Apealea

dᵒ

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

nᵃ

a Proszek w kolorze od zielonożółtego do żółtego.

ⁱ

eⁿ

wᵒ

oᶻ

p Produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z pierwszym nawrotem wrażliwego na platynoę nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu (patrz punkt 5.1).

eᵍ

ayłącznie

Produkt Apealea należy podawawć w pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa, w ośrodkach specjalizujących się w podawaniu środków cytotoksycznych. Nie należy stosować go z zamiennie z innymi produktami paklitakselu.

bᵉ

Dawkowanie

yₜᵤ

z c Zalecana dawka produk Apealea to 250 mg/m² powierzchni ciała pacjenta (ang. Body Surface Area, i BSA), podawanen przez sześć cykli co trzy tygodnie w postaci wlewu dożylnego przez 1 godzinę, z zakończonego podaniem karboplatyny. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 5–6 mg/mL×min.

c e l Modyfikowanie dawki i odroczenia w trakcie leczenia

t przypadku pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi neutropenia (poziom

ᵂ uᵏ < 1,5 × 10⁹/l), gorączka neutropeniczna lub trombocytopenia (poziom npełyutterkof<iló 1w00 × 10⁹/l) należy odroczyć kolejny cykl leczenia do czasu przywrócenia prawidłowego pooᵈziomu neutrofilów ≥ 1,5 × 10⁹/l oraz przywrócenia poziomu płytek ≥ 100 × 10⁹/l. W kolejnych cyklach należy rozważyć redukcję dawki produktu Apealea początkowo o 50 mg/m² i dodatkowo o

Pʳ

25 mg/m² (patrz tabela 1).

W przypadku gorączki neutropenicznej lub obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10⁹/l) w cyklach leczenia po powrocie do normy należy zmniejszyć dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC. Dla zapewnienia prawidłowego stosowania karboplatyny zaleca się, aby osoba przepisująca produkt zapoznała się również z informacjami dotyczącymi przepisywania karboplatyny.

u t Należy rozważyć redukcję dawki i (lub) odroczenie leczenia w przypadku wystąpienia jakichkolwieko znaczących klinicznie działań niepożądanych, przedstawionych w tabeli 1. r oᵇ Tabela 1. Odroczenie leczenia i redukcja wielkości dawki w zależności od działań niepożądanych spowodowanych przez leki o wdolejnych

Obserwacjaᵃ	Odroczenie kolejnego cyklu produktu Apealea/karboplatyny	Dawka produktu Apealeae k cyklach (mg/m²)ᵇ i n e
z Toksyczność hematologicznaᵇ c
poziom neutrofilów < 1,5 × 10⁹/l lub poziom płytek < 100 × 10⁹/l lub gorączka neutropeniczna	Wstrzymać leczenie do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu	z Standardowa dawka:	250
		uˢ Możliwe redukcje dawki: oᵖ Poziom redukcji pierwszej d	200
		dawniᵃ redukcji drugiejᴾᵒᶻⁱkᵐᵒ : a	175
Zaburzenia układu nerwowego nⁱdawki:
obwodowa neuropatia czuciowa stopnia ≥ 2 lub neuropatia ruchowa stopnia ≥ 2	e Wstrzymać leczenie do oˡ czasu powrotu do w stopnia < 2 z pᵒ gᵒ e	Redukcja dawki: Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
		Możliwa redukcja dawki: Poziom redukcji drugiej dawki:	175
Wszystkie inne działania niepożądanne
Każda toksyczność stopnia 4	Pazerwać leczenierż
Każda toksyczność stopnia 3, z wyjątkiem nudności, z wymiotów i biegunki bᵉ y z c i działań	w Wstrzymać leczenie do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤ 1	Możliwe redukcje dawki: Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
		Poziom redukcji drugiej dawki:	175

ᵃ Stopień nasilenniaₛₑ niepożądanych definiuje się zgodnie z klasyfikacją Common Terminology z Criteria for Adver Events (CTCAE).

c ᵇ Należy zreedukować dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC w cyklach leczenia po wystąpieniu l gorączki neutropenicznej albo obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10⁹/l).

t uᵏ grupy pacjentów

Szczególne

Zoaᵈburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × górna

Pʳ

granica normy (ang. upper limit of normal, ULN) i aminotransferaza asparaginianowa (ang. aspartate aminotransferase, AST) ≤ 10 × ULN) mogą być leczeni takimi samymi dawkami jak pacjenci z prawidłową czynnością wątroby.

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN) zalecana jest redukcja dawki o 20%. Obniżoną dawkę można zwiększać do poziomu, jaki otrzymują pacjenci z prawidłową czynnością wątroby, jeśli pacjent będzie tolerował leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). u oᵗ W przypadku pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN brak jest (patrrz dostatecznych danych, które pozwoliłyby na sformułowanie rekomendacji dotyczących dawki oᵇ punkty 4.4 i 5.2).

dᵒ Zaburzenia czynności nerek

Pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wielkość prezesączania i kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) odpowiednio 89–60 ml/min albo 59–30 ml/min) można leczyć produktem Apealea bez modyfikacji dawki. Pacjentów z ciężkimi zabeuⁿrzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) nie należy leczyć paklitakselem (patrz punktz 5.2).

c z Osoby w podeszłym wieku sₐₙₑ

Nie zaleca się dodatkowej redukcji dawki, poza sytuacjami, kiedy jest to zalec dla wszystkich pᵘ

pacjentów, w przypadku osób w wieku 65 lat i powyżej.

dᵒ

Spośród 391 pacjentek z rakiem jajnika, biorących udział w randomizowanym badaniu i a przyjmujących produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną, 13% miało od 65 do 74 lat. W tej n ograniczonej grupie pacjentek częściej niż wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat obserwowano a utratę łaknienia, zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, obwodową neuropatię czuciową i biegunkę. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacnjenⁱ tów w wieku ≥ 75 lat (2% pacjentek w tym badaniu). e oˡ

Pacjenci rasy innej niż biała w

Dostępne są ograniczone dane dotyczące s ztoalseocwenanizaia produktu Apealea u pacjentów rasy innej niż biała, zaś obecne dane nie wystarczają do dodatkowych modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4). pᵒ

W przypadku stwierdzenia neuropatii należy postępować zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi redukcji dawki z tabeli 1.

gᵒ

e Dzieci i młodzież

n.

Stosowanie paklitakselu u dzieci i mżłodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: nabłonkowy rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i rak jajowaodu Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczewgo Apealea u dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat.

Sposób podawania ᶻ

bᵉ

Produkt Apealea jest przeznaczony do podania dożylnego.

y zₖᵤ

c Po rekonstytucji prosz roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Roztwór ten i należy podać w n infuzji dożylnej w ciągu około jednej godziny (120–140 kropli/min). Należy używać z zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Ważne jest przepłukanie c zestawu doe inpfoudzajinoiaraz cewnika lub kaniuli przed podaniem i po podaniu przy użyciu roztworu do l ₐ

rekonstytucji, tak aby uniknąć przypadkowego wprowadzenia w tkanki otaczające, a także dla zapewnieni pełnej dawki.

kᵗ

u Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

oᵈ

Pʳ

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Wyjściowy poziom neutrofilów < 1,5 × 10⁹/l.

ʳ oᵇ Paklitaksel powoduje supresję szpiku (przede wszystkim neutropenię). Neutropenia to działanie niepożądane zależne od dawki i ograniczające dawkę. Z tego względu podczas leczenia produktem dᵒ

Apealea należy często oznaczać pełną morfologię krwi. W głównym badaniu przedrejestracyjnym około jedna trzecia pacjentów otrzymywała czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang.e granulocyte colony stimulating factor, GCSF) w celu leczenia neutropenii. Lekarze praktycy powinnⁱ i rozważyć w indywidualnych przypadkach, czy pacjent może odnieść korzyść z GCSF. Nie należeyⁿ podawać pacjentom kolejnego cyklu do czasu przywrócenia liczby neutrofilów o wartości ≥z 1,5 × 10⁹/l oraz c przywrócenia liczby płytek o wartości ≥ 100 × 10⁹/l. Pacjentów z małą liczbą nzeutrofilów, należy poinformować o zwiększonym ryzyku zakażeń. Ryzyko supresji szpiku wzrasta ze względu na uˢ

leczenie w połączeniu z karboplatyną. W przypadku supresji szpiku należy przestrzegać zalecanych dawek produktu Apealea oraz karboplatyny (patrz punkt 4.2).

ᵖ dᵒ

Neuropatia

nᵃ

Obwodowa neuropatia czuciowa i neuropatia obwodowa to bardzo częste działania niepożądane. W a przypadku neuropatii czuciowej lub ruchowej stopnia ≥ 2 według CTCAE należy wstrzymać leczenie i do czasu ustąpienia do stopnia < 2, a następnie we wszystkich kolejnych cyklach stosować zredukowaną dawkę (patrz punkt 4.2). eⁿ oˡ

Zaburzenia czynności wątroby w z o Nie badano stosowania produktu Apealea u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak p może u nich występować podwyższone ryzyko toksyczności, szczególnie wynikającej z supresji szpiku. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, definiowanymi jako bilirubina gᵒ

całkowita > 1 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN (patrz punkt 4.2) należy zachować ostrożność podczas leczenia i ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem dalszych zaburzeń czynności wątroby i nᵉ

supresji szpiku. Pacjentów, którzy mają stężenie bilirubiny całkowitej > 5 × ULN lub

AST > 10 × ULN nie należy leczyać ż paklitakselem.

w Dolegliwości żołądkowo-jelitowe

z ₐ

Działania niepożądane zeb sᵉtrony przewodu pokarmowego są bardzo częste. Jeśli po podaniu produktu Apealea występują u pacjent nudności, wymioty i biegunka, można leczyć go y lekamiprzeciwwymioztynmymi i i (lub) przeciwbiegunkowymi. U pacjentów, u których wcześniej przy c leczeniu cytotoksyczn produktami leczniczymi występowały dolegliwości żołądkowo-jelitowe, i można rozważyćn premedykację.

z Reakcje zweiąᶜzane z wlewem

l t Podczas infuzji produktu Apealea bardzo często występują reakcje miejscowe w miejscu wlewu. Do uᵏ reakcji w miejscu infuzji należą ból, zapalenie żył, przebarwienia, zaczerwienienie, oobbsrzeęrwk oi w waynsyycphka. Reakcje te występują częściej podczas pierwszej infuzji i można je złagodzić, zomᵈniejszając szybkość infuzji. Jeśli pacjent doświadcza silnego bólu lub innej ciężkiej reakcji na infuzję produktu Apealea, zaleca się rozważenie zastosowania centralnego dostępu żylnego. Należy

Pʳ

zachować ostrożność i unikać przypadkowego wprowadzenia produktu podczas podawania dożylnego do otaczających tkanek. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek oznak podania pozanaczyniowego należy podjąć natychmiastowe działania: przerwać infuzję, zaaspirować płyn z cewnika lub kaniuli przed wycofaniem igły, podać w dotknięty obszar jałową sól fizjologiczną lub płyn Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu i uważnie obserwować tę okolicę. W celu uniknięcia przypadkowego podania do tkanek otaczających oraz zapewnienia podania dożylnego pełnej dawki należy przed podaniem i po podaniu przepłukać zestaw do infuzji i cewnik lub kaniulę.

Nadwrażliwość

u t Większość reakcji nadwrażliwości, związanych z produktem Apealea, ma łagodny do umiarkowanegoo stopień nasilenia i głównie obejmuje zaburzenia dotyczące skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia r

, ogólnoustrojowe oraz zmiany w miejscu podania. Opisywano jednak ciężkie reakcje nadwrażliwości, oᵇ w tym wstrząs anafilaktyczny. Mniej nasilone objawy, takie jak zaczerwienienie lub reakcje skórne nie wymagają przerywania leczenia. Przypadki umiarkowane mogą wymagać przed kolejnymiₘᵢ dᵒ

cyklami leczenia premedykacji kortykosteroidami, lekami antyhistaminowymi lub antagonista H₂. Ciężkie reakcje, takie jak niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, duszności wymaegające igo.

preparatów rozszerzających oskrzela, obrzęk naczynioruchowy oraz uogólniona pokrzywka wymagają natychmiastowego przerwania podawania paklitakselu i rozpoczęcia leczenia objaweoⁿwe Pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje, nie należy ponownie poddawać ekspozycji naz paklitaksel. Należy c uważnie obserwować pacjentów w trakcie leczenia, szczególnie te osoby, u któzrych wcześniej doszło do reakcji nadwrażliwości na jakikolwiek lek z grupy taksanów. s pᵘ

Rzeczywistej częstości, stopnia nasilenia i czasu do wystąpienia reakcji nadwrażliwości z powodu produktu Apealea nie można było określić na etapie klinicznego opracowywania produktu ze względu dᵒ

na terapię łączoną z karboplatyną. Nie można wykluczyć opóźnionych reakcji związanych z paklitakselem, pojawiających się po infuzji karboplatyny.

nᵃ

a Łysienie

nⁱ

Łysienie jest bardzo częstym działaniem niepożądanym ie występuje na wczesnym etapie leczenia.

l Może mieć znaczący wpływ na to, jak pacjent postrzegoa siebie, i na jakość życia. Należy porozmawiać z pacjentem o prawdopodobieństwie wystąpienia tewgo efektu niepożądanego oraz o dostępnych środkach, które pozwolą go złagodzić, na przykład sₒtosowaniu czepków chłodzących. W badaniach z oᶻ

użyciem produktu Apealea 45% pacjentów zgłaszał łysienie w trakcie terapii.

p

Kardiotoksyczność

gᵒ

e U niektórych pacjentów otrzymujących produkt Apealea obserwowano niewydolność serca. W n niektórych przypadkach pacjenci byli wcześniej poddani ekspozycji na kardiotoksyczne produkty lecznicze, takie jak doksorubicynaa, ażlbo mieli problemy kardiologiczne w wywiadzie. Tacy pacjenci powinni być skrupulatnie monitworowani przez lekarzy pod kątem wystąpienia zdarzeń kardiologicznych.

eᶻ

Pacjenci w wieku 65 i wibęcej lat

y Nie było znaczącej rózż snąicy pomiędzy ogólną tolerancją w grupie w wieku 65–74 lat a pacjentami c eż młodszymi. Dostępne ograniczone dane dotyczące użycia u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Wobec tego faktu, jak rónwⁱni możliwości osłabienia i chorób współistniejących, należy uważnie z monitorować pacjentów w starszym wieku.

c e l Rasa

tych

ᴮʳᵃᵏu dᵏan dotyczących stosowania produktu leczniczego Apealea u pacjentów rasy innej niż biała. ᴶᵉᵈⁿᵃᵏ badania dotyczące pacjentów z rakiem sutka, leczonych schematem zawierającym paklitaksel, wosᵈₙkₖaₜzują na potencjalnie podwyższone ryzyko neuropatii u pacjentów ras innych niż biała (patrz pu 4.2).

Pʳ

Substancje pomocnicze

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera do około 1,6 g sodu na dawkę (0,9 g/m² BSA; 3,6 mg na ml), co odpowiada 80% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. u oᵗ 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

ʳ oᵇ Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje pomiędzy produktem Apealea a innymi produktami leczniczymi.

dᵒ Katalizatorem metabolizmu paklitakselu jest częściowo cytochrom P450, izoenzymy CYeP2C8 i CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując paklitaksel wⁱraz z produktami leczniczymi, które hamują CYP2C8 albo CYP3A4 (np. ketokonazolemeⁿ i innymi imidazolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, fluoksetyną, gemfibrozzylem, c klopidogrelem, cymetydyną, rytonawirem, sakwinawirem, indynawirem i nelfiznawirem), ponieważ większa ekspozycja na paklitaksel może zwiększać jego toksyczność. Nie zaleca się podawania uˢ

paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi, które indukują CYP2C8 lub CYP3A4 (np. rifampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, efawirenzem, newirapiną), ze względu na możliwość

ᵖ zmniejszonej skuteczności, wynikającej z obniżonej ekspozycji na paklitaksel.

dᵒ

Apealea zawiera jako substancje pomocnicze mieszaninę dwóch pochodnych kwasu retinowego.

nᵃ

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wykazały, że pochodne te mają działanie a hamujące na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu na CYP2D6. Wobec braku badań in vivo, dotyczących hamowania CYP2B6 i CYP2C9,ⁱ należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu Apealea i substancjie mⁿetabolizowanych głównie przez te enzymy l CYP.

wᵒ

Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania w połączeniu z karboplatyną (patrz punkt 4.1).

ᶻ Należy najpierw podawać produkt Apealea, a następnie karboplatynę. W oparciu o dane z pᵒ

piśmiennictwa nie należy oczekiwać żadnej istotnej klinicznie interakcji pomiędzy paklitakselem i karboplatyną. o

ᵍ Obserwowano istotną klinicznie interakcję farmakokinetyczną między paklitakselem i cisplatyną. W nᵉ

przypadku podawania paklitakselu pżrzed cisplatyną profil bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w rozpuszczalniku jest zgodny z opisywanym dla stosowania go pojedynczo. Kiedy podawano paklitaksel w rozpuszczalniku pwo cᵃisplatynie, pacjenci wykazywali bardziej nasiloną supresję szpiku i o około 20% obniżony klirens paklitakselu. Podobnego działania można oczekiwać dla produktu Apealea (paklitakselu micelaᶻrnego). Pacjentki leczone paklitakselem mogą być w większym stopniu narażone na niewydolnośbć ᵉ nerek w porównaniu do cisplatyny stosowanej pojedynczo w nowotworach złośliwych narządów ginekologicznych.

y z c 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

i wiekunrozrodczym

z Kobiety w i antykoncepcja

wcieku

e l Kobiety w rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i t przez sześć miesięcy po jego zakończeniu.

k u Ciąża

oᵈ

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania paklitakselu u kobiet ciężarnych.

Pʳ

Podejrzewa się, że paklitaksel podawany podczas ciąży może prowadzić do ciężkich wad urodzeniowych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Paklitakselu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga takiego leczenia.

Karmienie piersią

Paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u dzieci karmionych piersią, produkt Apealea jest przeciwwskazany do stosowania w czasie laktacji. Na czas trwania terapii należy zaprzestać karmienia piersią. u oᵗ Płodność

ʳ oᵇ Badania na zwierzętach leczonych paklitakselem wykazały obniżoną płodność (patrz punkt 5.3).

dᵒ 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn e Produkt leczniczy Apealea wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojⁱazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Apealea może powodować działania niepożądane, taekⁿie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowazdzenia pojazdów i c obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdówz i nie obsługiwali maszyn, jeśli czują zmęczenie lub zawroty głowy.

uˢ

ᵖ dᵒ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

nᵃ

Najczęstsze istotne klinicznie działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Apealea to a neutropenia, zaburzenia żołądka i jelit, neuropatia obwodowa, ból stawów lub mięśni oraz reakcje w miejscu wlewu. Działań niepożądanych doświadczyło okołoⁱ 86% pacjentów.

eⁿ

l Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

wᵒ

Częstość działań niepożądanych, wymienionych w tabeli 2, definiowano zgodnie z następującą

ᶻ konwencją:

pᵒ

bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<o 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

ᵍ nᵉ

W obrębie każdej grupy o określoneżj częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

wᵃ

W tabeli 2 zestawiono działania niepożądane związane z podawaniem produktu Apealea w połączeniu z karboplatyną, zaobserwowaᶻne w badaniu klinicznym (N = 391) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadbzᵉeniu do obrotu. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia.

y z c Tabela 2: Lista działań niepożądanych

nⁱ

Klasyfikacjaz kładów i u c narządów Zakażenieᵢa	Częstość	Objawy
lzarażeniaᵗpasoᵏ tniczeżyᵘoᵈ	Niezbyt często:	Posocznica, ropień, zapalenie płuc, grypa, wirusowe infekcje dróg oddechowych, opryszczka zwykła, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie migdałków, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, zapalenie pęcherza
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często:	Ból spowodowany przerzutami

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objawy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często:	Neutropeniaᵃ
	Często:	Gorączka neutropenicznaᵃ, leukopeniaᵃ, t trombocytopeniaᵃ, granulocytopenia, o r niedokrwistośćᵃ
	Niezbyt często:	oᵇ Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczynioweᵃ, pancytopenia, toksyczność hematologiczna, koagulopatie dᵒ
Zaburzenia układu immunologicznego	Często:	e Nadwrażliwość i
	Niezbyt często:	Wstrząs anafilaktyczny, nadwrażlewość na leki ⁿ z c
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często:	Utrata łaknienia z Hiponatremia, hipokaliemis hipomagnezemia,a,
	Niezbyt często:	odwodnienie, zmniejszpᵘ apetytuenie o
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często:	Depresja, bezsennod , lękść
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często:	nᵃ Obwodowa neuropatia czuciowaᵃ,ᵇ, neuropatia obwodowaᵃa,ᵇ i
	Często:	zawroty głowy, parestezje, eⁿ wy neuropatia ruchowa, zaburzenia smaku, Niedoˡ zulica,oc gło obwodowabówl
	Niezbytczęsto:pᵒogen	ztan padaczkowy, śpiączka, udar naczyniowy S mózgu, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, letarg, hipotonia, neurotoksyczność, polineuropatia, polineuropatia w nowotworach złośliwych, odczucie pieczenia, senność, zaburzenia poznawcze, porażenie nerwu twarzowego, encefalopatia, wodogłowie
Zaburzenia oczne z e	a Nieżbytz w często:	Niewyraźne widzenie, podrażnienie oczu, dyskomfort w obrębie oczu, zwiększona produkcja łez
Zaburzenia ucha i b błędnika y	Niezbyt często:	Zawroty głowy, głuchota, zaburzenia dotyczące ucha wewnętrznego, szumy uszne
zZaburzenia pracc sercayinzcel	Często:	Dławica piersiowa, tachykardia
	Niezbyt często:	Zatrzymanie akcji serca, przewlekła niewydolność serca, sinica, migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, kołatanie serca, bradykardia zatokowa
t naczyniowekZaburzeniadᵘor	Często:	Niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie, zapalenie żył, ból żył, przekrwienie
	Niezbyt często:	Zapaść krążeniowa, zakrzepica żylna, zapalenie naczyń, zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żył głębokich, obrzęk limfatyczny, zapalenie żył powierzchownych, zakrzepowe zapalenie żył, wahania ciśnienia krwi, krwotok, angiopatia, uderzenia gorąca, bladość

u P

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objawy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często:	Duszność, niedrożność nosa
	Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa, krwawienie z nosa, t o kaszel, ból gardła, zaburzenia dotyczące gardła, r asfiksja, skurcz oskrzeli, dysfonia, alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa, kaszel alergiczny,oᵇ dyskomfort w obrębie gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często:	dᵒ Biegunkaᵃ, nudnościᵃ, wymiotyᵃ e
	Często:	Ból brzucha, zaparcia, ból w nadbrzui zu, wzdęcia,s n suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej e
	Niezbyt często:	z Rozstrzeń żołądka, zapalenie żołądka, dyskomfort czynnościc w brzuchu, ból podbrzusza, niestrawność, kamieniez kałowe, zaburzenia jelit, krwawienie z uˢ dziąseł, stolce smołowate, parestezje w jamie ustnej oᵖ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często:	d Zapalenie wątroby, zaburzenia wątroby nᵃ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często:	Łysienieᵃ a
	Często:	i Rumień, wysypka, świąd, pokrzywka
	Niezbyt często: p o g	eⁿ Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, oˡ skóry, zwiększona potliwość, prw baiewi grnidkowa, dermatoza pęcherzowa,obzem r nie uarz e z twarzy, zaburzenia pigmentacji, owysurpkaiazab y zen suchość skóry, zimny pot, sinica marmurkowata, paznokci, świąd alergiczny, zaburzenia dotyczące skóry
	e n Częstzośćo	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejᶜ
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej z bᵉ y z	niarż anazęsto:Ba zd c:e n w	Ból stawówᵃ, ból mięśni a
	Często:	Ból pleców, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, osłabienie mięśni, ból kończyn
	Niezbyt często:	Krwawienie do stawów, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, uczucie ciężkości
Zaburzenia nerec i drógk moczowych nⁱ	Niezbyt często:	Azotemia
rozrodczegozₚᵢₑᵣₛᵢ Zaburzeniac układu e i l	Niezbyt często:	Krwotok z pochwy, ból w miednicy, ból piersi

u

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objawy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często:	Asteniaᵃ, zmęczenieᵃ, reakcje w miejscu infuzjiᵃ,ᵈ
	Często:	Obrzęk obwodowy, ból, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, hipertermia, obrzęk twarzy oᵗ wielonarządowa, obrzęk, bólr
	Niezbyt często:	Zgon, niewydolność cewnika,b o w miejscu podania, krwotok z okolicy obrzęk okolicy cewnika, miejscowe obrzmienie, uogólniony obrzęk, przepuklina, ból w kldtᵒᵉa ᶜ piersiowej, objawy grypopodobne, miescowyej obrzęk, hipotermia, dreszcze, uczucie gorąca nⁱ
Badania diagnostyczne	Niezbyt często:	e Zwiększona aktywność aminotransferazy z alaninowej c c z

u

ᵃ Patrz Opis wybranych działań niepożądanych.

ᵇ Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakuseˢlem.

ᶜ Zgodnie ze zgłoszeniami podczas obserwacji po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu.

ᵈ Obejmuje następujące preferowane terminy: ból w miejscu infuzji, zapoaᵖlenie żył w miejscu infuzji, d reakcje w miejscu infuzji, przebarwienia w miejscu infuzji, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu infuzji, zapalenie w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, parestezje w miejscu infuzji, podrażnienie w miejscu infuzji i wysypkę w miejscu infuzji. nᵃ a Opis wybranych działań niepożądanych

ⁱ

eⁿ

W głównym badaniu przedrejestracyjnym pacjenci byli lalbo leczeni produktem Apealea (paklitaksel o micelarny) w dawce 250 mg/m² w połączeniu z karboplatyną albo paklitakselem w rozpuszczalniku w w dawce 175 mg/m² w połączeniu z karboplatyną (N = 391 w każdej grupie). Ogółem uzyskano wyższą z częstość ciężkich działań niepożądanych w grupie paklitakselu micelarnego (41%) niż w grupie paklitakselu w rozpuszczalniku (27%). W obup gᵒrupach większość ciężkich działań niepożądanych stanowiła toksyczność hematologiczna. Nie stwierdzono różnic pomiędzy dwiema grupami badanymi w skali sprawności według Eastern Coopegraᵒtive Oncology Group (ECOG) w żadnym momencie w czasie trwania badania ani po jego zakoeńczeniu (głównie wartości 0 lub 1).

n ż Zaburzenia krwi i układu chłonnego

a U niemal wszystkich pacjentów leczonych produktem Apealea występowała neutropenia o różnym w stopniu nasilenia, u 79% pacjentów stopnia 3 lub 4. Neutropenia jako ciężkie działanie niepożądane z wystąpiła u 29% pacjentów, natomiast gorączka neutropeniczna u 3% pacjentów. Neutropenia cofała e się do poziomu ≥ 1,5 × 10⁹ przed kolejnym cyklem leczenia. Niemal u wszystkich pacjentów w b/ˡ

okresie leczenia występowała niedokrwistość, obniżony poziom płytek i zmniejszony poziom białych niepożądaney krwinek o różnym stopniu nasilenia (odpowiednio 98%, 93% i 98%). Niedokrwistość jako ciężkie z działanie c wystąpiła u 5% pacjentów, natomiast trombocytopenia i leukopenia i odpowiednio u 3% i 6% pacjentów.

n z W porównanciu do pacjentów otrzymujących paklitaksel w rozpuszczalniku w grupie otrzymującej e paklitaksell micelarny było więcej osób, u których wystąpiła toksyczność hematologiczna stopnia 3 i 4. pacjentów z grup leczonych za pomocą paklitakselu micelarnego lub odpowiednio paklitakselu na rkoᵗzpuszczalnika neutropenia wystąpiła odpowiednio u 79% i 66%, leukopenia u 53% i 34%,

ᵁ

u 18% i 10%, zaś niedokrwistość u 24% i 14%.

ᵇtrᵃodᶻmⁱᵘᵉbocytopenia

o rZgłaszano rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), często w połączeniu z posocznicą lub

P

niewydolnością wielonarządową.

Zaburzenia żołądka i jelit

Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w tym badaniu należały nudności (38%), wymioty (22%) i biegunka (15%).

Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatie obwodowe (w tym preferowane terminy: neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia i polineuropatia w nowotworach złośliwych) zgłaszano u 29% pacjentów. W większości (98%) miały u one łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (stopień ≤ 2 według CTCAE). Średni czas do ich oᵗ wystąpienia wynosił 53 dni od pierwszej dawki. Obwodowa neuropatia czuciowa stanowiła

ʳ najczęstsze zdarzenie i była zgłaszana u 16% pacjentów. Inne powiązane reakcje zgłaszano u 10% oᵇ pacjentów. W większości (98%) miały one łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (stopień ≤ 2 według CTCAE). Do najczęstszych należały parestezje i niedoczulica. W trakcie głównego badania dᵒ przedrejestracyjnego 46% neuropatii obwodowych oraz większość (78%) powiązanych reakcji ustąpiło. Nie badano zależności częstości i stopnia nasilenia neurotoksyczności od dawkei produktu Apealea, obserwowano ją jednak dla innych produktów paklitakselu w innych wskazanⁱiach.

Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 e mⁿiesięcy od odstawienia paklitakselu. z c z Reakcje nadwrażliwości

uˢ

Większość reakcji nadwrażliwości związanych z produktem Apealea miała łagodny lub umiarkowany otrzymywałopaklitaksel stopień nasilenia (patrz punkt 4.4). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości w związku z paklitakselem była podobna w obu grupach (5% pacjentów p micelarny, a 7% dᵒ

pacjentów otrzymywało paklitastel w rozpuszczalniku), natomiast częstsze występowanie reakcji a nadwrażliwości w związku z karboplatyną obserwowano w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny n (12% vs 7%). Na skutek terapii łączonej nie jest możliwe określenie, czy ta obserwacja jest a spowodowana produktem Apealea czy innymi czynnikami. Nie można też wykluczyć opóźnionych i reakcji związanych z paklitakselem.

eⁿ

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej oˡ

Łysienie obserwowano u 45% pacjentów. Zaczynałow się ono nagle. U większości pacjentów, u których występuje łysienie, należy oczekiwać nasilonej utrzaᵗʸ włosów ≥ 50%.

o p Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawów występował u 19% pacjentów, natomiast ból mięśni u 10%.

gᵒ

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

nᵉ

Astenia i zmęczenie występowały bardzo często, odpowiednio u 23% i 11% pacjentów. Reakcje w miejscu infuzji, takie jak ból, zapaależⁿⁱᵉ żył i rumień, obserwowano u 12% pacjentów (patrz punkt 4.4). w Zgłaszano więcej przypadków bólu w miejscu infuzji w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny w z porównaniu do grupy otrzymującej paklitaksel w rozpuszczalniku (odpowiednio 8% i 1%). doświadczenbiaᵉ

Dodatkowe wynikające z badań klinicznych

y z c Produkt Apealea podawano w formie monoterapii łącznie 132 pacjentom, w dawkach od 90 mg/m² raz i na 3 tygodnie pon tygodniową dawkę 250 mg/m² w różnych wskazaniach. Na podstawie zebranych niepożądanymzi były:

danych z badań w schemacie monoterapii bardzo częstymi i szczególnie ważnymi działaniami c e neutropenia (45%), zmęczenie (37%), leukopenia (33%), łysienie (30%), l nudności (27%), reakcje w miejscu infuzjiᵃ (23%), obwodowa neuropatia czuciowa (20%), biegunka t (17%), astenia (15%), gorączka (12%), zaparcia (12%), ból stawów (12%), parestezje (11%), ból k (9%), ból mięśni (9%), obwodowa neuropatia ruchowa (5%), neuropatia (5%), (n1e1du%rᵘo)p,awtiyam obiowtyodowa (5%), trombocytopenia (4%), gorączka neutropeniczna (2%), posocznica (2%), toachykardia (2%), zapalenie żył (2%), zakrzepica (2%).

Pʳ

a Obejmuje następujące preferowane terminy: zapalenie żył w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać u wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania oᵗ wymienionego w załączniku V. r oᵇ 4.9 Przedawkowanie

y dᵒ

Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W przypadku przedawkowania należ uważnie monitorować pacjenta. Należy ukierunkować leczenie na główne oczekiwane oebjęawy i toksyczności, a więc nudności, wymioty, biegunkę, supresję szpiku, obwodową neuropati czuciową i neuropatię obwodową. eⁿ z c z 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE s pᵘ

5.1 Farmakodynamika

dᵒ

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01CD01

nᵃ

a Mechanizm działania

i

Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, który sperⁿzyja budowie mikrotubul z dimerów l tubuliny i stabilizuje mikrotubule poprzez zapobieganioe depolimeryzacji. Stabilizacja prowadzi do zahamowania normalnej dynamicznej przebudowy swieci mikrotubul, kluczowej dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Ponadto paklitzaksel pobudza tworzenie pęczków mikrotubul w trakcie całego cyklu komórkowego oraz powstawanie gwiazd mikrotubul w czasie mitozy.

pᵒ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

otwarte, randomizowaneg, owieloośrodkowe

jajnikae, pierwotnym

Przeprowadzono badanie z udziałem 789 kobiet n z nawrotem nabłonkowego raka ż rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu w celu porównania produktu Apealea (paakliatrabkospellamtyincąe.larny) w połączeniu z karboplatyną z paklitakselem w rozpuszczalniku w połączeniuw z k Pacjentki były leczone przez sześć cykli co trzy tygodnie, otrzymując albo produkt Apealea 250 mg/m², podawany w postaci infuzji przez 1 godzinę z (N = 391), albo paklitaksel w rozpuszczalniku 175 mg/m², podawany w postaci 3-godzinnej infuzji (N = 391). W obu grupacbh ᵉ leczonych po infuzji paklitakselu podawano karboplatynę w 30-minutowym odstępie czasu.

y z c Pacjentki podzielono w zależności od nawrotu (pierwszy lub drugi) i wartości CA125. W obu grupach i leczonych był nanstępnie taki sam odsetek pacjentek po pierwszym i po drugim nawrocie (76% było z leczonych po pierwszym nawrocie, a 24% po drugim nawrocie). Pacjentki, które miały wcześniej c neuropatię e stopnia ≥ 2 albo ciężkie medyczne czynniki ryzyka, obejmujące którykolwiek z głównych l układów ciała, nie mogły brać udziału w tym badaniu. Średni wiek wynosił w obu grupach leczonych t powyżej 56 lat (zakres 26–81). Większość pacjentek zakwalifikowanych do tego badania miała k u sprawności w skali ECOG równy 0 lub 1 (≥ 96%), proporcje były podobne w obu grupach ᵖleᵒcᶻzⁱoᵒnᵐych. Tylko kilka pacjentek miało poziom sprawności w skali ECOG równy 2.

oᵈ

r W badaniu klinicznym proporcja pacjentek, które otrzymały sześć cykli leczenia, wynosiła 81% w

P

grupie leczonej paklitakselem micelarnym i 87% w grupie otrzymującej paklitaksel w rozpuszczalniku. Mediana liczby cykli (minimum; maksimum) dla obu grup wynosiła odpowiednio 6 (1;12) i 6 (1;9).

Pacjentki otrzymywały premedykację przed infuzją w rozpuszczalniku, paklitakselem micelarnym i karboplatyną, jak przedstawiona w tabeli 3 poniżej. Nie było obowiązku premedykacji przed infuzją paklitakselu micelarnego.

Tabela 3. Odsetek pacjentek, które otrzymywały premedykację przed infuzją paklitakselu, u karboplatyny albo ogółem (populacja do oceny bezpieczeństwa) oᵗ r

		Apealea (N = 391)		Paklitaksel (w rozpuszczalniku) oᵇ (N = 391)
Rodzaj premedykacji	Ogółem	Paklitaksel	Karboplatyna	Ogółem	Paklitaksel	dᵒ Karboplatyna e
Kortykosteroidy	43%	6%	39%	99%	97% nⁱ	15%
Leki antyhistaminowe	19%	4%	16%	85%	e 85%z c z	9%
Antagoniści H₂	5%	2%	2%	90%	s90%	1%
Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom	87%	8%	81%	o 92%d nᵃ	pᵘ 38%	63%

W tym badaniu odpowiednio 35% pacjentek w grupie paklit wakasₑeₗlᵤu micelarnego i 30% pacjentek w i grupie paklitakselu w rozpuszczalniku otrzymywało GCSF c leczenia neutropenii. Mediana liczby cykli leczenia paklitakselem/karboplatyną dla pacjeenⁿtek otrzymujących GCSF wyniosła 6 w obu grupach. Mediana liczby cykli stosowania GCSF woyˡ niosła 3 (1;6), a średnia wartość 3.1, w każdej z grup. w z Podstawową miarą skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS) pᵒ

oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS). PFS jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano, nie znając przynależnoś Eciva dloua gtriuopny, na podstawie obrazów tomografii komputerowej, gᵒ

wykorzystując kryteria Response Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.0.

nᵉ

Nie stwierdzono znamiennej statystyżcznie różnicy w PFS ani w przeżyciu całkowitym (OS) między dwiema leczonymi grupami. Analaizę typu non-inferiority przeprowadzono dla PFS w populacji per protocol, wykorzystując określowny wcześniej margines. Zostało spełnione kryterium non-inferiority dla PFS przy górnej granicy jednostronnego 97,5% przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) z dla powiązanego współczynnika ryzyka poniżej 1,2. Zostało spełnione kryterium non-inferiority dla OS w populacji per protobcoᵉl przy górnej granicy jednostronnego 97,5% CI dla powiązanego współczynnika ryzyka poniżej 1,185 (tabela 4; rysunki 1 i 2). W populacji pacjentów y zakwalifikowanych dzo%badania (ITT) (n = 789) współczynnik ryzyka dla PFS i OS wynosił c odpowiednio 0,85 (95 CI: 0,72;1,00) i 1,02 (95% CI: 0,85;1,22). Tak więc kryterium non-inferiority i wykazano dla ponpulacji ITT dla PFS, ale nie dla OS. Podczas analizy danych OS zgon nastąpił w z przypadku 56% pacjentów w grupie leczonej paklitakselem micelarnym, natomiast w grupie leczonej c paklitakseleem w rozpuszczalniku (populacja ITT) odsetek ten wyniósł 60%.

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 4: Analizy typu non-inferiority dla PFS i OS w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentek z nawrotem nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej i raka jajowodu (populacja per protocol)ᵃ

	Apealea co 3 tygodnie 250 mg/m² + karboplatyna (N = 311)	Paklitaksel w rozpuszczalniku oᵗ co 3 tygodnie 175 mg/m² + bʳ karboplatyna o (N = 333)
Czas przeżycia bez progresji (niezależna ocena) dᵒ
Zgon lub progresja, n (%)	239 (77%)	e 270 i81%) ( 10,1n
Mediana czasu do zgonu lub progresji choroby [w miesiącach] (95% CI)	10,3 (10,1;10,7)	e z (9,9;10,2) (0,72;1,03c)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,86 z
uˢ Całkowity czas przeżycia: p
Liczba zgonów, n (%)	179 (58%) dᵒ	206 (62%)
Mediana czasu do zgonu [w miesiącach] (95% CI)	25,7 (22,9;28,1) a n,₉₅	24,8 (21,7;27,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	a 0 (0,78;1,16) iₚᵤ

u

ᵃ Populacja pierwotna (ang. primary population) w analizien ty non-inferiority została wstępnie e zdefiniowana jako populacja per-protocol. l wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵒ ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS (populacja per protocol)

Prawdopodobieństwo przeżycia					oᵗ ʳ oᵇ
			Pacjentki	Zdarzenia
		Apealea:	311	239
		Paklitaksel w rozpuszczalniku:	333	270
	dᵒ e ⁱ eⁿ z
Liczba miesięcy c z
Apealea:
	s
Paklitaksel w rozpuszczalniku:
pᵘ Liczba zagrożonych pacjentek w czasie

u

dᵒ

Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS (populacja per protocol) nᵃ

Prawdopodobieństwo przeżycia	a i
			Pacjentki	Zdarzenia
		Apealea:	311	179
		Paklitaksel weⁿpuszczalniku: roz l	333	206
	wᵒ ᶻ pᵒ o ᵍ nᵉ aż
Liczba miesięcy w
Apealea:
	z
Paklitaksel w rozpuszczalniku:
bᵉ Liczba zagrożonych pacjentek w czasie

y z Analiza post-hoc pocdgrup w zależności od nawrotu

drugi)

Przeprowadzonon dⁱodatkowe analizy podgrup w celu zbadania skuteczności w zależności od nawrotu zprotocol.

(pierwszy i w populacji per protocol i ITT. Rysunki 3 i 4 zawierają wyniki dla PFS i OS c w populacjie per l kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Rysunek 3. Wykres typu forest plot dla PFS w podziale wg nawrotu (populacja per protocol)

	Apealea			Paklitaksel w rozpuszczalniku
Nawrót	n	Zdarzenia (%)	Mediana miesiące (95% CI)	n	Zdarzenia (%)	Mediana miesiące (95% CI)	margines non-inferiority (1,2)	Współczynnik ryzyka (95% CuI) oᵗ
							einezcₙₐzs	r
Wszystkie	311	239 (77%)	10,3 (10,1;10,7)	333	270 (81%)	10,1 (9,9;10,2)		(0,72;1,03) ⁰,⁸⁶oᵇ
Pierwszy	240	180 (75%)	10,3 (10,2;11,3)	257	209 (81%)	10,1 (9,8;10,3)		dᵒ82 (0,67;1,00)0,
Drugi	71	59 (83%)	9,9 (8,6;10,6)	76	61 (80%)	10,1 (9,7;10,4)		1,01 (0,69;1,46)
						na korzyść produktu korzyść paklitakselu w rozpuszczalniku Apeapᵘlea

nawrotu

dᵒ

Rysunek 4. Wykres typu forest plot dla OS w podziale wg (populacja per protocol)

	Apealea			Paklitaksel w rozpuszczalniku			nᵃ a
Nawrót	n	Zdarzenia (%)	Mediana miesiące (95% CI)	n	Zdarzenia (%)	Mediana miesiące CeⁿI)	i margines non-inferiority (1,185)	Współczynnik ryzyka (95% CI)
						(95% ˡo
Wszystkie	311	179 (58%)	25,7 (22,9;28,1)	333	206 (62%)	w₃,₆ 24,8 z21,7;27,1) (		0,95 (0,78;1,16)
					o
Pierwszy	240	139 (58%)	26,1 (23,0;28,4)	257	¹⁶p² (63%) o	2 (21,3;27,1)		0,92 (0,73;1,16)
					g
Drugi	71	40 (56%)	23,2 (18,3;28,9)	76 nᵉ	44 (58%)	24,8 (19,2;30,0)		1,07 (0,68;1,68)
			w	aż
			z				na korzyść produktu na korzyść paklitakselu w rozpuszczalniku Apealea

bᵉ

W populacji ITT współczynniki ryzyka dla PFS w podgrupie pacjentek z pierwszym i drugim yₑₖ

nawrotem wynosiły odpowiednio 0,80 (95% CI: 0,66;0,97) i 1,04 (95% CI: 0,74;1,47). Współczynniki (95z%

ryzyka dla OS u paccjent z pierwszym i drugim nawrotem wynosiły odpowiednio 0,98 (95% CI:

i 0,79;1,21) i 1,18n CI: 0,79;1,75). W związku z powyższym wyniki w podgrupie pacjentek z pierwszym nzawrotem są spójne z wynikami dla całej populacji. Dodatkowo zaobserwowano korzyść c dla PFS w przypadku produktu leczniczego Apealea.

e l dottyczące bezpieczeństwa, porównujące leczenie złożone produktem Apealea (paklitaksel Dzieci karboplatyną oraz paklitakselem w rozpuszczalniku/ karboplatyną, patrz punkt 4.8. ᴰmᵃicⁿeuᵉlaᵏrny)/

oᵈ i młodzież

Pʳ

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Apealea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka jajnika (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych), raka otrzewnej (z wyjątkiem nowotworów typu blastoma i mięsaków) i raka jajowodu (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Profil farmakokinetyczny produktu Apealea (paklitakselu micelarnego) przy podawaniu dożylnym sugeruje, że produkt ten natychmiast uwalnia paklitaksel do krwi. Farmakokinetykę paklitakselu u t badano u 22 pacjentów z guzami litymi po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea (dawki od 90 do o 275 mg/m²). Dodatkowo w badaniu w układzie naprzemiennym porównywano stężenie paklitakselur dawce. całkowite oraz stężenie paklitakselu niezwiązanego w osoczu po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea oᵇ 260 mg/m² oraz po 1-godzinnej infuzji paklitakselu związanego z albuminami w tej samej

Stężenie paklitakselu całkowitego w osoczu po podaniu tych dwóch leków było podobne. Wykazano, dᵒ że stężenia osoczowe paklitakselu niezwiązanego, a więc wartość, która odzwierciedla stężenie aktywnego farmakologicznie paklitakselu w organizmie, po podaniu paklitakselu związaenego z i albuminami i produktu Apealea były równoważne biologicznie (Cₘₐₓ i AUC). W oparnciu o ograniczone dane, Cₘₐₓ i AUC wzrastały liniowo po 1-godzinnych infuzjach produketu Apealea w dawkach od 150 do 275 mg/m². Zapewnienie liniowości dawki nie było możliwe,z choć obserwowano c dużą indywidualną zmienność. z uˢ

Dystrybucja

oᵖ

Jak wynika z opublikowanych wyników z badań in vitro, paklitaksel ulega równomiernej dystrybucji d między osoczem i krwią. Średnia frakcja niezwiązanego paklitakselu (ang. unbound fraction, fu) po infuzji produktu Apealea wynosiła z upływem czasu od 5,2% do 4,3%. Było to zgodne ze średnią fu nᵃ

po infuzji paklitakselu związanego z albuminami, która z upływem czasu wynosiła od 5,5% do 4,5%. albuminami, jaka z i Opisywano wiązanie paklitakselu zarówno z n i α₁-kwaśną glikoproteiną, jednak ważne mogą być również inne białka wiążące, takie s jtaakni leeipoproteiny. Nie ma żadnych doniesień dotyczących substancji aktywnych, które byłyby w oˡ wypierać paklitaksel związany z białkami. Sam paklitaksel również nie jest prawdopodobnym w kandydatem na związek wypierający inne substancje aktywne ze względu na niskie stężeniez mooślćowe w osoczu. Jak wynika z opublikowanego piśmiennictwa, badania in vitro wskazują, że obecn cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub pᵒ

difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. W badaniach in vitro wykazano, że paklitaksel jest substratem dla białek transportujących do wnętrza komórki OATP1B3 i OATP1A2.

gᵒ

e W trakcie i po infuzji produktu Apealea paklitaksel szybko opuszcza kompartment osoczowy, n półokres dystrybucji wynosi około 0,6 godziny. Faza dystrybucji jest więc praktycznie zakończona po 2 godzinach od końca infuzji. o Dkyosłatoryżbucja tkankowa jest szeroka, objętość dystrybucji w fazie ostatecznej eliminacji wynosi w 155 l/m², co odpowiada około 280 l u przeciętnego pacjenta o powierzchni ciała 1,8 m². Tak więc podczas fazy eliminacji tylko około 1% paklitakselu w organizmie znajduje się w osoczu. eᶻ

b Metabolizm i eliminacja

y z c W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania paklitakselu po infuzji produktu Apealea wahał się pomiędzy poszcnzeⁱgólnymi uczestnikami około 5-krotnie, 5–23 godzin. Podobnie całkowity klirens z osoczowy wykazywał około 5-krotne zróżnicowanie, od 8 do 41 l/godzinę. Wysoka osobnicza c zmienność e klirensu jest prawdopodobnie konsekwencją zmienności aktywności enzymów l wątrobowych.

kᵗ

Bioturansformację i eliminację paklitakselu opisano w opublikowanych badaniach; paklitaksel jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Głównym metabolitem poaᵈklitakselu jest 6α-hydroksypaklitaksel. Pozostałe metabolity to 3’-p-hydroksypaklitaksel i 6α,3’-p-dihydroksypaklitaksel. Katalizatorami powstawania tych metabolitów są CYP2C8 i CYP3A4. Pʳ

Nie znaleziono żadnych metabolitów aktywnych farmakologicznie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że paklitaksel jest substratem dla białka transportującego na zewnątrz komórki, P-glikoproteiny. Główną drogą wydalania pochodnych paklitakselu u ludzi jest kał, gdzie głównym związkiem jest 6α-hydroksypaklitaksel. Wydalanie przez nerki odpowiada za niewielką część, mniej niż 15% dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną u t czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniemo paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynnoś sciię bʳ wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × ULN) wykazywali szybkość eliminacji mieszczącą w o normalnym zakresie. Tymczasem pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 × ULN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina dᵒ

całkowita > 3 do ≤ 5 × ULN) wykazywali redukcję szybkości eliminacji paklitakselu odpowiednio o 22% i 26%. W porównaniu do pacjentów o prawidłowej czynności wątroby, pacjenci z zeaburzeniami i czynności wątroby z bilirubiną całkowitą > 1,5 × ULN mają podwyższoną średnią AUC dla paklitakselu o około 20%. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średniąe wⁿartość Cₘₐₓ dla paklitakselu. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla pacjentów z bilirubiną czałkowitą c > 5 × ULN. z ucˢh

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjenta z zaburzoną oᵖ

czynnością nerek (zalecenia dotyczące dawki, patrz punkt 4.2). Eliminacja przez nerki jest mało d istotnym szlakiem dla paklitakselu, dlatego w tej grupie pacjentów nie należy oczekiwać wyższych umiarkowanymi a stężeń w osoczu. Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z n albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi i zaburzeniami czynności nerek a (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) wykazywali szybkość eliminacji podobną do pacjentów z i prawidłową czynnością nerek. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min). eⁿ oˡ

Wpływ wieku, płci, rasy i wielkości ciała w

Nie prowadzono analiz wpływu wieku, płci ani wizelkości ciała na eliminację produktu Apealea.

Opisano jednak populacyjne badanie farmakokinetyki na 168 pacjentach (na 86 mężczyznach i pᵒ

82 kobietach), leczonych paklitakselem w rozpuszczalniku. Ogółem szybkość eliminacji paklitakselu u mężczyzn była o 20% wyższa w porównaniu do kobiet. Jeśli chodzi o wiek, model populacyjny gᵒ

wskazywał na zmniejszenie o około 5% szybkości eliminacji paklitakselu na wzrost wieku o każde e 10 lat w porównaniu do mediany wieku, która w tym badaniu wyniosła 56 lat. Dawało to zmniejszenie n o 14% u pacjenta w wieku 86 lat w pżorównaniu do 56-letniego pacjenta. Ponadto wykazano, że szybkość eliminacji paklitakselu roasła wraz ze wzrostem wielkości ciała. Model wskazywał, że wzrost BSA o 0,2 m² będzie prowadziłw do 9% wzrostu szybkości eliminacji. Jest bardzo mało dostępnych informacji na temat różnic w eliminacji paklitakselu w zależności od rasy.

z e 5.3 Przedkliniczne dabne o bezpieczeństwie

y Mutageneza, rakotwózrczość, zaburzenia płodności

c i Badania in vitron z wykorzystaniem różnych układów komórkowych wykazały, że paklitaksel ma z działanie klastogenne, indukuje aberracje chromosomalne, mikrojądra i uszkodzenia DNA. Aberracje c chromosomealne wykryto także w badaniach in vivo na myszach i małpach. Paklitaksel nie wykazywał l aktywności mutagennej w teście Amesa ani w teście mutacji genowej fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej na jajnikach chomika chińskiego (CHO/HGPRT). Nie badano kᵗ

u rakotwórczej paklitakselu. Paklitaksel jest jednak potencjalnie rakotwórczy ze względu na aswkdtóyjwmneocśhcianizm działania i wykazaną aktywność genotoksyczną. Paklitaksel w dawkach mniejszych oodcdzuawrókwi.terapeutycznej dla człowieka wiązano z niską płodnością i toksycznością dla płodów u sz Badania nad toksycznością dawki powtarzanej wykazały nieodwracalne działanie toksyczne Pʳ

w męskich narządach rozrodczych.

6.1 Substancje pomocnicze

Ester metylowy kwasu N-(all-trans-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa u Ester metylowy kwasu N-(13-cis-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa oᵗ Sodu wodorotlenek (do regulacji pH)

ʳ oᵇ 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

dᵒ Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. e

ⁱ

6.3 Okres ważności

uˢ

3 lata.

ᵖ Po rekonstytucji

dᵒ

ₙᵤ

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego do użycia produktu przez okres 24 godzin w nᵃ

temperaturze od 2 °C do 8 °C w płynie Ringera z dodatkiem mlecza lub octanu i przez okres a 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), jeżeli produkt i był chroniony przed działaniem światła. Z mikrobiologicznnego punktu widzenia, jeżeli metoda otwierania i rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia meikrobiologicznego, produkt należy bezzwłocznie użyć. Za czas oraz warunki przechowywoaˡnia gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkwownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C).

gᵒ

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

nᵉ

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

aż

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

z Fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej pokrytym silikonem, aluminiowym kapslem i zbdᵉejmowanym wieczkiem, zawierająca proszek odpowiadający 60 mg paklitakselu.

opakowaniay:

z c Wielkość 1 fiolka.

i nrodki

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

uᵏ

Paklitaksel jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Podczas stosowania produktu

Aopᵈealea należy zachować ostrożność, podobnie jak w przypadku innych związków potencjalnie toksycznych. Zaleca się używanie rękawiczek, okularów i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do

Pʳ

kontaktu roztworu ze skórą, należy niezwłocznie dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błoną śluzową należy obficie spłukać ją wodą. Produkt Apealea powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w zakresie postępowania z lekami cytotoksycznymi. Kobiety ciężarne i karmiące piersią nie powinny pracować z produktem Apealea. Produktu po rekonstytucji nie należy rozcieńczać.

Rekonstytucja produktu leczniczego

Produkt Apealea jest dostarczany w postaci jałowego proszku do rekonstytucji przed użyciem. Po rekonstytucji roztwór zawiera 1 mg/ml paklitakselu w postaci micelarnych nanocząstek. Po u rekonstytucji roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. oᵗ

bʳ Przez cały czas przygotowywania chronić produkt przed bezpośrednim i (lub) jasnym światłem. W o przypadku braku ochrony przed światłem produkt (po rekonstytucji) może być przygotowywany tylko przez krótki czas.

dᵒ Do rekonstytucji produktu leczniczego Apealea należy używać wyłącznie jednego z nasetępujących i dostępnych w sprzedaży roztworów do rekonstytucji:

• roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) odpowiedni do infuzji; eⁿ z
• płyn Ringera z dodatkiem mleczanu, odpowiedni do infuzji; c
• płyn Ringera z dodatkiem octanu, odpowiedni do infuzji. sięz s u Wartość pH płynu Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu musi mieścić w zakresie od 5,0 do 7,5. Poniżej zamieszczono akceptowalne stężenia jonów wapnia i magnoeᶻᵖᵘ (tabela 5).

d Tabela 5. Akceptowalne stężenia wapnia i magnezu w płynie Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiednim do rekonstytucji nᵃ

Jon	a Zakres (mmol/l) i
Ca²⁺	1,0–3,5* eⁿ
Mg²⁺	ny 0,0–2,5* oˡ

• Roztwory zawierające zarówno Ca²⁺, jak i Mg²⁺ pwowin mieć całkowite (łączne) stężenie Ca²⁺ i Mg²⁺ w zakresie od 1,0 do 3,5 mmol/l. z poniższymi pᵒ

Produkt leczniczy Apealea należy rekonstytuować, stosując jeden z trzech dogodnych roztworów do rekonstytucji i postępując zgodnie z krokami:

gᵒ

a. Wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Proszek powinien mieć kolor od zielonożółtego do nᵉ

żółtego. W przypadku zmiany koloru (na pomarańczowy) należy wyrzucić fiolkę. Pozostawić aby fiolki, zabezpieczone przeda dzżiałaniem światła, na około 15 do 20 minut w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, takw osiągnęły temperaturę pokojową.

b. Ze względu na podciśnienie w fiolce należy przed wprowadzeniem i w trakcie wprowadzania z roztworu do rekonstytucji wyrównać ciśnienie, używając igły. Za pomocą jałowej strzykawki e wstrzyknąć po 60 mbl roztworu do rekonstytucji na fiolkę. Roztwór należy wstrzykiwać przez około jedną minutę, w kierunku wewnętrznej ścianki fiolki, nie zaś bezpośrednio na proszek, y ponieważ spowzoduje to powstanie piany.

c. Obracać fiolkcą w pozycji pionowej przez około 20 sekund. Nie potrząsać fiolką, aby ograniczyć ć powstawanniⁱe piany do minimum.

d. Zabezpiezczy przed światłem i odstawić fiolkę na trzy do pięciu minut.

c e. Ponownie obracać fiolką w pozycji pionowej przez około 20 sekund, następnie delikatnie e l ją do góry dnem pięć razy. Nie potrząsać.

f. o Kbtornótcyinćuować obracanie fiolką do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Alternatywnie k można umieścić na wytrząsarce i rotować ją do 20 minut, chroniąc ją przed dostępem u f₃i₀olkę światła (wytrząsanie ruchem obrotowym; 200–250 rpm). Etapy c do f nie powinny przekroczyć oᵈ minut.

g. Roztwór powinien być klarowny, w kolorze zielonożółtym, bez widocznych cząstek lub osadu. Pʳ

W przypadku zaobserwowania cząstek, osadu, zmiany koloru (na pomarańczowy) albo opalescencji należy wyrzucić roztwór.

h. Wstrzyknąć wymaganą ilość rekonstytuowanego produktu Apealea do pustego, jałowego worka z etylenu-octanu winylu (EVA). Upewnić się, że roztwór jest klarowny, i założyć na worek do infuzji z EVA worek chroniący przed światłem.

Wykazano kompatybilność z zestawami do podawania z PVC wolnego od DEHP (tzn. chlorku winylu bez dodatku uplastyczniającego, ftalanu di-2-etyloheksylu). Nie wykazano natomiast kompatybilności z zestawami do podawania zawierającymi DEHP. Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. u t o Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z r lokalnymi przepisami.

oᵇ

7. Podmiot odpowiedzialny

e i

Inceptua AB eⁿ

Gustavslundsv. 143 z c

16751 Bromma z

Szwecja

ˢ

pᵘ

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBRO dᵀᵒᵁ

EU/1/18/1292/001

nᵃ

a 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENnIⁱᴬ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA e l o Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczewnie do obrotu: 20 listopad 2018 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

ᶻ pᵒ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

nᵉ

Szczegółowe informacje o tym prodżukcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ