Betaina

Klasa: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne; kod ATC A16A A06. Mechanizm: u chorych na homocystynurię bezwodna betaina pełni funkcję dawcy grupy metylowej w reakcji remetylacji homocysteiny do metioniny. Zmniejsza stężenie homocysteiny w osoczu w trzech postaciach homocystynurii – przy niedoborze CBS, niedoborze MTHFR oraz defekcie enzymatycznym cbl. Siła działania rośnie wraz z bezwzględnym nasileniem hiperhomocysteinemii. Skutki metaboliczne: u tych pacjentów oczekuje się obniżenia stężenia homocysteiny w osoczu do 20–30% wartości wyjściowej. Zwiększa stężenie metioniny i S-adenozylometioniny (SAM) w osoczu u pacjentów z niedoborem MTHFR i innymi defektami cbl. U pacjentów z niedoborem CBS nieprzestrzegających diety ubogometioninowej obserwowano nagromadzenie metioniny w ustroju. Suplementacja bezwodną betainą łagodzi zaburzenia metaboliczne płynu mózgowo-rdzeniowego u chorych na homocystynurię. Farmakodynamika kliniczna: początek działania w ciągu kilku dni, stan stacjonarny w ciągu jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia. Brak dowodów na rozwój tolerancji. Stężenie betainy w osoczu nie wykazuje bezpośredniego związku ze szlakiem metylotransferazy homocysteinowej w cytozolu, dlatego jego kontrola nie jest przydatna w ocenie skuteczności leczenia.

Leczenie wspomagające homocystynurii obejmujące następujące niedobory lub defekty enzymatyczne: beta-syntazy cystationinowej (CBS); reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolanowej (MTHFR); metabolizmu koenzymu kobalaminy (cbl). Stosowana jako uzupełnienie innych metod leczenia, np. witaminą B6 (pirydoksyną), witaminą B12 (kobalaminą), folianami i leczenia dietetycznego.

Leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii homocystynurii. Dzieci i dorośli: zalecana całkowita dawka dobowa to 100 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych. Dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od stężenia homocysteiny i metioniny w osoczu. U części pacjentów osiągnięcie celów terapeutycznych wymagało dawek wyższych niż 200 mg/kg mc./dobę. Zwiększanie dawek wymaga ostrożności w niedoborze CBS ze względu na ryzyko hipermetioninemii, z jednoczesnym ścisłym monitorowaniem stężenia metioniny. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub niealkoholowym stłuszczeniem wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Kontrola terapii: celem leczenia jest utrzymanie całkowitego stężenia homocysteiny w osoczu poniżej 15 μmol/l lub jak najbliżej tej wartości. Stan stacjonarny osiągany jest najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Sposób podania: doustnie; proszek miesza się z wodą, sokiem, mlekiem, preparatem żywieniowym lub pokarmem do całkowitego rozpuszczenia i przyjmuje natychmiast.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - u chorych z niedoborem CBS ryzyko niezbyt częstego ciężkiego obrzęku mózgu związanego z hipermetioninemią - konieczność utrzymania stężenia metioniny w osoczu poniżej 1000 μmol/l - przekroczenie pierwszego progu bezpieczeństwa metioniny 700 µmol/l wymagające częstszych kontroli i weryfikacji przestrzegania diety - objawy obrzęku mózgu, tj. poranne bóle głowy, wymioty lub zaburzenia widzenia, nakazujące kontrolę metioniny i przerwanie leczenia - nawrót objawów obrzęku mózgu po wznowieniu leczenia, wymagający trwałego zaprzestania stosowania - jednoczesne stosowanie mieszanin aminokwasów oraz wigabatryny i analogów GABA (zalecany 30-minutowy odstęp)

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Dane in vitro wskazują na możliwość interakcji z mieszaninami aminokwasów oraz z lekami zawierającymi wigabatrynę i analogi GABA.

Profil bezpieczeństwa łagodny – reakcje niepożądane zwykle nie są ciężkie. Dotyczą głównie układu pokarmowego. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększenie stężenia metioniny we krwi jako najczęściej zgłaszana reakcja. Po przerwaniu leczenia następuje całkowita normalizacja. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (niezbyt często): biegunka, zapalenie języka, nudności, niestrawność, wymioty oraz choroby uzębienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (niezbyt często): wypadanie włosów, pokrzywka, zmiana zapachu skóry. Zaburzenia nerek i dróg moczowych (niezbyt często): nietrzymanie moczu. Reakcje wybrane: w okresie od 2 tygodni do 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia u pacjentów z niedoborem CBS opisywano niezbyt częste przypadki ciężkiego obrzęku mózgu oraz hipermetioninemii; powikłania ustąpiły po przerwaniu leczenia. Objawy obrzęku mózgu obejmują poranne bóle głowy z wymiotami i (lub) zaburzeniami widzenia; okresowo obserwowano zwiększenie stężenia metioniny w osoczu od 1000 do 3000 μmol/l. Rozważa się znaczenie wtórnej hipermetioninemii w patogenezie obrzęku mózgu.

Ograniczone dane z zastosowania w okresie ciąży nie wskazują na szkodliwe działanie bezwodnej betainy na przebieg ciąży ani na stan płodu/noworodka; brak jednak innych istotnych danych epidemiologicznych. Nie prowadzono badań reprodukcyjnych u zwierząt. Podawanie kobietom ciężarnym w skojarzeniu z pirydoksyną, folianami, lekami przeciwzakrzepowymi i leczeniem dietetycznym, przy dokładnej kontroli stężenia homocysteiny, może być korzystne dla matki i płodu. Mimo to nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy bezwodna betaina przenika do mleka kobiecego, natomiast cholina – metaboliczny prekursor betainy – osiąga znaczne stężenia w mleku kobiecym. Wobec braku danych zaleca się zachowanie ostrożności podczas karmienia piersią. Płodność: brak dostępnych danych.

Nie wywiera wpływu lub wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest nieistotny.

Wchłanianie szybkie; po pojedynczej dawce doustnej 50 mg/kg mc. u zdrowych dorosłych ochotników w wieku 21–49 lat t_max ≈ 0,9 ± 0,3 godz., C_max ≈ 0,9 ± 0,2 mM. Po wielokrotnym podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę przez 5 dni kinetyka wchłaniania nie ulega zmianie. Bezwzględnej dostępności biologicznej nie ustalono. Dystrybucja: szybkie osiągnięcie kompartmentu o względnie dużej objętości dystrybucji (V/F = 1,3 l/kg). Po wielokrotnym podaniu 100 mg/kg mc./dobę przez 5 dni okres półtrwania fazy dystrybucji istotnie się wydłuża (do 36 godz.) wskutek redystrybucji i wysycenia mechanizmów transportowych. Metabolizm: działa jako dawca grupy metylowej. Eliminacja: powolna – średni okres półtrwania 14 godz., średni klirens całkowity (CL/F) 84 ml/godz./kg. Przy założeniu 100% dostępności biologicznej klirens nerkowy jest nieistotny (5% klirensu całkowitego). W homocystynurii: podczas długotrwałego leczenia wspomagającego parametry farmakokinetyczne u chorych są podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników; różnice wynikają najprawdopodobniej z utraty bezwodnej betainy w nieleczonej homocystynurii i mają znaczenie jedynie w początkowej fazie leczenia.