Ropinirol

Nieergolinowy agonista receptorów dopaminowych. Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3, pobudzającym receptory dopaminowe w prążkowiu. W odróżnieniu od bromokryptyny wykazuje właściwości agonistyczne wobec receptorów D3. Zmniejsza niedobór dopaminy charakterystyczny dla choroby Parkinsona przez pobudzanie receptorów dopaminowych w prążkowiu. Działając na podwzgórze i przysadkę mózgową hamuje wydzielanie prolaktyny.

Choroba Parkinsona: w monoterapii początkowej, dla opóźnienia włączenia lewodopy; w skojarzeniu z lewodopą w fazie wygasania lub zmienności jej działania, gdy występują fluktuacje terapeutyczne – efekt „końca dawki” oraz fluktuacje typu „włączenie–wyłączenie”. Objawowe leczenie umiarkowanego do ciężkiego idiopatycznego zespołu niespokojnych nóg.

Dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od skuteczności i tolerancji. Podanie doustne, najlepiej w czasie posiłku, dla poprawy tolerancji ze strony przewodu pokarmowego. Choroba Parkinsona: dawkowanie trzy razy na dobę. Początkowo 0,25 mg trzy razy na dobę przez pierwszy tydzień leczenia. Następnie zwiększanie o 0,25 mg trzy razy na dobę: tydzień 1 – 0,25 mg (0,75 mg/dobę), tydzień 2 – 0,5 mg (1,5 mg/dobę), tydzień 3 – 0,75 mg (2,25 mg/dobę), tydzień 4 – 1,0 mg (3,0 mg/dobę); po okresie wstępnego dostosowania dawki dalsze zwiększanie o 0,5–1 mg trzy razy na dobę (1,5–3 mg/dobę). Odpowiedź kliniczną można uzyskać przy dawkach 3–9 mg/dobę. Przy niewystarczającej kontroli objawów po wstępnym zwiększaniu dawki dawkę można zwiększać aż do 24 mg/dobę. Dawek powyżej 24 mg/dobę nie badano. Po przerwie w leczeniu trwającej 1 dobę lub dłużej przy wznowieniu należy uwzględnić powolne zwiększanie dawki. Leczenie skojarzone z lewodopą: dawkę lewodopy można stopniowo zmniejszać zależnie od odpowiedzi klinicznej; w badaniach klinicznych redukcja o około 20%. W zaawansowanej chorobie Parkinsona w trakcie początkowego zwiększania dawki mogą wystąpić dyskinezy, które łagodzi zmniejszenie dawki lewodopy. Zespół niespokojnych nóg: przyjmowanie bezpośrednio przed spoczynkiem, dawka może być przyjęta do 3 godzin przed zaśnięciem. Dawka początkowa 0,25 mg raz na dobę przez pierwsze 2 dni; przy dobrej tolerancji zwiększenie do 0,5 mg raz na dobę do końca pierwszego tygodnia. W drugim tygodniu zwiększenie do 1 mg raz na dobę, następnie w ciągu kolejnych dwóch tygodni o 0,5 mg tygodniowo aż do 2 mg raz na dobę; u niektórych stopniowo aż do dawki maksymalnej 4 mg raz na dobę. Średnia dawka w badaniach u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg wynosiła 2 mg raz na dobę. Schemat zwiększania: tydzień 2 – 1 mg, tydzień 3 – 1,5 mg, tydzień 4 – 2 mg, tydzień 5 – 2,5 mg, tydzień 6 – 3 mg, tydzień 7 – 4 mg raz na dobę. Dawek powyżej 4 mg raz na dobę nie badano. Skuteczności leczenia dłużej niż 12 tygodni nie wykazano; po 12 tygodniach należy ocenić odpowiedź i ponownie rozważyć kontynuację. Po przerwie dłuższej niż kilka dni leczenie wznawia się wg schematu dostosowania dawki. Oba wskazania – odstawianie: stopniowe odstawianie przez zmniejszanie liczby dawek dobowych w ciągu jednego tygodnia. Niewydolność nerek: w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) nie obserwowano zmiany klirensu ropinirolu, dostosowanie dawki nie jest konieczne. W krańcowym stadium niewydolności nerek u pacjentów hemodializowanych wymagane jest dostosowanie dawki: dawka początkowa 0,25 mg trzy razy na dobę (choroba Parkinsona) i 0,25 mg raz na dobę (zespół niespokojnych nóg). Dalsze zwiększanie wg skuteczności i tolerancji; maksymalna zalecana dawka u pacjentów regularnie hemodializowanych to 18 mg/dobę (choroba Parkinsona) i 3 mg/dobę (zespół niespokojnych nóg). Dodatkowa dawka po hemodializie nie jest wymagana. Nie badano stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niepoddawanych regularnej hemodializie (klirens kreatyniny <30 ml/min). Podeszły wiek: powyżej 65 lat klirens ropinirolu zmniejszony o około 15%; bez potrzeby dostosowania dawki, ale zwiększanie indywidualne do uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego, z uważnym monitorowaniem tolerancji. Dzieci i młodzież: nie zalecany poniżej 18. roku życia z powodu braku badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność nerek - niewydolność wątroby Ostrożnie: - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (konieczne ścisłe monitorowanie działań niepożądanych) - ciężkie choroby układu krążenia, zwłaszcza niewydolność wieńcowa (ryzyko niedociśnienia, monitorowanie ciśnienia tętniczego na początku leczenia) - zaburzenia psychiczne lub psychotyczne (leczenie tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem) - skłonność do senności i nagłych napadów snu w ciągu dnia - ryzyko zaburzeń kontroli impulsów (hazard, hiperseksualizm, kompulsywne kupowanie lub objadanie się) - ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego przy nagłym odstawieniu (konieczne stopniowe zmniejszanie dawki) - ryzyko zespołu odstawienia agonisty dopaminy, zwłaszcza przy dużych dawkach dobowych lub łącznych - możliwość wystąpienia omamów - ryzyko augmentacji lub efektu z odbicia w zespole niespokojnych nóg

Metabolizm głównie przez izoenzym CYP1A2, co warunkuje interakcje z lekami wpływającymi na ten enzym. Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450; w badaniach u pacjentów z chorobą Parkinsona cyprofloksacyna zwiększała Cmax i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, co wpływa na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Korekta dawki ropinirolu może być konieczna przy dołączeniu lub odstawieniu inhibitorów CYP1A2, np. cyprofloksacyny, enoksacyny lub fluwoksaminy. Palenie tytoniu: indukuje metabolizm z udziałem CYP1A2, dlatego rozpoczęcie lub zaprzestanie palenia w trakcie leczenia może wymagać dostosowania dawki. Estrogeny: u pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększone stężenia ropinirolu w osoczu. Przy trwającej hormonalnej terapii zastępczej leczenie można rozpocząć wg zwykłego schematu, a korekta dawki bywa potrzebna dopiero przy przerwaniu lub rozpoczęciu HTZ w trakcie terapii, w zależności od reakcji klinicznej. Antagoniści dopaminy: neuroleptyki i inne ośrodkowo działające antagonisty dopaminy, np. sulpiryd lub metoklopramid, mogą zmniejszać skuteczność ropinirolu – należy unikać jednoczesnego stosowania. Domperydon natomiast: hamuje obwodowe działanie dopaminergiczne ropinirolu i nie przenika bariery krew–mózg, dlatego może służyć jako lek przeciwwymiotny u pacjentów leczonych ośrodkowo działającymi agonistami dopaminy. Antagoniści witaminy K: zgłaszano zaburzone wyniki INR przy jednoczesnym stosowaniu – uzasadniony jest zwiększony nadzór kliniczny i biologiczny (INR). Brak istotnych interakcji: nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej z L-dopą wymagającej dostosowania dawek. Nie wykazano też zmian farmakokinetyki w skojarzeniu z teofiliną (substratem CYP1A2); nie jest spodziewane, by ropinirol wpływał na metabolizm innych leków metabolizowanych przez CYP1A2. In vitro ropinirol wykazuje niewielki potencjał hamowania cytochromu P450 w dawkach terapeutycznych, więc wpływ na farmakokinetykę innych leków tą drogą jest mało prawdopodobny.

Brak wystarczających danych o stosowaniu u ludzi w ciąży; brak wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży. Stężenie ropinirolu może stopniowo zwiększać się w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Ponieważ potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane, nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – pochodne ropinirolu przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy ropinirol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Przeciwwskazany podczas karmienia piersią, ponieważ może hamować laktację. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność ludzi. W badaniach płodności samic szczurów obserwowano wpływ na implantację, natomiast nie stwierdzono wpływu na płodność samców.

Ropinirol może wywoływać omamy, senność oraz nagłe napady snu; osoby, u których te objawy występują, powinny powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – czyli czynności, w których osłabiona czujność naraża je same lub inne osoby na poważne zranienie lub śmierć – do czasu ustąpienia nawracających napadów snu i senności.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko wchłaniany, maksymalne stężenie osiągane po średnio ok. 1,5 godziny; biodostępność ok. 50% (36–57%). Wysokotłuszczowy posiłek zmniejsza szybkość wchłaniania – wydłużenie mediany Tmax o 2,6 godziny oraz obniżenie Cmax średnio o 25%; zmniejsza się szybkość, ale nie stopień wchłaniania. Dystrybucja: duża lipofilność i duża objętość dystrybucji (średnio 7 l/kg); małe wiązanie z białkami osocza (10–40%). Metabolizm: metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450, metabolity wydalane głównie z moczem. metabolizm wątrobowy jest rozległy; mniej niż 10% dawki doustnej wydalane w postaci niezmienionej. Główny metabolit w badaniach na zwierzętach wykazuje co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol. Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 6 godzin. ogólna ekspozycja (Cmax, AUC) proporcjonalna do dawki w zakresie terapeutycznym; brak zmiany klirensu po podaniu doustnym jedno- i wielokrotnym; szeroka zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych. Farmakokinetyka liniowa (Cmax, AUC) w zakresie 0,25–4 mg. Osoby w podeszłym wieku: klirens po podaniu doustnym zmniejszony o ok. 15% u pacjentów ≥65 lat w porównaniu z młodszymi; bez konieczności dostosowania dawki. Niewydolność nerek: w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek u pacjentów z chorobą Parkinsona nie obserwowano zmian farmakokinetyki. w schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów hemodializowanych usuwanie ropinirolu po podaniu doustnym zmniejszone o ok. 30%, a usuwanie metabolitów SKF-104557 i SKF-89124 zmniejszone odpowiednio o ok. 80% i 60%. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka ograniczona do 18 mg/dobę w chorobie Parkinsona i 3 mg/dobę w zespole niespokojnych nóg. Niewydolność wątroby: farmakokinetyki nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ani z ciężką niewydolnością nerek, dlatego stosować ostrożnie lub w ogóle unikać w tych grupach; nie stwierdzono zmian farmakokinetyki w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek. Ciąża: przewiduje się, że zmiany fizjologiczne w ciąży (w tym zmniejszona aktywność CYP1A2) będą stopniowo prowadzić do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji matki na ropinirol. Dzieci i młodzież: ograniczone dane farmakokinetyczne u młodzieży (12–17 lat, n=9) po pojedynczych dawkach 0,125 mg i 0,25 mg wykazały efekt podobny do obserwowanego u dorosłych.