspozycję (Cmax i AUC). Klirens doustny maleje ze wzrostem stężenia bilirubiny, choć umiarkowanie – przy bilirubinie 4,5 mg/dl klirens niższy o ok. 30% względem wartości 0,6 mg/dl. Nie badano farmakokinetyki w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ani z istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz (>3 x GGN). Interakcje farmakokinetyczne: nie wpływa istotnie na farmakokinetykę ani farmakodynamikę warfaryny, a warfaryna nie zmienia farmakokinetyki ambrisentanu. Z sildenafilem obserwowano jedynie 13% wzrost Cmax sildenafilu, uznany za klinicznie nieistotny, bez innych zmian parametrów. Brak istotnego klinicznie wzajemnego wpływu z tadalafilem. Ketokonazol zwiększa ekspozycję na ambrisentan (AUC o 35%, Cmax o 20%) – bez znaczenia klinicznego. Cyklosporyna A zwiększa Cmax i AUC ambrisentanu odpowiednio o 48% i 121%, wobec czego przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną A dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę, natomiast ambrisentan nie wpływa na ekspozycję na cyklosporynę A i dostosowanie jej dawki nie jest wymagane. Ryfampicyna początkowo przemijająco zwiększa AUC ambrisentanu (o 121% i 116% po pierwszej i drugiej dawce), prawdopodobnie przez hamowanie OATP, lecz do 8. dnia nie stwierdza się istotnego klinicznie wpływu; pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną, należy dokładnie monitorować. Z digoksyną obserwowano niewielki wzrost jej stężeń (Cmax o 29%), nieuznany za klinicznie istotny i niewymagający dostosowania dawki. Z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (etynyloestradiol + noretyndron) zmiany ekspozycji były niewielkie (etynyloestradiol Cmax i AUC nieco mniejsze, noretyndron nieco większe) i mało prawdopodobne, by miały znaczenie kliniczne.