Paklitaksel

Taksan; lek przeciwmikrotubulowy z grupy alkaloidów roślinnych i związków pochodzenia naturalnego (kod ATC L01CD01), promujący tworzenie mikrotubul z dimerów tubuliny oraz stabilizujący je poprzez hamowanie depolimeryzacji. Działanie przeciwnowotworowe wynika z indukcji tworzenia mikrotubul i ich stabilizacji, co zaburza prawidłowy podział komórki w fazach G2 i M cyklu komórkowego. W wyniku stabilizacji dochodzi do zahamowania dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, niezbędnej dla kluczowych funkcji komórki w interfazie i mitozie. Ponadto powoduje powstawanie nieprawidłowych układów („pęczków”) mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul podczas mitozy. Postać nanocząsteczkowa (związana z albuminą): nanocząsteczki o wielkości ok. 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w postaci niekrystalicznej, amorficznej, które po podaniu dożylnym ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem o wielkości ok. 10 nm. Albumina ułatwia śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza, a badania in vitro wykazały, że jej obecność usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Przypuszcza się, że usprawniony transport kaweolarny przez błony komórkowe zachodzi za pośrednictwem receptora albuminy gp-60, a zwiększone gromadzenie paklitakselu w obrębie guza wiąże się z białkiem SPARC (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine) wiążącym albuminę.

W monoterapii: przerzutowy rak piersi u dorosłych, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami. W skojarzeniu z gemcytabiną: leczenie pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. W skojarzeniu z karboplatyną: leczenie pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii.

Podawany wyłącznie dożylnie, pod nadzorem lekarza onkologa, w ośrodku wyspecjalizowanym w terapii cytotoksycznej; podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Rak piersi: 260 mg/m2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Gruczolakorak trzustki (w skojarzeniu z gemcytabiną): 125 mg/m2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Jednoczasowo gemcytabina we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania, wynosi 1 000 mg/m2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuc (w skojarzeniu z karboplatyną): 100 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania. Modyfikacja dawki – gruczolakorak trzustki: poziomy redukcji 125 → 100 → 75 mg/m2 (odpowiednio gemcytabina 1000 → 800 → 600 mg/m2); jeżeli konieczne dalsze zmniejszanie – przerwać leczenie. Gorączka neutropeniczna stopnia 3. lub 4.: wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom. Neuropatia obwodowa stopnia 3. lub 4.: wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom – przy czym gemcytabinę kontynuować stosując niezmienione dawkowanie. Reakcje skórne stopnia 2. lub 3.: zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom; przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zapalenie śluzówki lub biegunka stopnia 3.): wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom. Modyfikacja dawki – NDRP: nie podawać w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy całkowita liczba neutrofili (ANC) wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm3 natomiast liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3. Przy każdej kolejnej, tygodniowej dawce liczba neutrofili musi wynosić ≥ 500 komórek/mm3, a liczba płytek > 50 000 komórek/mm3; jeżeli warunek nie jest spełniony, wstrzymać podawanie do uzyskania odpowiedniej liczby komórek. Przy toksyczności hematologicznej i niehematologicznej poziomy redukcji: 75 → 50 mg/m2 (karboplatyna 4,5 → 3,0 AUC mg•min/ml); przy trzecim wystąpieniu – przerwać leczenie. Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie śluzówki 4. stopnia: przy pierwszym wystąpieniu – przerwać leczenie. W 1. dniu 21-dniowego cyklu jednocześnie zmniejsza się dawki i karboplatyny; w 8. lub 15. dniu zmniejsza się tylko dawkę paklitakselu, a dawkę karboplatyny w kolejnym cyklu. Zaburzenia czynności wątroby: łagodna niewydolność (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x GGN i AST ≤ 10 x GGN) – bez modyfikacji dawki, niezależnie od wskazania; stosuje się takie same dawki jak przy prawidłowej czynności wątroby. Przerzutowy rak piersi i NDRP z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością (bilirubina > 1,5 do ≤ 5 x GGN i AST ≤ 10 x GGN) – zmniejszenie dawki o 20%; dawkę można ponownie zwiększyć, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle. Brak wystarczających danych dla przerzutowego gruczolakoraka trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Brak wystarczających danych przy bilirubinie całkowitej > 5 x GGN lub AST > 10 x GGN, niezależnie od wskazania. Zaburzenia czynności nerek: łagodne lub umiarkowane (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Sposób podania: przygotowaną dyspersję podaje się dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukanie linii dożylnej 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią - liczba neutrofili przed rozpoczęciem leczenia poniżej 1 500 komórek/mm³ Ostrożnie: - niewydolność wątroby ze względu na zwiększoną toksyczność, zwłaszcza ryzyko silnego zahamowania czynności szpiku - bilirubina całkowita powyżej 5 x górna granica normy lub AST powyżej 10 x górna granica normy – stosowanie niewskazane - przerzutowy gruczolakorak trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita powyżej 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) – stosowanie niewskazane - wcześniejsze narażenie na leki kardiotoksyczne lub istniejąca choroba serca, z ryzykiem zastoinowej niewydolności serca i zaburzeń czynności lewej komory - ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym, wykluczające ponowne leczenie paklitakselem - zahamowanie czynności szpiku, głównie neutropenia zależna od dawki ograniczająca jej wielkość - neuropatia czuciowa, przy stopniu 3. wymagająca wstrzymania i zmniejszenia dawki - ryzyko posocznicy, zwłaszcza przy niedrożności dróg żółciowych lub obecności stentu w drogach żółciowych - zapalenie pęcherzyków płucnych wymagające trwałego przerwania leczenia - torbielowaty obrzęk plamki żółtej wymagający zakończenia leczenia - wiek 75 lat i powyżej ze względu na brak korzyści z leczenia skojarzonego z gemcytabiną i częstsze ciężkie działania niepożądane - przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, dla których nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa

Metabolizm paklitakselu odbywa się częściowo przy udziale izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4, co stanowi podstawę interakcji z inhibitorami i induktorami tych izoenzymów. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu substancji hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (m.in. ketokonazol i inne przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir), z uwagi na ryzyko nasilonej toksyczności wskutek większej ekspozycji na paklitaksel. Odwrotnie, nie zaleca się jednoczesnego stosowania induktorów CYP2C8 lub CYP3A4 (m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ zmniejszona ekspozycja na paklitaksel może osłabiać jego skuteczność. Paklitaksel i gemcytabina metabolizowane są odmiennymi szlakami – klirens paklitakselu zależy głównie od metabolizmu z udziałem CYP2C8 i CYP3A4 z następczym wydalaniem z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową i wydalana z moczem. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji między nanocząsteczkami albuminy z paklitakselem a karboplatyną. Ekspozycja układowa na paklitaksel podlega dalszym interakcjom wynikającym z jego farmakologii. Wcześniejsze podanie cisplatyny może zmniejszać klirens paklitakselu, prowadząc do nasilonej toksyczności; przy stosowaniu obu leków paklitaksel należy podać jako pierwszy. Skojarzenie z doksorubicyną wiąże się z nasileniem kardiotoksyczności. Wcześniejsze podanie fluorouracylu hamuje cytotoksyczne działanie paklitakselu, prawdopodobnie przez zapobieganie wchodzeniu komórek nowotworu w fazy G2-M cyklu komórkowego; efekt ten występował także przy jednoczesnym podaniu obu leków. W zakresie transportu i modulacji oporności wielolekowej: walspodar, inhibitor glikoproteiny P, zmniejsza klirens paklitakselu i wydłuża jego końcowy okres półtrwania, zwiększając ekspozycję oraz działanie mielosupresyjne – sugerowano konieczność redukcji dawki paklitakselu o ok. 60%. Cyklosporyna zwiększa wchłanianie paklitakselu po podaniu doustnym, prawdopodobnie przez hamowanie glikoproteiny P w przewodzie pokarmowym. Wśród leków przeciwwirusowych ogólnoustrojowy klirens paklitakselu był istotnie mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, lecz nie indynawiru, dlatego paklitaksel należy podawać ostrożnie u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy HIV. Inhibitory proteazy HIV są metabolizowane przez CYP3A4, ale również hamują aktywność CYP3A, co może nasilać działania niepożądane taksanów; opisano, że skojarzenie delawirdyny i sakwinawiru z paklitakselem powodowało ciężkie zapalenie błon śluzowych, silne bóle mięśni, łysienie i leukopenię.

Profil toksyczności zdominowany przez mielosupresję. Paklitaksel wywołuje ciężką, ograniczającą dawkę depresję szpiku, przy czym nadir liczby leukocytów przypada zwykle około 11. dnia, a powrót do normy następuje między 15. a 21. dniem po podaniu dawki. Mielosupresja bywa rzadsza i mniej nasilona, gdy wlew podaje się przez 3 godziny zamiast 24 godzin. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia. Często: gorączka neutropeniczna; w skojarzeniu z gemcytabiną – pancytopenia. Niezbyt często: w skojarzeniu z gemcytabiną – zakrzepowa plamica małopłytkowa. Rzadko: pancytopenia (w monoterapii). W przerzutowym raku piersi neutropenia była najczęstszym istotnym objawem toksyczności hematologicznej (79% pacjentów), szybko przemijała i zależała od dawki; u 71% obserwowano leukopenię. Neuropatia obwodowa i inne zaburzenia neurologiczne. Neuropatia obwodowa również może być ciężka, a niekiedy ogranicza dawkę. Bardzo często: neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja. Często: obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczne odczuwanie smaku. Niezbyt często: polineuropatia, arefleksja, omdlenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie, utrata czucia; w skojarzeniu z gemcytabiną – porażenie nerwu VII. Częstość nieznana: porażenie wielu nerwów czaszkowych. Neurotoksyczność zależy od dawki; neuropatia obwodowa (głównie czuciowa stopnia 1. lub 2.) wystąpiła u 68% pacjentów, przy czym u 10% osiągnęła stopień 3.; stopnia 4. nie obserwowano. Mediana czasu do poprawy neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Reakcje nadwrażliwości. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości z zaczerwienieniem, wysypką, dusznością, niedociśnieniem, bólem w klatce piersiowej i obrzękiem naczynioruchowym, dlatego wszyscy pacjenci powinni otrzymać wstępne premedykowanie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptora histaminowego H2. Mimo premedykacji reakcje nadwrażliwości są częste; nawet u około 40% pacjentów może wystąpić reakcja łagodna, a u około 2% ciężka; opisywano przypadki śmiertelne. Rzadko opisywano opóźnione reakcje nadwrażliwości oraz owrzodzenia martwicze bez cech wynaczynienia. W klasyfikacji tabelarycznej – niezbyt często: nadwrażliwość; rzadko: ciężka nadwrażliwość. Zaburzenia serca i naczyń. Do innych działań należą bradykardia i zmiany w EKG. Często: zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcz nadkomorowy; w skojarzeniu z gemcytabiną – zastoinowa niewydolność serca. Rzadko: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardia. Podanie paklitakselu wiązano z bradykardią zatokową, zaburzeniami rytmu przedsionkowego, częstoskurczem komorowym, blokiem serca, zawałem serca i nagłym zgonem; ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe obserwowano częściej u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca niż w raku piersi lub jajnika. W obrębie zaburzeń naczyniowych – często: nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca. Rzadko: zakrzepica. Rzadkie zdarzenia obejmują też nadciśnienie oraz ciężkie zdarzenia zakrzepowe, zawał serca, niewydolność serca i ciężkie zaburzenia przewodzenia w sercu. Zakażenia. Zakażenia występują często, podobnie jak odczyny w miejscu wstrzyknięcia; wynaczynienie może prowadzić do uszkodzenia tkanek. Często: zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok. W skojarzeniu z gemcytabiną w gruczolakoraku trzustki posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów, niezależnie od obecności neutropenii; spośród 22 przypadków 5 zakończyło się zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit oraz błon śluzowych. Do działań należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz zapalenie błon śluzowych. Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej. Często: refluks żołądkowo-przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej; w skojarzeniu z gemcytabiną – niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby. Obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Niezbyt często: hepatomegalia. Rzadko: martwica wątroby i encefalopatia wątrobowa. Zaburzenia skóry, włosów i paznokci. Występują łysienie, bóle stawów i mięśni oraz dystrofie paznokci. Bardzo często: wypadanie włosów, wysypka. Często: świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacja skóry, onycholiza, zmiany w obrębie paznokci. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, twardzina układowa. Łysienie wystąpiło u >80% pacjentów w monoterapii, w większości w czasie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia leczenia, a u większości chorych z łysieniem spodziewane jest nasilone wypadanie włosów (≥50%). Opisywano miejscowy obrzęk przechodzący w stwardnienie skóry przypominające twardzinę układową, rozwijające się głównie na kończynach, zwłaszcza dolnych. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Bardzo często: ból stawów, ból mięśni. Często: ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni. Bóle stawowe wystąpiły u 32% pacjentów (ciężkie w 6%), a bóle mięśniowe u 24% (ciężkie w 7%); objawy zwykle były przemijające, pojawiały się po trzech dniach od podania dawki i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia oka. Często: niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwi i rzęs. Rzadko: torbielowaty obrzęk plamki. Rzadko opisywano zaburzenia nerwu wzrokowego. Wystąpiło zapalenie nerwu wzrokowego. Zaburzenia układu oddechowego. Często: śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, zapalenie błon śluzowych nosa, nieżyt nosa. Niezbyt często: zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy. Częstość nieznana: niedowład strun głosowych. Rzadko opisywano ostre obustronne śródmiąższowe zapalenie płuc mimo premedykacji kortykosteroidami i antagonistami histaminy; objawy ustępowały po podaniu kortykosteroidów pozajelitowo. Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów leczonych w skojarzeniu z gemcytabiną; po jego rozpoznaniu i wykluczeniu etiologii infekcyjnej należy trwale przerwać leczenie i bezzwłocznie wdrożyć postępowanie wspomagające. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: zmęczenie, astenia, gorączka. Często: złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, obrzęk, objawy grypopodobne. Rzadko: wynaczynienie. Osłabienie/znużenie obserwowano w 40% przypadków. Zaburzenia metabolizmu. Bardzo często: jadłowstręt. Często: odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia. Częstość nieznana: zespół rozpadu guza. Nietypowe reakcje. Niezbyt często: stłuczenia. Rzadko: zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromienne zapalenie płuc. Dotyczące alkoholu zawartego w postaci: opisano ostre zatrucie alkoholowe po wlewie paklitakselu w dużej dawce; obliczono, że dawka 348 mg/m² dostarczała 50 ml alkoholu, czyli równowartość około 3 drinków. Zaburzenia psychiczne. Często: depresja, bezsenność, lęk. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – niezbyt często: krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymanie moczu; w skojarzeniu z gemcytabiną – niezbyt często zespół hemolityczno-mocznicowy, a często – ostra niewydolność nerek. Dzieci i młodzież. Najczęstszymi działaniami były neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka; ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty; profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania paklitakselu w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić test ciążowy. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia oraz przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany. Paklitaksel i/lub jego metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność: nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia, ponieważ możliwa jest nieodwracalna bezpłodność.

Wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Farmakokinetyka dożylnego paklitakselu ma charakter dwufazowy, ze średnim końcowym okresem półtrwania od ok. 3 do 50 godzin; farmakokinetyka jest nieliniowa. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 200–700 l/m2, co wskazuje na rozległą dystrybucję pozanaczyniową, wiązanie tkankowe lub oba te zjawiska. Silnie wiąże się z białkami osocza – in vitro w co najmniej 89%. Eliminacja przebiega głównie drogą pozanerkową: tylko ok. 1–12% dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o rozległym klirensie pozanerkowym. Metabolizm zachodzi w wątrobie, głównie przy udziale izoenzymu CYP2C8, przy mniejszym udziale CYP3A4; metabolity wydalane są z żółcią do kału, a głównym z nich jest 6α-hydroksypaklitaksel. Dane dla postaci nanocząsteczek związanych z albuminą ludzką: ekspozycja (AUC) wzrasta liniowo w zakresie dawek 80–300 mg/m2. Paklitaksel rozmieszcza się równomiernie w komórkach krwi i w osoczu oraz silnie wiąże się z białkami osocza (94%). Łączna objętość dystrybucji wynosi około 1741 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową i (lub) wiązanie się z tkankami. W zakresie dawek 80–300 mg/m2 średni klirens osoczowy wynosił 13–30 l/godz./m2, a średni końcowy okres półtrwania 13–27 godzin. W porównaniu z paklitakselem w rozpuszczalniku postać związana z albuminą cechuje się większym klirensem osoczowym (o 43%) i większą objętością dystrybucji (o 53%), bez różnicy w końcowym okresie półtrwania. Frakcja niezwiązanego paklitakselu jest znacznie większa (6,2% vs 2,3%), co daje większą ekspozycję na paklitaksel niezwiązany, przy porównywalnej ekspozycji całkowitej. Nie stwierdzono kumulacji po wielokrotnych cyklach leczenia. Metabolizm postaci albuminowej: głównym metabolitem jest 6α-hydroksypaklitaksel, a w mniejszych stężeniach powstają 3'-p-hydroksypaklitaksel i 6α-3'-p-dihydroksypaklitaksel; ich tworzenie katalizują odpowiednio CYP2C8, CYP3A4 oraz łącznie CYP2C8 i CYP3A4. Po dawce 260 mg/m2 średnie skumulowane wydalanie niezmienionej substancji z moczem wynosiło 4% dawki, a metabolitów mniej niż 1%, co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy; eliminacja odbywa się głównie przez metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenie (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. W zaburzeniu umiarkowanym (bilirubina > 1,5 do ≤ 3 × GGN) lub ciężkim (bilirubina > 3 do ≤ 5 × GGN) maksymalna szybkość eliminacji zmniejsza się o 22–26%, a średnie AUC zwiększa się o ok. 20% w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma wpływu na średnie Cmax; eliminacja koreluje ujemnie z bilirubiną całkowitą, a dodatnio z albuminą surowicy. Brak danych farmakokinetycznych dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × GGN. W klasycznej postaci nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy go podawać, jeśli aktywność transaminaz przekracza ponad 10-krotnie górną granicę normy lub bilirubina przekracza 5-krotnie górną granicę normy. Zaburzenia czynności nerek: analizą populacyjną objęto pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Wiek i inne czynniki: wiek (24–85 lat) nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i Cmax) na paklitaksel. Pacjenci ≥ 65 lat mogą być bardziej narażeni na neutropenię w pierwszym cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na ekspozycję osoczową. Płeć, rasa (azjatycka vs biała) oraz rodzaj guza litego nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową. AUC u pacjentów o masie ciała 50 kg było niższe o ok. 25% niż przy 75 kg, o niepewnym znaczeniu klinicznym. Dzieci i młodzież: po podaniu dożylnym w dawce 120–270 mg/m2 (grupa 64 pacjentów w wieku 2 do ≤ 18 lat) średnie AUC(0-inf) i Cmax mieściły się odpowiednio w zakresie 8867–14 361 ng·h/ml i 3488–8078 ng/ml. Przy MTD 240 mg/m2 średni klirens wynosił 19,1 l/h, a średni końcowy okres półtrwania 13,5 godziny. Ekspozycja rosła wraz z dawką, a ekspozycja tygodniowa była wyższa niż u dorosłych. Wiązanie z białkami postaci albuminowej nie jest zaburzane przez inne leki: badania in vitro (paklitaksel 0,1–50 µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu ani difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami.