Amversio

1 g proszku zawiera 1 g bezwodnej betainy.

Proszek doustny. Biały, krystaliczny, sypki proszek.

Produkt leczniczy Amversio jest wskazany jako leczenie wspomagające homocystynurii obejmujące następujące niedobory lub defekty enzymatyczne:

• beta-syntazy cystationinowej (ang. cystathionine beta-synthase, CBS),
• reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolanowej (ang. 5,10-methylene-tetrahydrofolate reductase, MTHFR),
• metabolizmu koenzymu kobalaminy (ang. cobalamin cofactor metabolism, cbl).

Produkt leczniczy Amversio należy stosować jako uzupełnienie innych metod leczenia, np. witaminą B6 (pirydoksyną), witaminą B12 (kobalaminą), folianami i leczenia dietetycznego.

Leczenie produktem leczniczym Amversio powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu chorych na homocystynurię.

Dawkowanie

Dzieci i dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa to 100 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych. Niemniej jednak, dawka powinna być dobierana indywidualnie w zależności od stężenia homocysteiny i metioniny w osoczu. U niektórych pacjentów osiągnięcie celów terapeutycznych wymagało stosowania dawek wyższych niż 200 mg/kg mc./dobę. Podczas zwiększania dawek należy zachować ostrożność u pacjentów z niedoborem CBS, ze względu na ryzyko rozwoju hipermetioninemii. U tych pacjentów należy również ściśle monitorować stężenie metioniny.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek lub wątroby Doświadczenia dotyczące stosowania bezwodnej betainy u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub niealkoholowym stłuszczeniem wątroby wskazują, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Amversio.

Kontrolowanie stężenia terapeutycznego

Celem leczenia jest utrzymanie całkowitego stężenia homocysteiny w osoczu poniżej 15 μmol/l lub jak najbliżej tej wartości. Stan stacjonarny jest najczęściej osiągany w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.

Sposób podawania

Podanie doustne

Przed otwarciem należy lekko wstrząsnąć butelkę. W opakowaniu znajdują się trzy łyżki miarowe służące do odmierzania 100 mg, 150 mg lub 1 g bezwodnej betainy. Zaleca się nabranie z butelki przepełnionej miarki, a następnie zgarnięcie nadmiaru proszku płaskim przedmiotem (np. odwrotną stroną ostrza noża). W ten sposób uzyskuje się następujące dawki bezwodnej betainy: zielona łyżka miarowa odmierza 100 mg; niebieska łyżka miarowa odmierza 150 mg i fioletowa łyżka miarowa odmierza 1 g.

Proszek należy wymieszać z wodą, sokiem, mlekiem, preparatem żywieniowym lub pokarmem do całkowitego rozpuszczenia i natychmiast zażyć.

Nadwrażliwość na substancję czynną.

Podczas kuracji bezwodną betainą u pacjentów z niedoborem CBS opisywano niezbyt częste przypadki ciężkiego obrzęku mózgu związane z hipermetioninemią (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia uzyskano całkowite ustąpienie objawów:

• Stężenie metioniny w osoczu powinno być mniejsze niż 1000 μmol/l. Zaleca się oznaczanie zawartości metioniny w osoczu na początku leczenia, a następnie w przybliżeniu raz lub dwa razy na rok. Jeśli stężenie metioniny wzrośnie znacząco ponad pierwszy próg bezpieczeństwa, wynoszący 700 µmol/l, pacjenta należy poddawać częstszym kontrolom oraz sprawdzać, czy przestrzega zaleconej diety. W celu obniżenia stężenia metioniny należy rozważyć zmianę diety, jak również zmniejszenie dawki produktu Amversio, lub czasowe przerwanie leczenia tym produktem.
• W razie wystąpienia objawów obrzęku mózgu (np. poranne bóle głowy oraz wymioty i [lub] zaburzenia widzenia) należy skontrolować stężenie metioniny w osoczu, stosowanie się pacjenta do zaleceń dietetycznych i przerwać leczenie produktem Amversio.
• W razie nawrotu objawów obrzęku mózgu po wznowieniu leczenia należy bezpowrotnie zaprzestać stosowania bezwodnej betainy.

W celu ograniczenia ryzyka ewentualnych interakcji lekowych zaleca się zachowanie 30-minutowej przerwy pomiędzy zażyciem bezwodnej betainy oraz mieszanin aminokwasów i (lub) produktów leczniczych zawierających wigabatrynę oraz analogi GABA (patrz punkt 4.5).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie danych pochodzących z badań in vitro wiadomo, że istnieje ryzyko interakcji bezwodnej betainy z mieszaninami aminokwasów i produktami leczniczymi zawierającymi wigabatrynę oraz analogi GABA.

Ciąża

Z danych otrzymanych z ograniczonej liczby zastosowań produktu w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie bezwodnej betainy na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Do chwili obecnej brak jest innych istotnych danych epidemiologicznych. Nie wykonywano badań dotyczących reprodukcji u zwierząt. Podawanie kobietom ciężarnym bezwodnej betainy w skojarzeniu z pirydoksyną, folianami, lekami przeciwzakrzepowymi i leczeniem dietetycznym, z dokładną kontrolą stężenia homocysteiny, może być korzystne dla matki i płodu. Niemniej jednak produktu Amversio nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bezwodna betaina przenika do mleka kobiecego (niemniej jednak cholina, metaboliczny prekursor betainy, osiąga znaczne stężenia w mleku kobiecym). Ze względu na brak danych należy zachować ostrożność, przepisując leczenie produktem Amversio kobietom w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych.

Produkt leczniczy Amversio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólnie, reakcje niepożądane występujące podczas leczenia bezwodną betainą nie są ciężkie. Reakcje niepożądane dotyczą głównie układu pokarmowego. Niezbyt często mogą występować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, zapalenie języka, nudności, niestrawność, wymioty oraz choroby uzębienia. Najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną podczas leczenia jest wzrost stężenia metioniny we krwi. Po przerwaniu leczenia następowała całkowita normalizacja (patrz punkt 4.4)

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane pogrupowane z uwzględnieniem układów i narządów, i częstości występowania. Przyjęto następującą klasyfikację częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Niezbyt często: jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: pobudzenie, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często: obrzęk mózgu*
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często: biegunka, zapalenie języka, nudności, niestrawność, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często: wypadanie włosów, pokrzywka, zmiana zapachu skóry
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:	Niezbyt często: nietrzymanie moczu
Badania diagnostyczne	Bardzo często: zwiększenie stężenia metioniny we krwi*

Opis wybranych reakcji niepożądanych

*W okresie od 2 tygodni do 6 miesięcy od rozpoczęcia kuracji bezwodną betainą u pacjentów z niedoborem CBS opisywano niezbyt częste przypadki ciężkiego obrzęku mózgu oraz hipermetioninemii; powikłania ustąpiły po przerwaniu leczenia. Objawy obrzęku mózgu obejmują poranne bóle głowy z wymiotami i (lub) zaburzeniami widzenia W tej grupie pacjentów opisywano okresowe zwiększenie stężenia metioniny w osoczu od 1000 do 3000 μmol/l. Jako że obrzęk mózgu również opisywano u pacjentów z hipermetioninemią, aktualnie rozważa się znaczenie wtórnej hipermetioninemii podczas leczenia bezwodną betainą w patogenezie obrzęku mózgu. Szczegółowe zalecenia, patrz punkt 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne, kod ATC: A16A A06.

Mechanizm działania

Wykazano, że bezwodna betaina zmniejsza stężenie homocysteiny w osoczu w następujących trzech postaciach homocystynurii — niedobór CBS, niedobór MTHFR i defekt enzymatyczny cbl. Siła działania leku wzrasta wraz z bezwzględnym nasileniem hiperhomocysteinemii.

Działanie farmakodynamiczne

U chorych na homocystynurię bezwodna betaina spełnia funkcję dawcy grupy metylowej w reakcji remetylacji homocysteiny do metioniny. Tak więc w tej grupie pacjentów należy oczekiwać zmniejszenia stężenia homocysteiny w osoczu do 20-30% wartości sprzed rozpoczęcia leczenia. Wykazano, że bezwodna betaina powoduje zwiększenie stężenia metioniny i S-adenozylometioniny (SAM) w osoczu u pacjentów z niedoborem MTHFR i innymi defektami cbl. U pacjentów z niedoborem CBS nieprzestrzegających diety ubogometioninowej obserwowano nagromadzenie metioniny w ustroju. Wykazano, że suplementacja z użyciem bezwodnej betainy łagodzi zaburzenia metaboliczne płynu mózgowo-rdzeniowego u chorych na homocystynurię.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Stwierdzono zależność pomiędzy zwiększeniem stężenia homocysteiny w osoczu a incydentami sercowo-naczyniowymi, tj. zakrzepica, osteoporozą, zaburzeniami kośćca oraz przemieszczeniem soczewki oka. W badaniach obserwacyjnych u 75% pacjentów otrzymujących bezwodną betainę uzyskano poprawę kliniczną pod względem objawów sercowo-naczyniowych i zaburzeń neurorozwojowych. Większość z tych pacjentów otrzymywała również inne produkty, np. witaminę B6 (pirydoksynę), witaminę B12 (kobalaminę) oraz folany. Pod wpływem leczenia uzyskano zróżnicowaną odpowiedź na leczenie ocenianą na podstawie parametrów biochemicznych. W przeważającej liczbie przypadków po dodaniu bezwodnej betainy nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia homocysteiny w osoczu. W analizowanej grupie pacjentów stosowano złożone leczenie (dietetyczne, farmakologiczne, wspomagające), dlatego wydaje się prawdopodobne, że ocena efektów klinicznych bezwodnej betainy może być zawyżona. Późne rozpoznanie zaawansowanej klinicznie homocystynurii jest przyczyną występowania utrwalonych zmian chorobowych (np. w obrębie oczu, kośćca) wywołanych przez nieodwracalne uszkodzenia tkanki łącznej. Na tym etapie leczenie nie umożliwia uzyskania regresji dokonanych zmian chorobowych. Aktualnie dostępne dane kliniczne nie pozwalają na wykazanie związku pomiędzy dawkowaniem i skutecznością kliniczną. Nie ma dowodów na rozwój tolerancji.

W pojedynczych przypadkach wykazano związek pomiędzy nadmiernym stężeniem metioniny w osoczu i obrzękiem mózgu (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Na podstawie badań kontrolnych stężenia homocysteiny w osoczu stwierdzono, że początek działania bezwodnej betainy występował w ciągu kilku dni, a stan stacjonarny ustalał się w ciągu jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia.

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku poniżej 10 lat zwykle skuteczne jest dawkowanie 100 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych; zwiększenie częstości dawkowania ponad 2 razy na dobę i (lub) wielkości dawki ponad 150 mg/kg mc./dobę nie nasila działania zmniejszającego stężenie homocysteiny.

Stężenie betainy w osoczu nie wykazuje bezpośredniego związku ze szlakiem metylotransferazy homocysteinowej w cytozolu. Z tego powodu kontrolowanie osoczowego stężenia betainy nie jest przydatne z punktu widzenia oceny skuteczności leczenia.

5.2 Farmakokinetyka

Podczas długotrwałego leczenia wspomagającego bezwodną betainą parametry farmakokinetyczne u chorych na homocystynurię były podobne do parametrów u zdrowych ochotników. Wynika z tego, że różnice w farmakokinetyce bezwodnej betainy są najprawdopodobniej skutkiem utraty bezwodnej betainy w nieleczonej homocystynurii i odgrywają rolę jedynie w początkowej fazie leczenia.

Wchłanianie

Nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej bezwodnej betainy. U zdrowych dorosłych ochotników w wieku 21-49 lat po podaniu bezwodnej betainy w pojedynczej doustnej dawce 50 mg/kg mc. wchłanianie było szybkie (t = 0,9 ± 0,3 godz. i C = 0,9 ±0,2 mM). Po max max wielokrotnym podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę przez 5 dni kinetyka procesu wchłaniania nie uległa zmianie.

Dystrybucja

Bezwodna betaina po krótkim czasie osiąga kompartment o względnie dużej objętości dystrybucji (V/F = 1,3 l/kg). Po wielokrotnym podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę przez 5 dni okres półtrwania fazy dystrybucji istotnie się wydłużył (do 36 godz.) na skutek zjawiska redystrybucji i wysycenia mechanizmów transportowych.

Metabolizm

Bezwodna betaina jest dawcą grupy metylowej.

Eliminacja

Szybkość eliminacji jest niewielka (średni okres półtrwania wynosi 14 godz., a średnia wartość klirensu całkowitego [CL/F] 84 ml/godz./kg). Przy założeniu 100% dostępności biologicznej klirens nerkowy jest nieistotny (5% klirensu całkowitego).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu dużych dawek u szczurów obserwowano działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy oraz podrażnienia w obrębie przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono długoterminowych badań bezwodnej betainy w zakresie działania rakotwórczego ani toksycznego wpływu na rozród. Po przeprowadzeniu standardowego zestawu badań genotoksyczności nie stwierdzono swoistego zagrożenia dla ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Brak.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Butelka przed pierwszym otwarciem: 3 lata. Po pierwszym otwarciu opakowania: 3 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała, nieprzezroczysta butelka wykonane z HDPE, z polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci z indukcyjną wkładką uszczelniającą. Każde opakowanie zawiera butelkę ze 180 g proszku i 3 łyżki miarowe. Zielona łyżka miarowa odmierza 100 mg. Niebieska łyżka miarowa odmierza 150 mg. Fioletowa łyżka miarowa odmierza 1 g.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

SERB S.A. Avenue Louise 480

1050 Bruksela

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1640/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05 maja 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.