Aropilo SR
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Podmiot odpowiedzialny: Vipharm s.a.
Aropilo SR
Refundacja · 30%
dopłata od 14,15 zł
Opakowania i refundacja
Dawka 2 mg
DCPdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 21 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 28 tabl. | 34,67 zł | 29,31 zł | 14,15 zł | 30% | S | |
| 30 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 42 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 56 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 84 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 90 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Dawka 4 mg
DCPdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 21 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 28 tabl. | 66,54 zł | 58,61 zł | 25,51 zł | 30% | S | |
| 30 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 42 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 56 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 84 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 90 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Dawka 8 mg
DCPdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 21 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 28 tabl. | 123,20 zł | 117,23 zł | 41,14 zł | 30% | S | |
| 30 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 42 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 56 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 84 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 90 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku). Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku). Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 2 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 64,97 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 59,12 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 8 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 55,88 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu. AROPILO SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Różowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 2x po jednej stronie.
AROPILO SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Brązowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 4x po jednej stronie.
AROPILO SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Ciemnoróżowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 8x po jednej stronie.
Leczenie choroby Parkinsona zgodnie z następującymi zasadami:
-
leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie do leczenia lewodopy;
-
leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, kiedy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne oraz pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (efekt „końca dawki” lub fluktuacje typu „włączenie - wyłączenie“).
Podanie doustne.
Dorośli Zalecane jest indywidualne dobieranie dawki zależnie od skuteczności i tolerancji leku. Produkt leczniczy AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować raz na dobę, o podobnej porze każdego dnia. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2).
Lek AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, nie można ich żuć, rozkruszać ani przełamywać.
Rozpoczynanie leczenia Dawka początkowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 2 mg raz na dobę przez pierwszy tydzień leczenia; dawkę należy zwiększyć do 4 mg raz na dobę począwszy od drugiego tygodnia leczenia. Reakcja na leczenie może być widoczna podczas stosowania dawki 4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 2 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, u których wystąpiły działania niepożądane, których nie są w stanie znieść, mogą odnieść korzyść ze zmiany terapii na leczenie ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w mniejszej dawce dobowej, podzielonej na trzy równe dawki.
Schemat leczenia Pacjenci powinni otrzymywać najniższą dawkę ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapewniającą opanowanie objawów.
Jeżeli podczas stosowania dawki 4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie osiągnięto wystarczającej kontroli objawów lub nie jest ona utrzymywana, dawka dobowa może być zwiększana o 2 mg w odstępach tygodniowych lub dłuższych, aż do uzyskania dawki 8 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
Jeżeli podczas stosowania dawki 8 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nadal nie osiągnięto wystarczającej kontroli objawów lub nie jest ona utrzymywana, dawka dobowa może być zwiększana o 2 mg do 4 mg w odstępach dwutygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 24 mg.
Zaleca się przepisywanie pacjentom jak najmniejszej liczby tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających ropinirol, która jest niezbędna do osiągnięcia zaleconej dawki poprzez zastosowanie największych dostępnych mocy ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
Jeżeli leczenie zostało przerwane na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia poprzez stopniowe zwiększanie dawek (patrz wyżej).
W przypadku stosowania produktu leczniczego AROPILO SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu skojarzonym z lewodopą, może zaistnieć możliwość stopniowego zmniejszenia dawki lewodopy, w zależności od reakcji na leczenie. W badaniach klinicznych dawkę lewodopy zmniejszono stopniowo o około 30% u pacjentów stosujących równocześnie ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, stosujących produkt leczniczy AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z lewodopą, w trakcie początkowego zwiększania dawki produktu leczniczego AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.8).
W przypadku zamiany leczenia innym lekiem z grupy agonistów dopaminy na leczenie ropinirolem, należy przed wprowadzeniem ropinirolu zastosować się do zaleceń podmiotu odpowiedzialnego dotyczących odstawiania danego leku.
Podobnie jak w przypadku innych agonistów dopaminy, ropinirol należy koniecznie odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie podawanej w ciągu doby dawki leku przez okres jednego tygodnia (patrz punkt 4.4).
Zmiana leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na produkt AROPILO SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu Zmiany leczenia ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na produkt leczniczy AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu można dokonać z dnia na dzień. Dawka produktu AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinna zostać ustalona na podstawie całkowitej dobowej dawki ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) stosowanej przez pacjenta. Poniższa tabela przedstawia zalecane dawki produktu AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu dla pacjentów zmieniających leczenie z leczenia ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu):
Zmiana leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
| Ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) Całkowita dawka dobowa (mg) | Ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu Całkowita dawka dobowa (mg) |
|---|---|
| 0,75 – 2,25 | 2 |
| 3 – 4,5 | 4 |
| 6 | 6 |
| 7,5 – 9 | 8 |
| 12 | 12 |
| 15 – 18 | 16 |
| 21 | 20 |
| 24 | 24 |
Po zmianie leczenia na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dawka może być dostosowana, w zależności od reakcji na leczenie (patrz wyżej „Rozpoczynanie leczenia” i „Schemat leczenia”).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania produktu AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej klirens ropinirolu jest zmniejszony o około 15%. Chociaż dostosowanie dawki nie jest konieczne, dawkę ropinirolu należy w sposób indywidualny stopniowo zwiększać, uważnie obserwując tolerancję leku, aż do uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej można rozważyć wolniejsze zwiększanie i dostosowanie dawki w czasie rozpoczynania leczenia.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 50 ml/min) nie obserwowano zmiany klirensu ropinirolu, nie ma zatem potrzeby dostosowywania dawek leku w tej grupie pacjentów.
Badania nad zastosowaniem ropinirolu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (pacjenci hemodializowani) wykazały, że u tych pacjentów wymagane jest następujące dostosowanie dawkowania: dawka początkowa ropinirolu powinna wynosić 2 mg raz na dobę. Dalsze zwiększanie dawki powinno zależeć od skuteczności i tolerancji. Zalecana dawka maksymalna ropinirolu u pacjentów regularnie hemodializowanych wynosi 18 mg na dobę. Dawki uzupełniające po hemodializie nie są wymagane (patrz punkt 5.2).
Stosowanie ropinirolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) nie poddawanych regularnym hemodializom nie było badane.
Sposób podawania
Podanie doustne
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) u pacjentów, którzy nie są podawani regularnym hemodializom.
- Zaburzenia czynności wątroby.
Stosowanie ropinirolu, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona, związane było z występowaniem senności i przypadków nagłego napadu snu. Wystąpienie nagłego napadu snu w trakcie dnia, w niektórych przypadkach bez świadomości jego wystąpienia lub sygnałów ostrzegawczych, było zgłaszane (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być poinformowani o powyższych objawach i należy doradzić im zachowanie ostrożności podczas kierowania pojazdami mechanicznymi lub podczas obsługi maszyn w trakcie leczenia ropinirolem. Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego napadu snu, muszą powstrzymać się od kierowania pojazdami mechanicznymi lub obsługi maszyn. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ropinirolu lub zakończenie terapii.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi lub psychotycznymi lub z takimi zaburzeniami w wywiadzie nie powinni być leczeni agonistami dopaminy, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.
Zaburzenia panowania nad popędami Pacjenci powinni być regularnie obserwowani pod kątem wystąpienia zaburzeń panowania nad popędami. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o objawach behawioralnych zaburzeń panowania nad popędami takich jak patologiczny hazard, zwiększenie libido, nadmierna aktywność seksualna (hiperseksualność), kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne, które mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem. W razie wystąpienia tych objawów, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku.
Złośliwy zespół neuroleptyczny W przypadku nagłego przerwania leczenia dopaminergicznego odnotowywano objawy wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny. Dlatego też zaleca się aby produkt odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.2).
Okres, w którym tabletki AROPILO SR uwalniają środek leczniczy wynosi powyżej 24 godzin. W przypadku wystąpienia u pacjenta przyspieszonego pasażu żołądkowo – jelitowego, istnieje ryzyko niepełnego uwolnienia leku i wydalenia jego pozostałości wraz ze stolcem.
U pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia (szczególnie z niewydolnością naczyń wieńcowych) zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza na początku leczenia, w związku z ryzykiem wystąpienia niedociśnienia.
Zespół odstawienia agonisty dopaminy Podczas stosowania agonistów dopaminy, w tym ropinirolu, notowano zespół DAWS (patrz punkt 4.8). Aby przerwać leczenie pacjentów z chorobą Parkinsona, należy stopniowo zmniejszać dawkę ropinirolu (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane świadczą o tym, że u pacjentów z zaburzeniami panowania nad popędami i u otrzymujących duże dawki dobowe i (lub) duże łączne dawki agonistów dopaminy może występować większe ryzyko wystąpienia zespołu DAWS. Objawy odstawienia mogą obejmować apatię, lęk, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból i nie ustępować po podaniu lewodopy. Przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki i zaprzestaniem przyjmowania ropinirolu należy poinformować pacjenta o możliwych objawach odstawienia. Podczas stopniowego zmniejszania dawki i zaprzestawania przyjmowania ropinirolu pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli wystąpią ciężkie i (lub) utrzymujące się objawy odstawienia, można rozważyć ponowne podawanie przez pewien czas ropinirolu w najmniejszej skutecznej dawce.
Omamy Omamy są znanymi działaniami niepożądanymi, występującymi podczas leczenia agonistami dopaminy i lewodopą. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia omamów.
Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem i lewodopą lub domperydonem, powodujących konieczność dostosowania dawek któregokolwiek z wymienionych produktów leczniczych.
Neuroleptyki oraz inni ośrodkowo działający antagoniści dopaminy, m.in. sulpiryd lub metoklopramid, mogą zmniejszać skuteczność działania ropinirolu i dlatego należy unikać stosowania tych produktów leczniczych jednocześnie z ropinirolem.
U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększenie stężenia ropinirolu w osoczu. U pacjentów, u których jest już prowadzona hormonalna terapia zastępcza (HTZ), leczenie ropinirolem może być rozpoczynane zgodnie ze zwykle stosowanym sposobem dawkowania. Jednakże, jeżeli HTZ jest przerywana lub rozpoczynana podczas leczenia ropinirolem, konieczne może być dostosowanie dawki ropinirolu w zależności od reakcji klinicznej.
Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Badanie farmakokinetyczne [stosowano ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2 mg trzy razy na dobę] przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona wykazały, że cyprofloksacyna zwiększa wartości Cmax i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, co wpływa na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Dlatego u pacjentów leczonych ropinirolem może być konieczne skorygowanie jego dawki, w przypadku dołączenia lub odstawienia leków hamujących CYP1A2 np. cyprofloksacyny, enoksacyny lub fluwoksaminy.
Badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem [stosowano ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2 mg trzy razy na dobę] a teofiliną, substratem enzymu CYP1A2, przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona, nie wykazały zmian w farmakokinetyce zarówno ropinirolu jak i teofiliny.
Palenie tytoniu wpływa pobudzająco na metabolizm za pośrednictwem CYP1A2, stąd jeżeli pacjent zaprzestaje palenia tytoniu lub rozpoczyna je w trakcie leczenia ropinirolem, może zaistnieć konieczność dostosowania dawki.
U pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów witaminy K oraz ropinirol zgłaszano przypadki zaburzonych wyników badania znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Pacjentom takim należy zapewnić wzmożone monitorowanie kliniczne i biologiczne (pod kątem INR).
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży. Stężenie ropinirolu może stopniowo wzrastać w trakcie trwania ciąży (patrz punkt 5.2).
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz 5.3). Ponieważ potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane, zaleca się nie stosować ropinirolu w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przeważają nad ryzykiem dla płodu.
Karmienie piersią Wykazano, że pochodne ropinirolu przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo czy ropinirol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Ropinirol nie powinien być stosowany u matek karmiących piersią, ponieważ może hamować laktację.
Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu ropinirolu na płodność u ludzi. Obserwowano wpływ na implantację zarodka w badaniach płodności u samic szczurów, ale nie obserwowano wpływu na płodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3).
Pacjenci leczeni ropinirolem, u których występuje senność i (lub) nagłe napady snu muszą być poinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub wykonywania czynności, podczas których osłabiona czujność może narażać ich samych lub inne osoby na ryzyko ciężkiego urazu lub śmierci (np. obsługa maszyn), dopóki takie nawracające napady snu i senność nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
wymienione poniżej zostały pogrupowane według układów i narządów, których dotyczyły oraz częstości występowania. Rozróżniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych w monoterapii lub w leczeniu z lewodopą.
Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Następujące działania niepożądane stwierdzono albo w trakcie badań klinicznych nad ropinirolem w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu lub tabletkach powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona (w dawkach do 24 mg na dobę), bądź na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu:
| Monoterapia | Terapia skojarzona | |
|---|---|---|
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||
| Nieznana | Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd). | |
| Zaburzenia psychiczne | ||
| Często | Omamy | |
| Splątanie | ||
| Niezbyt często | Reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie, urojenia, paranoja. | |
| Nieznana | Skłonność do patologicznego hazardu, zwiększenie libido, nadmierna aktywność seksualna (hiperseksualność), kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). | |
| Agresja* | ||
| Zespół dysregulacji dopaminergicznej | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Bardzo często | Senność | Senność** |
| Omdlenie | Dyskineza*** | |
| Często | Zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), nagłe napady snu | |
| Niezbyt często | Nadmierna senność w ciągu dnia | |
| Zaburzenia naczyniowe | ||
| Często | Niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie | |
| Niezbyt często | Niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||
| Niezbyt często | Czkawka | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Bardzo często | Nudności | Nudności**** |
| Często | Zaparcie, zgaga | |
| Wymioty, ból brzucha | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||
| Nieznana | Zaburzenia wątrobowe, głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | ||
| Nieznana | Spontaniczna erekcja | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ||
| Często | Obrzęki obwodowe | |
| Obrzęk nóg | ||
| Nieznana | Zespół odstawienia agonisty dopaminy, (w tym apatia, niepokój, depresja, zmęczenie, pocenie się i ból).***** |
- Agresja była związana z reakcjami psychotycznymi jak również objawami kompulsywnymi. ** Senność zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego
produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu. *** U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, w trakcie początkowego dobierania dawki ropinirolu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.2). **** Nudności zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu. ***** Podczas stopniowego zmniejszania dawki lub przerwania leczenia agonistami dopaminy, w tym ropinirolem, mogą wystąpić pozamotoryczne działania niepożądane (patrz punkt 4.4.).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy przedawkowania ropinirolu związane są z jego działaniem dopaminergicznym. Objawy te mogą być złagodzone poprzez odpowiednie leczenie antagonistami dopaminy takimi jak neuroleptyki lub metoklopramid.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: agoniści dopaminy; kod ATC: N04BC04
Mechanizm działania Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3, który pobudza receptory dopaminowe w prążkowiu.
Ropinirol łagodzi efekty niedoboru dopaminy, charakterystycznego dla choroby Parkinsona, poprzez pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowiu.
Ropinirol działając na podwzgórze i przysadkę mózgową hamuje wydzielanie prolaktyny.
Skuteczność kliniczna Trwające 36 tygodni, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, 3-etapowe badanie typu cross-over, w którym badany produkt stosowany był w monoterapii, przeprowadzone z udziałem 161 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnej fazie wykazało, że ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest nie mniej skuteczny niż ropinirol w postaci tabletek powlekanych
(o natychmiastowym uwalnianiu) na etapie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia różnicy pomiędzy terapiami wyrażonej przez zmianę w stosunku do wartości wyjściowych części ruchowej „Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona” (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS motor scale). Ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszej skuteczności według części ruchowej UPDRS. Wykazana w punkcie końcowym badania skorygowana średnia różnica pomiędzy terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu a terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) wyniosła -0,7 punktu (95% przedział ufności: [-1,51; 0,10] p=0,0842).
Po zmianie leczenia na leczenie z wykorzystaniem alternatywnej postaci leku dokonanej z dnia na dzień, nie wykazano zmiany profilu występowania działań niepożądanych i u mniej niż 3% pacjentów stwierdzono konieczność dostosowania dawki (wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały na jej zwiększeniu o jeden poziom. Nie stwierdzono konieczności zmniejszenia dawkowania u żadnego z pacjentów).
Trwające 24 tygodnie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, badanie grup równoległych zastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu „wyłączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [ 2,34; -1,09]), p<0,0001). Zostało to poparte drugorzędowymi parametrami skuteczności – zmianą czasu trwania okresu „włączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06; 2,33]), p<0,0001) oraz całkowitego czasu trwania okresu „włączenie” bez dokuczliwych dyskinez (+1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85; 2,13]), p<0,0001). Co znaczące, nie wykazano zwiększenia w stosunku do wartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenie” z dokuczliwymi dyskinezami, zarówno na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów jak i według UPDRS.
Badanie wpływu ropinirolu na repolaryzację serca Szczegółowe badania odstępu QT przeprowadzone u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej, którzy otrzymywali ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawkach 0,5 mg, 1mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę, wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QT o 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu do placebo. Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wynosiła mniej niż 7,5 milisekundy. Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony. Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Ryzyko wydłużenia odstępu QT nie może być wykluczone, ponieważ szczegółowe badania odstępu QT po zastosowaniu dawek do 24 mg na dobę nie zostały przeprowadzone.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36% do 57%). Po podaniu doustnym stężenie ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym działaniu zwiększa się powoli i osiąga Cmax przeważnie w czasie od 6 do 10 godzin (wartość środkowa).
W badaniu w stanie stacjonarnym u 25 pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących 12 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, wysokotłuszczowy posiłek spowodował zwiększenie ogólnej ekspozycji na ropinirol wyrażonej poprzez średnio 20% zwiększenie AUC oraz średnio 44% zwiększenie Cmax. Tmax uległ opóźnieniu o 3.0 godziny. Jest jednak mało prawdopodobne, aby zmiany te były istotne klinicznie (na przykład zwiększały częstość występowania zdarzeń niepożądanych). Ogólna ekspozycja na ropinirol jest porównywalna dla ropinirolu przyjmowanego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w przypadku zastosowania tej samej dawki dobowej.
Dystrybucja
Wiązanie ropinirolu z białkami osocza jest małe (10% - 40%). W wyniku dużej lipofilności ropinirol cechuje się dużą objętością dystrybucji (około 7 l/kg).
Metabolizm
Ropinirol jest metabolizowany głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2, a metabolity ropinirolu wydalane są głównie z moczem. W badaniach na zwierzętach główny metabolit ropinirolu wykazuje co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol.
Eliminacja
Ropinirol jest usuwany z krążenia dużego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 godzin. Zwiększenie ogólnej ekspozycji (Cmax oraz AUC) na ropinirol jest proporcjonalne do zwiększania dawki w zakresie terapeutycznym. Nie zaobserwowano zmiany klirensu po podaniu doustnym zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Obserwowano szeroką, międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po podaniu w stanie stacjonarnym ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu osobnicza zmienność Cmax wynosiła od 30% do 55%, a AUC od 40% do 70%.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaobserwowano zmiany farmakokinetyki ropinirolu u pacjentów z chorobą Parkinsona z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych regularnym hemodializom, klirens ropinirolu po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu o około 30%. Klirens metabolitów SKF-104557 i SKF 89124 po podaniu doustnym również ulega zmniejszeniu odpowiednio o około 80% i 60 %. Z tego względu w tej grupie pacjentów z chorobą Parkinsona zalecana dawka maksymalna ograniczona jest do 18 mg na dobę (patrz punkt 4.2).
Ciąża Przewiduje się, że fizjologiczne zmiany w ciąży (w tym zmniejszona aktywność CYP1A2) będą stopniowo prowadzić do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji matki na ropinirol (patrz także punkt 4.6).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na rozrodczość
W badaniach nad płodnością u samic szczurów obserwowano wpływ na implantację, związany z obniżeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Należy zwrócić uwagę, że prolaktyna nie jest niezbędna do zagnieżdżenia zarodka u ludzi.
Podawanie ciężarnym szczurom ropinirolu w dawkach toksycznych dla matki powodowało zmniejszenie masy ciała płodów podczas stosowania dawki 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów jest około 2-krotnie większe od największej wartości AUC podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka - (MRHD, ang. Maximum Recommended Human Dose), zwiększenie obumierania płodów podczas stosowania dawki 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 3 razy większe od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD) i wady wrodzone palców podczas stosowania dawki 150 mg/kg masy ciała na dobę (około 5 razy większe od największej wartości AUC podczas MRHD). Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (około 4 razy większe od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD) ani wpływu na organogenezę u królików podczas podawania samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD). Jednakże, stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą, wiązało się z częstszym występowaniem i wyższym stopieniem ciężkości wad wrodzonych palców u królików niż dla samej L dopy.
Toksyczność
Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania: zmiany zachowania, hipoprolaktynemia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie czynności serca, opadanie powiek i ślinienie się. Tylko u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych z zastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano degenerację siatkówki, prawdopodobnie związaną ze zwiększoną ekspozycją na światło.
Genotoksyczność
Nie obserwowano genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.
Rakotwórczość
W trwających dwa lata badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra, wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hipoprolaktynemię. Zmiany te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią niebezpieczeństwa w związku z klinicznym zastosowaniem ropinirolu.
Farmakologia bezpieczeństwa
Badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG. Wartość IC50 jest 5 krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę), patrz punkt 5.1.
6.1 Substancje pomocnicze
Hypromeloza
Kroskarmeloza sodowa Maltodekstryna Laktoza jednowodna Olej rycynowy uwodorniony Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Mieszanina barwiąca
[2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu] Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Laktoza jednowodna
[4 mg i 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu] Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Laktoza jednowodna Żelaza tlenek czarny (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Wielkości opakowań: Opakowania zawierające 21, 28, 30, 42, 56, 84 lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu w blistrach z folii Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9, 05-850 Ożarów Mazowiecki
8. Numer pozwolenia
AROPILO SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20428 AROPILO SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20430 AROPILO SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20432
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.07.2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.06.2017
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
06/2023
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku). Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku). Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 2 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 64,97 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 59,12 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 8 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 55,88 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu. AROPILO SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Różowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 2x po jednej stronie.
AROPILO SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Brązowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 4x po jednej stronie.
AROPILO SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Ciemnoróżowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 8x po jednej stronie.
Leczenie choroby Parkinsona zgodnie z następującymi zasadami:
-
leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie do leczenia lewodopy;
-
leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, kiedy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne oraz pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (efekt „końca dawki” lub fluktuacje typu „włączenie - wyłączenie“).
Podanie doustne.
Dorośli Zalecane jest indywidualne dobieranie dawki zależnie od skuteczności i tolerancji leku. Produkt leczniczy AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować raz na dobę, o podobnej porze każdego dnia. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2).
Lek AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, nie można ich żuć, rozkruszać ani przełamywać.
Rozpoczynanie leczenia Dawka początkowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 2 mg raz na dobę przez pierwszy tydzień leczenia; dawkę należy zwiększyć do 4 mg raz na dobę począwszy od drugiego tygodnia leczenia. Reakcja na leczenie może być widoczna podczas stosowania dawki 4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 2 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, u których wystąpiły działania niepożądane, których nie są w stanie znieść, mogą odnieść korzyść ze zmiany terapii na leczenie ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w mniejszej dawce dobowej, podzielonej na trzy równe dawki.
Schemat leczenia Pacjenci powinni otrzymywać najniższą dawkę ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapewniającą opanowanie objawów.
Jeżeli podczas stosowania dawki 4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie osiągnięto wystarczającej kontroli objawów lub nie jest ona utrzymywana, dawka dobowa może być zwiększana o 2 mg w odstępach tygodniowych lub dłuższych, aż do uzyskania dawki 8 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
Jeżeli podczas stosowania dawki 8 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nadal nie osiągnięto wystarczającej kontroli objawów lub nie jest ona utrzymywana, dawka dobowa może być zwiększana o 2 mg do 4 mg w odstępach dwutygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 24 mg.
Zaleca się przepisywanie pacjentom jak najmniejszej liczby tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających ropinirol, która jest niezbędna do osiągnięcia zaleconej dawki poprzez zastosowanie największych dostępnych mocy ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
Jeżeli leczenie zostało przerwane na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia poprzez stopniowe zwiększanie dawek (patrz wyżej).
W przypadku stosowania produktu leczniczego AROPILO SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu skojarzonym z lewodopą, może zaistnieć możliwość stopniowego zmniejszenia dawki lewodopy, w zależności od reakcji na leczenie. W badaniach klinicznych dawkę lewodopy zmniejszono stopniowo o około 30% u pacjentów stosujących równocześnie ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, stosujących produkt leczniczy AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z lewodopą, w trakcie początkowego zwiększania dawki produktu leczniczego AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.8).
W przypadku zamiany leczenia innym lekiem z grupy agonistów dopaminy na leczenie ropinirolem, należy przed wprowadzeniem ropinirolu zastosować się do zaleceń podmiotu odpowiedzialnego dotyczących odstawiania danego leku.
Podobnie jak w przypadku innych agonistów dopaminy, ropinirol należy koniecznie odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie podawanej w ciągu doby dawki leku przez okres jednego tygodnia (patrz punkt 4.4).
Zmiana leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na produkt AROPILO SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu Zmiany leczenia ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na produkt leczniczy AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu można dokonać z dnia na dzień. Dawka produktu AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinna zostać ustalona na podstawie całkowitej dobowej dawki ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) stosowanej przez pacjenta. Poniższa tabela przedstawia zalecane dawki produktu AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu dla pacjentów zmieniających leczenie z leczenia ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu):
Zmiana leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
| Ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) Całkowita dawka dobowa (mg) | Ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu Całkowita dawka dobowa (mg) |
|---|---|
| 0,75 – 2,25 | 2 |
| 3 – 4,5 | 4 |
| 6 | 6 |
| 7,5 – 9 | 8 |
| 12 | 12 |
| 15 – 18 | 16 |
| 21 | 20 |
| 24 | 24 |
Po zmianie leczenia na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dawka może być dostosowana, w zależności od reakcji na leczenie (patrz wyżej „Rozpoczynanie leczenia” i „Schemat leczenia”).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania produktu AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej klirens ropinirolu jest zmniejszony o około 15%. Chociaż dostosowanie dawki nie jest konieczne, dawkę ropinirolu należy w sposób indywidualny stopniowo zwiększać, uważnie obserwując tolerancję leku, aż do uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej można rozważyć wolniejsze zwiększanie i dostosowanie dawki w czasie rozpoczynania leczenia.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 50 ml/min) nie obserwowano zmiany klirensu ropinirolu, nie ma zatem potrzeby dostosowywania dawek leku w tej grupie pacjentów.
Badania nad zastosowaniem ropinirolu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (pacjenci hemodializowani) wykazały, że u tych pacjentów wymagane jest następujące dostosowanie dawkowania: dawka początkowa ropinirolu powinna wynosić 2 mg raz na dobę. Dalsze zwiększanie dawki powinno zależeć od skuteczności i tolerancji. Zalecana dawka maksymalna ropinirolu u pacjentów regularnie hemodializowanych wynosi 18 mg na dobę. Dawki uzupełniające po hemodializie nie są wymagane (patrz punkt 5.2).
Stosowanie ropinirolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) nie poddawanych regularnym hemodializom nie było badane.
Sposób podawania
Podanie doustne
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) u pacjentów, którzy nie są podawani regularnym hemodializom.
- Zaburzenia czynności wątroby.
Stosowanie ropinirolu, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona, związane było z występowaniem senności i przypadków nagłego napadu snu. Wystąpienie nagłego napadu snu w trakcie dnia, w niektórych przypadkach bez świadomości jego wystąpienia lub sygnałów ostrzegawczych, było zgłaszane (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być poinformowani o powyższych objawach i należy doradzić im zachowanie ostrożności podczas kierowania pojazdami mechanicznymi lub podczas obsługi maszyn w trakcie leczenia ropinirolem. Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego napadu snu, muszą powstrzymać się od kierowania pojazdami mechanicznymi lub obsługi maszyn. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ropinirolu lub zakończenie terapii.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi lub psychotycznymi lub z takimi zaburzeniami w wywiadzie nie powinni być leczeni agonistami dopaminy, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.
Zaburzenia panowania nad popędami Pacjenci powinni być regularnie obserwowani pod kątem wystąpienia zaburzeń panowania nad popędami. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o objawach behawioralnych zaburzeń panowania nad popędami takich jak patologiczny hazard, zwiększenie libido, nadmierna aktywność seksualna (hiperseksualność), kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne, które mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem. W razie wystąpienia tych objawów, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku.
Złośliwy zespół neuroleptyczny W przypadku nagłego przerwania leczenia dopaminergicznego odnotowywano objawy wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny. Dlatego też zaleca się aby produkt odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.2).
Okres, w którym tabletki AROPILO SR uwalniają środek leczniczy wynosi powyżej 24 godzin. W przypadku wystąpienia u pacjenta przyspieszonego pasażu żołądkowo – jelitowego, istnieje ryzyko niepełnego uwolnienia leku i wydalenia jego pozostałości wraz ze stolcem.
U pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia (szczególnie z niewydolnością naczyń wieńcowych) zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza na początku leczenia, w związku z ryzykiem wystąpienia niedociśnienia.
Zespół odstawienia agonisty dopaminy Podczas stosowania agonistów dopaminy, w tym ropinirolu, notowano zespół DAWS (patrz punkt 4.8). Aby przerwać leczenie pacjentów z chorobą Parkinsona, należy stopniowo zmniejszać dawkę ropinirolu (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane świadczą o tym, że u pacjentów z zaburzeniami panowania nad popędami i u otrzymujących duże dawki dobowe i (lub) duże łączne dawki agonistów dopaminy może występować większe ryzyko wystąpienia zespołu DAWS. Objawy odstawienia mogą obejmować apatię, lęk, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból i nie ustępować po podaniu lewodopy. Przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki i zaprzestaniem przyjmowania ropinirolu należy poinformować pacjenta o możliwych objawach odstawienia. Podczas stopniowego zmniejszania dawki i zaprzestawania przyjmowania ropinirolu pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli wystąpią ciężkie i (lub) utrzymujące się objawy odstawienia, można rozważyć ponowne podawanie przez pewien czas ropinirolu w najmniejszej skutecznej dawce.
Omamy Omamy są znanymi działaniami niepożądanymi, występującymi podczas leczenia agonistami dopaminy i lewodopą. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia omamów.
Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem i lewodopą lub domperydonem, powodujących konieczność dostosowania dawek któregokolwiek z wymienionych produktów leczniczych.
Neuroleptyki oraz inni ośrodkowo działający antagoniści dopaminy, m.in. sulpiryd lub metoklopramid, mogą zmniejszać skuteczność działania ropinirolu i dlatego należy unikać stosowania tych produktów leczniczych jednocześnie z ropinirolem.
U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększenie stężenia ropinirolu w osoczu. U pacjentów, u których jest już prowadzona hormonalna terapia zastępcza (HTZ), leczenie ropinirolem może być rozpoczynane zgodnie ze zwykle stosowanym sposobem dawkowania. Jednakże, jeżeli HTZ jest przerywana lub rozpoczynana podczas leczenia ropinirolem, konieczne może być dostosowanie dawki ropinirolu w zależności od reakcji klinicznej.
Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Badanie farmakokinetyczne [stosowano ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2 mg trzy razy na dobę] przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona wykazały, że cyprofloksacyna zwiększa wartości Cmax i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, co wpływa na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Dlatego u pacjentów leczonych ropinirolem może być konieczne skorygowanie jego dawki, w przypadku dołączenia lub odstawienia leków hamujących CYP1A2 np. cyprofloksacyny, enoksacyny lub fluwoksaminy.
Badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem [stosowano ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2 mg trzy razy na dobę] a teofiliną, substratem enzymu CYP1A2, przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona, nie wykazały zmian w farmakokinetyce zarówno ropinirolu jak i teofiliny.
Palenie tytoniu wpływa pobudzająco na metabolizm za pośrednictwem CYP1A2, stąd jeżeli pacjent zaprzestaje palenia tytoniu lub rozpoczyna je w trakcie leczenia ropinirolem, może zaistnieć konieczność dostosowania dawki.
U pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów witaminy K oraz ropinirol zgłaszano przypadki zaburzonych wyników badania znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Pacjentom takim należy zapewnić wzmożone monitorowanie kliniczne i biologiczne (pod kątem INR).
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży. Stężenie ropinirolu może stopniowo wzrastać w trakcie trwania ciąży (patrz punkt 5.2).
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz 5.3). Ponieważ potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane, zaleca się nie stosować ropinirolu w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przeważają nad ryzykiem dla płodu.
Karmienie piersią Wykazano, że pochodne ropinirolu przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo czy ropinirol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Ropinirol nie powinien być stosowany u matek karmiących piersią, ponieważ może hamować laktację.
Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu ropinirolu na płodność u ludzi. Obserwowano wpływ na implantację zarodka w badaniach płodności u samic szczurów, ale nie obserwowano wpływu na płodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3).
Pacjenci leczeni ropinirolem, u których występuje senność i (lub) nagłe napady snu muszą być poinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub wykonywania czynności, podczas których osłabiona czujność może narażać ich samych lub inne osoby na ryzyko ciężkiego urazu lub śmierci (np. obsługa maszyn), dopóki takie nawracające napady snu i senność nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
wymienione poniżej zostały pogrupowane według układów i narządów, których dotyczyły oraz częstości występowania. Rozróżniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych w monoterapii lub w leczeniu z lewodopą.
Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Następujące działania niepożądane stwierdzono albo w trakcie badań klinicznych nad ropinirolem w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu lub tabletkach powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona (w dawkach do 24 mg na dobę), bądź na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu:
| Monoterapia | Terapia skojarzona | |
|---|---|---|
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||
| Nieznana | Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd). | |
| Zaburzenia psychiczne | ||
| Często | Omamy | |
| Splątanie | ||
| Niezbyt często | Reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie, urojenia, paranoja. | |
| Nieznana | Skłonność do patologicznego hazardu, zwiększenie libido, nadmierna aktywność seksualna (hiperseksualność), kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). | |
| Agresja* | ||
| Zespół dysregulacji dopaminergicznej | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Bardzo często | Senność | Senność** |
| Omdlenie | Dyskineza*** | |
| Często | Zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), nagłe napady snu | |
| Niezbyt często | Nadmierna senność w ciągu dnia | |
| Zaburzenia naczyniowe | ||
| Często | Niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie | |
| Niezbyt często | Niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||
| Niezbyt często | Czkawka | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Bardzo często | Nudności | Nudności**** |
| Często | Zaparcie, zgaga | |
| Wymioty, ból brzucha | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||
| Nieznana | Zaburzenia wątrobowe, głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | ||
| Nieznana | Spontaniczna erekcja | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ||
| Często | Obrzęki obwodowe | |
| Obrzęk nóg | ||
| Nieznana | Zespół odstawienia agonisty dopaminy, (w tym apatia, niepokój, depresja, zmęczenie, pocenie się i ból).***** |
- Agresja była związana z reakcjami psychotycznymi jak również objawami kompulsywnymi. ** Senność zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego
produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu. *** U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, w trakcie początkowego dobierania dawki ropinirolu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.2). **** Nudności zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu. ***** Podczas stopniowego zmniejszania dawki lub przerwania leczenia agonistami dopaminy, w tym ropinirolem, mogą wystąpić pozamotoryczne działania niepożądane (patrz punkt 4.4.).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy przedawkowania ropinirolu związane są z jego działaniem dopaminergicznym. Objawy te mogą być złagodzone poprzez odpowiednie leczenie antagonistami dopaminy takimi jak neuroleptyki lub metoklopramid.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: agoniści dopaminy; kod ATC: N04BC04
Mechanizm działania Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3, który pobudza receptory dopaminowe w prążkowiu.
Ropinirol łagodzi efekty niedoboru dopaminy, charakterystycznego dla choroby Parkinsona, poprzez pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowiu.
Ropinirol działając na podwzgórze i przysadkę mózgową hamuje wydzielanie prolaktyny.
Skuteczność kliniczna Trwające 36 tygodni, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, 3-etapowe badanie typu cross-over, w którym badany produkt stosowany był w monoterapii, przeprowadzone z udziałem 161 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnej fazie wykazało, że ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest nie mniej skuteczny niż ropinirol w postaci tabletek powlekanych
(o natychmiastowym uwalnianiu) na etapie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia różnicy pomiędzy terapiami wyrażonej przez zmianę w stosunku do wartości wyjściowych części ruchowej „Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona” (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS motor scale). Ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszej skuteczności według części ruchowej UPDRS. Wykazana w punkcie końcowym badania skorygowana średnia różnica pomiędzy terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu a terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) wyniosła -0,7 punktu (95% przedział ufności: [-1,51; 0,10] p=0,0842).
Po zmianie leczenia na leczenie z wykorzystaniem alternatywnej postaci leku dokonanej z dnia na dzień, nie wykazano zmiany profilu występowania działań niepożądanych i u mniej niż 3% pacjentów stwierdzono konieczność dostosowania dawki (wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały na jej zwiększeniu o jeden poziom. Nie stwierdzono konieczności zmniejszenia dawkowania u żadnego z pacjentów).
Trwające 24 tygodnie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, badanie grup równoległych zastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu „wyłączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [ 2,34; -1,09]), p<0,0001). Zostało to poparte drugorzędowymi parametrami skuteczności – zmianą czasu trwania okresu „włączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06; 2,33]), p<0,0001) oraz całkowitego czasu trwania okresu „włączenie” bez dokuczliwych dyskinez (+1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85; 2,13]), p<0,0001). Co znaczące, nie wykazano zwiększenia w stosunku do wartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenie” z dokuczliwymi dyskinezami, zarówno na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów jak i według UPDRS.
Badanie wpływu ropinirolu na repolaryzację serca Szczegółowe badania odstępu QT przeprowadzone u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej, którzy otrzymywali ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawkach 0,5 mg, 1mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę, wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QT o 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu do placebo. Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wynosiła mniej niż 7,5 milisekundy. Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony. Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Ryzyko wydłużenia odstępu QT nie może być wykluczone, ponieważ szczegółowe badania odstępu QT po zastosowaniu dawek do 24 mg na dobę nie zostały przeprowadzone.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36% do 57%). Po podaniu doustnym stężenie ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym działaniu zwiększa się powoli i osiąga Cmax przeważnie w czasie od 6 do 10 godzin (wartość środkowa).
W badaniu w stanie stacjonarnym u 25 pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących 12 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, wysokotłuszczowy posiłek spowodował zwiększenie ogólnej ekspozycji na ropinirol wyrażonej poprzez średnio 20% zwiększenie AUC oraz średnio 44% zwiększenie Cmax. Tmax uległ opóźnieniu o 3.0 godziny. Jest jednak mało prawdopodobne, aby zmiany te były istotne klinicznie (na przykład zwiększały częstość występowania zdarzeń niepożądanych). Ogólna ekspozycja na ropinirol jest porównywalna dla ropinirolu przyjmowanego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w przypadku zastosowania tej samej dawki dobowej.
Dystrybucja
Wiązanie ropinirolu z białkami osocza jest małe (10% - 40%). W wyniku dużej lipofilności ropinirol cechuje się dużą objętością dystrybucji (około 7 l/kg).
Metabolizm
Ropinirol jest metabolizowany głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2, a metabolity ropinirolu wydalane są głównie z moczem. W badaniach na zwierzętach główny metabolit ropinirolu wykazuje co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol.
Eliminacja
Ropinirol jest usuwany z krążenia dużego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 godzin. Zwiększenie ogólnej ekspozycji (Cmax oraz AUC) na ropinirol jest proporcjonalne do zwiększania dawki w zakresie terapeutycznym. Nie zaobserwowano zmiany klirensu po podaniu doustnym zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Obserwowano szeroką, międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po podaniu w stanie stacjonarnym ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu osobnicza zmienność Cmax wynosiła od 30% do 55%, a AUC od 40% do 70%.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaobserwowano zmiany farmakokinetyki ropinirolu u pacjentów z chorobą Parkinsona z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych regularnym hemodializom, klirens ropinirolu po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu o około 30%. Klirens metabolitów SKF-104557 i SKF 89124 po podaniu doustnym również ulega zmniejszeniu odpowiednio o około 80% i 60 %. Z tego względu w tej grupie pacjentów z chorobą Parkinsona zalecana dawka maksymalna ograniczona jest do 18 mg na dobę (patrz punkt 4.2).
Ciąża Przewiduje się, że fizjologiczne zmiany w ciąży (w tym zmniejszona aktywność CYP1A2) będą stopniowo prowadzić do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji matki na ropinirol (patrz także punkt 4.6).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na rozrodczość
W badaniach nad płodnością u samic szczurów obserwowano wpływ na implantację, związany z obniżeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Należy zwrócić uwagę, że prolaktyna nie jest niezbędna do zagnieżdżenia zarodka u ludzi.
Podawanie ciężarnym szczurom ropinirolu w dawkach toksycznych dla matki powodowało zmniejszenie masy ciała płodów podczas stosowania dawki 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów jest około 2-krotnie większe od największej wartości AUC podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka - (MRHD, ang. Maximum Recommended Human Dose), zwiększenie obumierania płodów podczas stosowania dawki 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 3 razy większe od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD) i wady wrodzone palców podczas stosowania dawki 150 mg/kg masy ciała na dobę (około 5 razy większe od największej wartości AUC podczas MRHD). Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (około 4 razy większe od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD) ani wpływu na organogenezę u królików podczas podawania samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD). Jednakże, stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą, wiązało się z częstszym występowaniem i wyższym stopieniem ciężkości wad wrodzonych palców u królików niż dla samej L dopy.
Toksyczność
Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania: zmiany zachowania, hipoprolaktynemia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie czynności serca, opadanie powiek i ślinienie się. Tylko u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych z zastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano degenerację siatkówki, prawdopodobnie związaną ze zwiększoną ekspozycją na światło.
Genotoksyczność
Nie obserwowano genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.
Rakotwórczość
W trwających dwa lata badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra, wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hipoprolaktynemię. Zmiany te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią niebezpieczeństwa w związku z klinicznym zastosowaniem ropinirolu.
Farmakologia bezpieczeństwa
Badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG. Wartość IC50 jest 5 krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę), patrz punkt 5.1.
6.1 Substancje pomocnicze
Hypromeloza
Kroskarmeloza sodowa Maltodekstryna Laktoza jednowodna Olej rycynowy uwodorniony Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Mieszanina barwiąca
[2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu] Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Laktoza jednowodna
[4 mg i 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu] Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Laktoza jednowodna Żelaza tlenek czarny (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Wielkości opakowań: Opakowania zawierające 21, 28, 30, 42, 56, 84 lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu w blistrach z folii Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9, 05-850 Ożarów Mazowiecki
8. Numer pozwolenia
AROPILO SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20428 AROPILO SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20430 AROPILO SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20432
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.07.2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.06.2017
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
06/2023
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku). Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku). Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 2 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 64,97 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 59,12 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 8 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 55,88 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu. AROPILO SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Różowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 2x po jednej stronie.
AROPILO SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Brązowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 4x po jednej stronie.
AROPILO SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Ciemnoróżowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem 8x po jednej stronie.
Leczenie choroby Parkinsona zgodnie z następującymi zasadami:
-
leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie do leczenia lewodopy;
-
leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, kiedy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne oraz pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (efekt „końca dawki” lub fluktuacje typu „włączenie - wyłączenie“).
Podanie doustne.
Dorośli Zalecane jest indywidualne dobieranie dawki zależnie od skuteczności i tolerancji leku. Produkt leczniczy AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować raz na dobę, o podobnej porze każdego dnia. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2).
Lek AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, nie można ich żuć, rozkruszać ani przełamywać.
Rozpoczynanie leczenia Dawka początkowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 2 mg raz na dobę przez pierwszy tydzień leczenia; dawkę należy zwiększyć do 4 mg raz na dobę począwszy od drugiego tygodnia leczenia. Reakcja na leczenie może być widoczna podczas stosowania dawki 4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 2 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, u których wystąpiły działania niepożądane, których nie są w stanie znieść, mogą odnieść korzyść ze zmiany terapii na leczenie ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w mniejszej dawce dobowej, podzielonej na trzy równe dawki.
Schemat leczenia Pacjenci powinni otrzymywać najniższą dawkę ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapewniającą opanowanie objawów.
Jeżeli podczas stosowania dawki 4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie osiągnięto wystarczającej kontroli objawów lub nie jest ona utrzymywana, dawka dobowa może być zwiększana o 2 mg w odstępach tygodniowych lub dłuższych, aż do uzyskania dawki 8 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
Jeżeli podczas stosowania dawki 8 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nadal nie osiągnięto wystarczającej kontroli objawów lub nie jest ona utrzymywana, dawka dobowa może być zwiększana o 2 mg do 4 mg w odstępach dwutygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 24 mg.
Zaleca się przepisywanie pacjentom jak najmniejszej liczby tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających ropinirol, która jest niezbędna do osiągnięcia zaleconej dawki poprzez zastosowanie największych dostępnych mocy ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
Jeżeli leczenie zostało przerwane na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia poprzez stopniowe zwiększanie dawek (patrz wyżej).
W przypadku stosowania produktu leczniczego AROPILO SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu skojarzonym z lewodopą, może zaistnieć możliwość stopniowego zmniejszenia dawki lewodopy, w zależności od reakcji na leczenie. W badaniach klinicznych dawkę lewodopy zmniejszono stopniowo o około 30% u pacjentów stosujących równocześnie ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, stosujących produkt leczniczy AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z lewodopą, w trakcie początkowego zwiększania dawki produktu leczniczego AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.8).
W przypadku zamiany leczenia innym lekiem z grupy agonistów dopaminy na leczenie ropinirolem, należy przed wprowadzeniem ropinirolu zastosować się do zaleceń podmiotu odpowiedzialnego dotyczących odstawiania danego leku.
Podobnie jak w przypadku innych agonistów dopaminy, ropinirol należy koniecznie odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie podawanej w ciągu doby dawki leku przez okres jednego tygodnia (patrz punkt 4.4).
Zmiana leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na produkt AROPILO SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu Zmiany leczenia ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na produkt leczniczy AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu można dokonać z dnia na dzień. Dawka produktu AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinna zostać ustalona na podstawie całkowitej dobowej dawki ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) stosowanej przez pacjenta. Poniższa tabela przedstawia zalecane dawki produktu AROPILO SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu dla pacjentów zmieniających leczenie z leczenia ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu):
Zmiana leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
| Ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) Całkowita dawka dobowa (mg) | Ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu Całkowita dawka dobowa (mg) |
|---|---|
| 0,75 – 2,25 | 2 |
| 3 – 4,5 | 4 |
| 6 | 6 |
| 7,5 – 9 | 8 |
| 12 | 12 |
| 15 – 18 | 16 |
| 21 | 20 |
| 24 | 24 |
Po zmianie leczenia na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dawka może być dostosowana, w zależności od reakcji na leczenie (patrz wyżej „Rozpoczynanie leczenia” i „Schemat leczenia”).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania produktu AROPILO SR tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej klirens ropinirolu jest zmniejszony o około 15%. Chociaż dostosowanie dawki nie jest konieczne, dawkę ropinirolu należy w sposób indywidualny stopniowo zwiększać, uważnie obserwując tolerancję leku, aż do uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej można rozważyć wolniejsze zwiększanie i dostosowanie dawki w czasie rozpoczynania leczenia.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 50 ml/min) nie obserwowano zmiany klirensu ropinirolu, nie ma zatem potrzeby dostosowywania dawek leku w tej grupie pacjentów.
Badania nad zastosowaniem ropinirolu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (pacjenci hemodializowani) wykazały, że u tych pacjentów wymagane jest następujące dostosowanie dawkowania: dawka początkowa ropinirolu powinna wynosić 2 mg raz na dobę. Dalsze zwiększanie dawki powinno zależeć od skuteczności i tolerancji. Zalecana dawka maksymalna ropinirolu u pacjentów regularnie hemodializowanych wynosi 18 mg na dobę. Dawki uzupełniające po hemodializie nie są wymagane (patrz punkt 5.2).
Stosowanie ropinirolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) nie poddawanych regularnym hemodializom nie było badane.
Sposób podawania
Podanie doustne
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) u pacjentów, którzy nie są podawani regularnym hemodializom.
- Zaburzenia czynności wątroby.
Stosowanie ropinirolu, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona, związane było z występowaniem senności i przypadków nagłego napadu snu. Wystąpienie nagłego napadu snu w trakcie dnia, w niektórych przypadkach bez świadomości jego wystąpienia lub sygnałów ostrzegawczych, było zgłaszane (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być poinformowani o powyższych objawach i należy doradzić im zachowanie ostrożności podczas kierowania pojazdami mechanicznymi lub podczas obsługi maszyn w trakcie leczenia ropinirolem. Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego napadu snu, muszą powstrzymać się od kierowania pojazdami mechanicznymi lub obsługi maszyn. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ropinirolu lub zakończenie terapii.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi lub psychotycznymi lub z takimi zaburzeniami w wywiadzie nie powinni być leczeni agonistami dopaminy, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.
Zaburzenia panowania nad popędami Pacjenci powinni być regularnie obserwowani pod kątem wystąpienia zaburzeń panowania nad popędami. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o objawach behawioralnych zaburzeń panowania nad popędami takich jak patologiczny hazard, zwiększenie libido, nadmierna aktywność seksualna (hiperseksualność), kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne, które mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem. W razie wystąpienia tych objawów, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku.
Złośliwy zespół neuroleptyczny W przypadku nagłego przerwania leczenia dopaminergicznego odnotowywano objawy wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny. Dlatego też zaleca się aby produkt odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.2).
Okres, w którym tabletki AROPILO SR uwalniają środek leczniczy wynosi powyżej 24 godzin. W przypadku wystąpienia u pacjenta przyspieszonego pasażu żołądkowo – jelitowego, istnieje ryzyko niepełnego uwolnienia leku i wydalenia jego pozostałości wraz ze stolcem.
U pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia (szczególnie z niewydolnością naczyń wieńcowych) zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza na początku leczenia, w związku z ryzykiem wystąpienia niedociśnienia.
Zespół odstawienia agonisty dopaminy Podczas stosowania agonistów dopaminy, w tym ropinirolu, notowano zespół DAWS (patrz punkt 4.8). Aby przerwać leczenie pacjentów z chorobą Parkinsona, należy stopniowo zmniejszać dawkę ropinirolu (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane świadczą o tym, że u pacjentów z zaburzeniami panowania nad popędami i u otrzymujących duże dawki dobowe i (lub) duże łączne dawki agonistów dopaminy może występować większe ryzyko wystąpienia zespołu DAWS. Objawy odstawienia mogą obejmować apatię, lęk, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból i nie ustępować po podaniu lewodopy. Przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki i zaprzestaniem przyjmowania ropinirolu należy poinformować pacjenta o możliwych objawach odstawienia. Podczas stopniowego zmniejszania dawki i zaprzestawania przyjmowania ropinirolu pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli wystąpią ciężkie i (lub) utrzymujące się objawy odstawienia, można rozważyć ponowne podawanie przez pewien czas ropinirolu w najmniejszej skutecznej dawce.
Omamy Omamy są znanymi działaniami niepożądanymi, występującymi podczas leczenia agonistami dopaminy i lewodopą. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia omamów.
Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem i lewodopą lub domperydonem, powodujących konieczność dostosowania dawek któregokolwiek z wymienionych produktów leczniczych.
Neuroleptyki oraz inni ośrodkowo działający antagoniści dopaminy, m.in. sulpiryd lub metoklopramid, mogą zmniejszać skuteczność działania ropinirolu i dlatego należy unikać stosowania tych produktów leczniczych jednocześnie z ropinirolem.
U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększenie stężenia ropinirolu w osoczu. U pacjentów, u których jest już prowadzona hormonalna terapia zastępcza (HTZ), leczenie ropinirolem może być rozpoczynane zgodnie ze zwykle stosowanym sposobem dawkowania. Jednakże, jeżeli HTZ jest przerywana lub rozpoczynana podczas leczenia ropinirolem, konieczne może być dostosowanie dawki ropinirolu w zależności od reakcji klinicznej.
Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Badanie farmakokinetyczne [stosowano ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2 mg trzy razy na dobę] przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona wykazały, że cyprofloksacyna zwiększa wartości Cmax i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, co wpływa na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Dlatego u pacjentów leczonych ropinirolem może być konieczne skorygowanie jego dawki, w przypadku dołączenia lub odstawienia leków hamujących CYP1A2 np. cyprofloksacyny, enoksacyny lub fluwoksaminy.
Badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem [stosowano ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2 mg trzy razy na dobę] a teofiliną, substratem enzymu CYP1A2, przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona, nie wykazały zmian w farmakokinetyce zarówno ropinirolu jak i teofiliny.
Palenie tytoniu wpływa pobudzająco na metabolizm za pośrednictwem CYP1A2, stąd jeżeli pacjent zaprzestaje palenia tytoniu lub rozpoczyna je w trakcie leczenia ropinirolem, może zaistnieć konieczność dostosowania dawki.
U pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów witaminy K oraz ropinirol zgłaszano przypadki zaburzonych wyników badania znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Pacjentom takim należy zapewnić wzmożone monitorowanie kliniczne i biologiczne (pod kątem INR).
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży. Stężenie ropinirolu może stopniowo wzrastać w trakcie trwania ciąży (patrz punkt 5.2).
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz 5.3). Ponieważ potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane, zaleca się nie stosować ropinirolu w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przeważają nad ryzykiem dla płodu.
Karmienie piersią Wykazano, że pochodne ropinirolu przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo czy ropinirol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Ropinirol nie powinien być stosowany u matek karmiących piersią, ponieważ może hamować laktację.
Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu ropinirolu na płodność u ludzi. Obserwowano wpływ na implantację zarodka w badaniach płodności u samic szczurów, ale nie obserwowano wpływu na płodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3).
Pacjenci leczeni ropinirolem, u których występuje senność i (lub) nagłe napady snu muszą być poinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub wykonywania czynności, podczas których osłabiona czujność może narażać ich samych lub inne osoby na ryzyko ciężkiego urazu lub śmierci (np. obsługa maszyn), dopóki takie nawracające napady snu i senność nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
wymienione poniżej zostały pogrupowane według układów i narządów, których dotyczyły oraz częstości występowania. Rozróżniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych w monoterapii lub w leczeniu z lewodopą.
Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Następujące działania niepożądane stwierdzono albo w trakcie badań klinicznych nad ropinirolem w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu lub tabletkach powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona (w dawkach do 24 mg na dobę), bądź na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu:
| Monoterapia | Terapia skojarzona | |
|---|---|---|
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||
| Nieznana | Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd). | |
| Zaburzenia psychiczne | ||
| Często | Omamy | |
| Splątanie | ||
| Niezbyt często | Reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie, urojenia, paranoja. | |
| Nieznana | Skłonność do patologicznego hazardu, zwiększenie libido, nadmierna aktywność seksualna (hiperseksualność), kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). | |
| Agresja* | ||
| Zespół dysregulacji dopaminergicznej | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Bardzo często | Senność | Senność** |
| Omdlenie | Dyskineza*** | |
| Często | Zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), nagłe napady snu | |
| Niezbyt często | Nadmierna senność w ciągu dnia | |
| Zaburzenia naczyniowe | ||
| Często | Niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie | |
| Niezbyt często | Niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Bardzo często | Nudności | Nudności**** |
| Często | Zaparcie, zgaga | |
| Wymioty, ból brzucha | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||
| Nieznana | Zaburzenia wątrobowe, głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscU podania | ||
| Często | Obrzęki obwodowe | |
| Obrzęk nóg | ||
| Nieznana | Zespół odstawienia agonisty dopaminy, (w tym apatia, niepokój, depresja, zmęczenie, pocenie się i ból).***** |
- Agresja była związana z reakcjami psychotycznymi jak również objawami kompulsywnymi. ** Senność zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu. *** U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, w trakcie początkowego dobierania dawki ropinirolu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.2).
**** Nudności zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu. ***** Podczas stopniowego zmniejszania dawki lub przerwania leczenia agonistami dopaminy, w tym ropinirolem, mogą wystąpić pozamotoryczne działania niepożądane (patrz punkt 4.4.).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy przedawkowania ropinirolu związane są z jego działaniem dopaminergicznym. Objawy te mogą być złagodzone poprzez odpowiednie leczenie antagonistami dopaminy takimi jak neuroleptyki lub metoklopramid.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: agoniści dopaminy; kod ATC: N04BC04
Mechanizm działania Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3, który pobudza receptory dopaminowe w prążkowiu.
Ropinirol łagodzi efekty niedoboru dopaminy, charakterystycznego dla choroby Parkinsona, poprzez pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowiu.
Ropinirol działając na podwzgórze i przysadkę mózgową hamuje wydzielanie prolaktyny.
Skuteczność kliniczna Trwające 36 tygodni, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, 3-etapowe badanie typu cross-over, w którym badany produkt stosowany był w monoterapii, przeprowadzone z udziałem 161 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnej fazie wykazało, że ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest nie mniej skuteczny niż ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na etapie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia różnicy pomiędzy terapiami wyrażonej przez zmianę w stosunku do wartości wyjściowych części ruchowej „Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona” (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS motor scale). Ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszej skuteczności według części ruchowej UPDRS. Wykazana w punkcie końcowym badania skorygowana średnia różnica pomiędzy terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu a terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) wyniosła -0,7 punktu (95% przedział ufności: [-1,51; 0,10] p=0,0842).
Po zmianie leczenia na leczenie z wykorzystaniem alternatywnej postaci leku dokonanej z dnia na dzień, nie wykazano zmiany profilu występowania działań niepożądanych i u mniej niż 3% pacjentów stwierdzono konieczność dostosowania dawki (wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały na jej zwiększeniu o jeden poziom. Nie stwierdzono konieczności zmniejszenia dawkowania u żadnego z pacjentów).
Trwające 24 tygodnie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, badanie grup równoległych zastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu „wyłączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [ 2,34; -1,09]), p<0,0001). Zostało to poparte drugorzędowymi parametrami skuteczności – zmianą czasu trwania okresu „włączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06; 2,33]), p<0,0001) oraz całkowitego czasu trwania okresu „włączenie” bez dokuczliwych dyskinez (+1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85; 2,13]), p<0,0001). Co znaczące, nie wykazano zwiększenia w stosunku do wartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenie” z dokuczliwymi dyskinezami, zarówno na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów jak i według UPDRS.
Badanie wpływu ropinirolu na repolaryzację serca Szczegółowe badania odstępu QT przeprowadzone u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej, którzy otrzymywali ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawkach 0,5 mg, 1mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę, wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QT o 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu do placebo. Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wynosiła mniej niż 7,5 milisekundy. Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony. Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Ryzyko wydłużenia odstępu QT nie może być wykluczone, ponieważ szczegółowe badania odstępu QT po zastosowaniu dawek do 24 mg na dobę nie zostały przeprowadzone.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36% do 57%). Po podaniu doustnym stężenie ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym działaniu zwiększa się powoli i osiąga Cmax przeważnie w czasie od 6 do 10 godzin (wartość środkowa).
W badaniu w stanie stacjonarnym u 25 pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących 12 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, wysokotłuszczowy posiłek spowodował zwiększenie ogólnej ekspozycji na ropinirol wyrażonej poprzez średnio 20% zwiększenie AUC oraz średnio 44% zwiększenie Cmax. Tmax uległ opóźnieniu o 3.0 godziny. Jest jednak mało prawdopodobne, aby zmiany te były istotne klinicznie (na przykład zwiększały częstość występowania zdarzeń niepożądanych). Ogólna ekspozycja na ropinirol jest porównywalna dla ropinirolu przyjmowanego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w przypadku zastosowania tej samej dawki dobowej.
Dystrybucja
Wiązanie ropinirolu z białkami osocza jest małe (10% - 40%). W wyniku dużej lipofilności ropinirol cechuje się dużą objętością dystrybucji (około 7 l/kg).
Metabolizm
Ropinirol jest metabolizowany głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2, a metabolity ropinirolu wydalane są głównie z moczem. W badaniach na zwierzętach główny metabolit ropinirolu wykazuje co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol.
Eliminacja
Ropinirol jest usuwany z krążenia dużego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 godzin. Zwiększenie ogólnej ekspozycji (C oraz AUC) na ropinirol jest max proporcjonalne do zwiększania dawki w zakresie terapeutycznym. Nie zaobserwowano zmiany klirensu po podaniu doustnym zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Obserwowano szeroką, międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po podaniu w stanie stacjonarnym ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu osobnicza zmienność Cmax wynosiła od 30% do 55%, a AUC od 40% do 70%.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaobserwowano zmiany farmakokinetyki ropinirolu u pacjentów z chorobą Parkinsona z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych regularnym hemodializom, klirens ropinirolu po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu o około 30%. Klirens metabolitów SKF-104557 i SKF 89124 po podaniu doustnym również ulega zmniejszeniu odpowiednio o około 80% i 60 %. Z tego względu w tej grupie pacjentów z chorobą Parkinsona zalecana dawka maksymalna ograniczona jest do 18 mg na dobę (patrz punkt 4.2).
Ciąża Przewiduje się, że fizjologiczne zmiany w ciąży (w tym zmniejszona aktywność CYP1A2) będą stopniowo prowadzić do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji matki na ropinirol (patrz także punkt 4.6).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na rozrodczość
W badaniach nad płodnością u samic szczurów obserwowano wpływ na implantację, związany z obniżeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Należy zwrócić uwagę, że prolaktyna nie jest niezbędna do zagnieżdżenia zarodka u ludzi.
Podawanie ciężarnym szczurom ropinirolu w dawkach toksycznych dla matki powodowało zmniejszenie masy ciała płodów podczas stosowania dawki 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów jest około 2-krotnie większe od największej wartości AUC podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka - (MRHD, ang. Maximum Recommended Human Dose), zwiększenie obumierania płodów podczas stosowania dawki 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 3 razy większe od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD) i wady wrodzone palców podczas stosowania dawki 150 mg/kg masy ciała na dobę (około 5 razy większe od największej wartości AUC podczas MRHD). Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (około 4 razy większe od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD) ani wpływu na organogenezę u królików podczas podawania samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD). Jednakże, stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą, wiązało się z częstszym występowaniem i wyższym stopieniem ciężkości wad wrodzonych palców u królików niż dla samej L dopy.
Toksyczność
Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania: zmiany zachowania, hipoprolaktynemia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie czynności serca, opadanie powiek i ślinienie się. Tylko u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych z zastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano degenerację siatkówki, prawdopodobnie związaną ze zwiększoną ekspozycją na światło.
Genotoksyczność
Nie obserwowano genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.
Rakotwórczość
W trwających dwa lata badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra, wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hipoprolaktynemię. Zmiany te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią niebezpieczeństwa w związku z klinicznym zastosowaniem ropinirolu.
Farmakologia bezpieczeństwa
Badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG. Wartość IC50 jest 5 krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę), patrz punkt 5.1.
6.1 Substancje pomocnicze
Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Maltodekstryna Laktoza jednowodna
Olej rycynowy uwodorniony Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Mieszanina barwiąca
[2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu] Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Laktoza jednowodna
[4 mg i 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu] Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Laktoza jednowodna Żelaza tlenek czarny (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Wielkości opakowań: Opakowania zawierające 21, 28, 30, 42, 56, 84 lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu w blistrach z folii Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Vipharm S.A. ul. A. i F. Radziwiłłów 9, 05-850 Ożarów Mazowiecki
8. Numer pozwolenia
AROPILO SR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20428 AROPILO SR, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20430 AROPILO SR, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozwolenie nr 20432
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.07.2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.06.2017
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
07.05.2021