Podmiot odpowiedzialny: Medac gesellschaft fuer klinische spezialpraeparate mbh

Arsenic trioxide medac

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Trójtlenek arsenu

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli i osoby w podeszłym wieku: 0,15 mg/kg mc. na dobę we wlewie dożylnym (trwającym 1–2 godziny) do uzyskania całkowitej remisji (leczenie indukujące). Następnie leczenie konsolidujące 0,15 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Arsenic trioxide medac należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Należy bezwzględnie przestrzegać specjalnych procedur monitorowania, opisanych w punkcie 4.4.

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku.

Nowo zdiagnozowana APL z niskim lub pośrednim ryzykiem

Schemat leczenia indukującego remisję Arsenic trioxide medac należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania całkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie.

Schemat leczenia konsolidującego

Arsenic trioxide medac należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu. Leczenie należy kontynuować przez 4 tygodnie, a następnie należy je przerwać na 4 tygodnie. Łącznie należy podać 4 cykle.

Nawracająca/oporna na leczenie APL

Schemat leczenia indukującego remisję Arsenic trioxide medac należy podawać dożylnie w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie aż do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50 dnia leczenia, należy przerwać podawanie.

Schemat leczenia konsolidującego Leczenie konsolidujące należy rozpocząć od 3 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia indukującego. Arsenic trioxide medac należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, 25 dawek przez 5 dni w tygodniu z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tygodni.

Opóźnienie podania, dostosowanie dawki i wznowienie podawania

Leczenie produktem Arsenic trioxide medac należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute common toxicity criteria [CTC]) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem produktem Arsenic trioxide medac. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem produktu Arsenic trioxide medac, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu do stanu początkowego nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. W takich przypadkach leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG), zaburzenia stężenia elektrolitów i hepatotoksyczność, patrz punkt 4.4.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia produktem leczniczym Arsenic trioxide medac, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, Arsenic trioxide medac należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Arsenic trioxide medac u dzieci w wieku do 17 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 16 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 5 lat nie są dostępne.

Sposób podawania

Arsenic trioxide medac podawać dożylnie przez 1-2 godziny. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia.

Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL)

U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy – ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, przyrostem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do śmierci. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu i ATRA zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. Przy pojawieniu się pierwszych objawów wskazujących na występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i (lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerwać leczenie produktem leczniczym Arsenic trioxide medac i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia produktem Arsenic trioxide medac podczas leczenia zespołu różnicowania APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie produktem Arsenic trioxide medac, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do nasilenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie produktu Arsenic trioxide medac w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę produktu Arsenic trioxide medac należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania produktu Arsenic trioxide medac do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii produktem Arsenic trioxide medac podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu wskazują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak opisano powyżej.

Nieprawidłowości w zapisie EKG

Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes, która może zakończyć się śmiercią. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT [(takich jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków antypsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd)], torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu/oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano pomiędzy 1. a 5. tygodniem po infuzji trójtlenku arsenu , a powrót do wartości wyjściowej obserwowano pod koniec 8. tygodnia po infuzji trójtlenku arsenu. U jednego pacjenta (otrzymującego kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes. U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA wystąpiło wydłużenie QTc (patrz punkt 4.8). U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów.

Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Arsenic trioxide medac należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz - jeśli jest to możliwe - przerwać podawanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku, gdy QTc jest większe niż 500 ms przed rozważeniem zastosowania produktu Arsenic trioxide medac, należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia produktem Arsenic trioxide medac należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dl. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT >500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia produktem Arsenic trioxide medac. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo - aż do spadku odstępu QTc poniżej 460 ms, skorygowania nieprawidłowych stężeń elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca - przerwać leczenie produktem Arsenic trioxide medac. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, można rozpocząć leczenie produktem Arsenic trioxide medac w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu trójtlenku arsenu na odstęp QTc podczas infuzji. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej.

Hepatotoksyczność (3. stopnia lub większa)

Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.8). Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. Stosowanie produktu Arsenic trioxide medac należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów CTC. Jak tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie produktem Arsenic trioxide medac, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku nasilenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować Arsenic trioxide medac w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania produktu Arsenic trioxide medac.

Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki

Stosowanie produktu Arsenic trioxide medac należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem produktem Arsenic trioxide medac (patrz punkt 4.2).

Badania laboratoryjne

Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu.

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, Arsenic trioxide medac należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Nie badano stosowania produktu Arsenic trioxide medac u pacjentów dializowanych.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia trójtlenkiem arsenu, produkt leczniczy Arsenic trioxide medac należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 dotyczący hepatotoksyczności i punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku

Istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania produktu Arsenic trioxide medac u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów.

Hiperleukocytoza

U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia trójtlenkiem arsenu występuje hiperleukocytoza (≥10 x 10³/µl). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły <10 x 10³/µl, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 10³/µl. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów (patrz punkt 4.8). We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem.

Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤10 x 10³/μl. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę.

Tabela 1 Zalecenia dotyczące rozpoczęcia stosowania hydroksymocznika WBC= Hydroksymocznik= 1050=x=N0³Lµ=l 500=mg=cztery razy na dobę= >50=x=N0³/µä= 1000=mg=cztery razy na dobę=

Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego

Substancja czynna produktu Arsenic trioxide medac, czyli trójtlenek arsenu, jest rakotwórcza dla człowieka. Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego.

Encefalopatia

Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B1 po leczeniu trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii Wernickego. Po rozpoczęciu stosowania trójtlenku arsenu, pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B1.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas badań klinicznych związane z leczeniem działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań należy hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznej.

Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie przypadki ciężkich działań niepożądanych, związanych z trójtlenkiem arsenu obejmowały zespół różnicowania APL (3), leukocytozę (3), wydłużenie odstępu QT (4, 1 przypadek z torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków (1), hiperglikemię (2) oraz różne przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami.

Zwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Prawdopodobnie wynika to z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku leczenia i jednoczesnym podawaniem wielu produktów leczniczych koniecznych dla opanowania objawów i choroby.

W wieloośrodkowym badaniu równoważności (ang. noninferiority) III fazy porównującym stosowanie ATRA jednocześnie z chemioterapią do ATRA jednocześnie z trójtlenkiem arsenu u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka (badanie APL0406; patrz punkt 5.1)u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię i wydłużenie odstępu QTc.

Tabularyczny wykaz działań niepożądanych

Zaobserwowano następujące działania niepożądane i w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu u nowo zdiagnozowanych pacjentów i pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Wymienione w tabeli 2 poniżej działania niepożądane podane są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w badaniach klinicznych trójtlenku arsenu u 52 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Częstość działań niepożądanych podano jako: (bardzo często ≥1/10), (często ≥1/100 do <1/10), (niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 2

	Wszystkie stopnie	Stopień ≥ 3
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Półpasiec (Herpes zoster)= Posocznica Zapalenie płuc=	Często= Nieznana kiezn=ana	kiezn=ana Nieznana kiezn=ana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia z gorączką= Leukocytoza Neutropenia Pancytopenia Trombocytopenia Niedokrwistość Leukopenia Limfopenia=	Często= Często Często Często Często Często Nieznana Nieznana	Często= Często Często Często Często Nieznana Nieznana Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
eiperglikemia Hipokaliemia Hipomagnezemia Hipernatremia Kwasica ketonowa Hipermagnezemia Odwodnienie Zatrzymanie płynów=	Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Często Często Często Nieznana Nieznana	Bardzo często= Bardzo często Często Często Często Nieznana Nieznana Nieznana
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania=	kiezn=ana	kiezn=ana
Zaburzenia układu nerwowego
Parestezje= Zawroty głowy Ból głowy=	Bardzo często= Bardzo często Bardzo często=	Często= Nieznana kiezn=ana
	Wszystkie stopnie	Stopień ≥ 3
Drgawki= Encefalopatia, encefalopatia Wernickego =	Często= kiezn=ana	kiezn=ana kiezn=ana
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie=	Często=	kiezn=ana
Zaburzenia serca
Tachykardia = Wysięk osierdziowy Ekstrasystolia komorowa Niewydolność serca Tachykardia komorowa=	Bardzo często= Często Często Nieznana Nieznana	Często= Często Nieznana Nieznana Nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Zapalenie naczyń = Niedociśnienie =	Często= Często=	Często= kiezn=ana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zespół różnicowania = Duszność Niedotlenienie tkanek Wysięk opłucnowy Ból związany z zapaleniem opłucnej Krwawienia płucne Nietypowe zapalenia płuc=	Bardzo często= Bardzo często Często Często Często Często Nieznana	Bardzo często= Często Często Często Często Często Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka= Wymioty Nudności Ból brzucha=	Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Często=	Często= Nieznana Nieznana Często=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd= Wysypka Rumień Obrzęk twarzy=	Bardzo często= Bardzo często Często Często=	kiezn=ana Nieznana Często Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni = Ból stawów Ból kości=	Bardzo często= Często Często=	Często= Często Często=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek=	Często=	kiezn=ana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka= Ból Zmęczenie Obrzęk Ból w klatce piersiowej Dreszcze	Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często=	Często= Często Nieznana Nieznana Często Nieznana
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności AlAT= Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej -AspAT Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Hiperbilirubinemia Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększenie masy ciała Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy*	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Nieznana*	Często= Często Często Często Nieznana Nieznana Nieznana*

*W badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ≥3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne trójtlenku arsenu (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół różnicowania

Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu u 14 z 52 pacjentów biorących udział w badaniach APL w sytuacji nawrotu wystąpił co najmniej jeden objaw zespołu różnicowania APL, charakteryzującego się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia indukującego u dwudziestu siedmiu pacjentów wystąpiła leukocytoza (WBC ≥ 10 x 10³/μl), u 4 z nich wartości przekraczały 100 000/μl. Pomiary wyjściowe liczby białych krwinek (WBC) nie korelowały z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak wysokie, jak podczas leczenia indukującego. Podczas tych badań leukocytozy nie leczono chemioterapią. Produkty lecznicze stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą i żadne standardowe podejście nie było skuteczne. Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu leczniczego przed jego zarejestrowaniem (tzw. compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Miało to związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach.

Wskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) był bardzo częsty (>10%). Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie.

Zespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków, z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem.

W doniesieniach porejestracyjnych, zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, występował również w leczeniu trójtlenkiem arsenu nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa.

Wydłużenie odstępu QT

Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Wydłużenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes, która może zakończyć się śmiercią. Ryzyko torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. U jednej pacjentki (otrzymującej kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu. Pacjentka przeszła do fazy leczenia konsolidującego bez dalszych objawów wydłużenia odstępu QT.

Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów.

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa charakteryzująca się parestezją/zaburzeniem czucia jest częstym i dobrze poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. Jedynie dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wcześniej przerwało leczenie w związku z tym działaniem niepożądanym, a jednemu z nich w kolejnym protokole podano dodatkowo trójtlenek arsenu. U 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią. W większości objawy miały charakter łagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia trójtlenkiem arsenu.

Hepatotoksyczność (3.-4. stopnia)

Toksyczność hematologiczna i działanie toksyczne na układ pokarmowy

U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości 3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA niż u pacjentów leczonych ATRA i chemioterapią.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX27

Mechanizm działania

Mechanizm działania produktu Arsenic trioxide medac nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto trójtlenek arsenu powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy PML/RARα.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowani pacjenci z APL z grupy ryzyka innego niż wysokie

Stosowanie trójtlenku arsenu badano u 77 nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka w kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym równoważności (ang. non-inferiority) III fazy porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trójtlenku arsenu jednocześnie z ATRA oraz ATRA jednocześnie z chemioterapią (np. idarubicyna i mitoksantron) (badanie APL0406). Do badania włączono pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL potwierdzoną obecnością t(15; 17) lub PML/RARα na podstawie RT-PCR lub drobnoziarnistego rozmieszczenia ciałek jądrowych PML w komórkach białaczkowych. Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z wariantami translokacji jak t(11;17)(PLZF/RARα). Z badania wykluczono pacjentów z istotnymi zaburzeniami rytmu serca, nieprawidłowościami w zapisie EKG (wrodzony zespół wydłużonego QT, istotna tachykardia komorowa lub przedsionkowa występująca obecnie lub w wywiadzie, istotna klinicznie bradykardia spoczynkowa (<50 uderzeń na minutę), QTc >450 ms w badaniu przesiewowym EKG, blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej wiązki lewej odnogi pęczka Hisa, blok dwugałęziowy) lub neuropatią. Pacjenci w grupie leczenia ATRA z trójtlenkiem arsenu otrzymywali ATRA doustnie w dawce 45 mg/m²pc. na dobę i trójtlenek arsenu dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania całkowitej remisji (CR). W okresie konsolidacji, ATRA podawano w takiej samej dawce przez 2 tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 7 cykli. Trójtlenek arsenu podawano w takiej samej dawce, 5 dni w tygodniu przez 4 tygodnie, po których następowały 4 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 4 cykle. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali idarubicynę dożylnie w dawce 12 mg/m² pc. dnia 2, 4, 6 i 8 oraz ATRA doustnie w dawce 45 mg/m²pc. na dobę do uzyskania CR. W okresie konsolidacji, pacjenci otrzymywali idarubicynę w dawce 5 mg/m²pc. od 1. do 4. dnia i ATRA w dawce 45 mg/m²pc.na dobę przez 15 dni, następnie podawano mitoksantron dożylnie w dawce 10 mg/m²pc. od 1. do 5. dnia i ponownie ATRA w dawce 45 mg/m²pc.na dobę przez 15 dni oraz na koniec pojedynczą dawkę idarubicyny 12 mg/m²pc. i ATRA w dawce 45 mg/m²pc. na dobę przez 15 dni. Każdy cykl konsolidacji rozpoczynano w momencie przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych po poprzednim cyklu, co zdefiniowano jako bezwzględną liczbę neutrofilii>1,5 x 109/l i płytek krwi >100 x 109/l. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali również leczenie podtrzymujące przez maksymalnie 2 lata, w tym 6-merkaptopurynę doustnie w dawce 50 mg/m²pc. na dobę, metotreksat domięśniowo w dawce 15 mg/m²pc. na tydzień i ATRA w dawce 45 mg/m²pc. na dobę przez 15 dni co 3 miesiące.

Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 3 poniżej:

Tabela 3

Punkt końcowy	ATRA + trójtlenek arsenu (n = 77) [%]	ATRA + chemoterapia (n = 79) [%]	Przedział ufności (CI)	P-wartość
2-letni okres bez zdarzeń (ang event free survival, EFS)	97	86	95% CI dla różnicy, 2-22 punkty procentowe	p<0,001= dla równoważności p = 0,02 dla przewagi ATRA+trójtlenek arsenu
Całkowita remisja hematologiczna (ang. hematologic complete remission, HCR)=	100	95		p = 0,12
2Jletni=czas= przeżycia(ang. overall survivaä, OS)=	99	91		p = 0,02

2Jäetni czas przeżycia wolnego od choroby (ang, disease-free survival, DFS)	97	90	p = 0,11
Skumulowany odsetek nawrotów w ciągu 2 lat (ang. cumulative incidence of relapse, CIR)=	1	6	p = 0,24

APL = ostra białaczka promielocytowa; ATRA =kwas all-trans-retynowy

Nawracająca/oporna na leczenie APL

Stosowanie trójtlenku arsenu badano na 52 pacjentach z APL, leczonych wcześniej antracykliną i retynoidami w dwóch badaniach otwartych, jednoramiennych, bez grupy kontrolnej. Jedno badanie było badaniem klinicznym prowadzonym przez pojedynczego badacza (n = 12), natomiast drugie było badaniem wieloośrodkowym prowadzonym w 9 ośrodkach (n = 40). Podczas pierwszego badania pacjenci otrzymywali medianę dawki wynoszącą 0,16 mg/kg mc./dobę trójtlenku arsenu (zakres od 0,06 do 0,20 mg/kg mc./dobę), natomiast pacjenci w badaniu wieloośrodkowym otrzymywali stałą dawkę 0,15 mg/kg mc./dobę. Trójtlenek arsenu podawano dożylnie przez 1 do 2 godzin, do osiągnięcia braku obecności komórek białaczkowych w szpiku kostnym, maksymalnie przez 60 dni. Leczenie konsolidujące kontynuowano u pacjentów z całkowitą remisją, podając dodatkowe 25 dawek trójtlenku arsenu w ciągu 5 tygodni. Leczenie konsolidujące rozpoczęto 6 tygodni (zakres 3-8) po leczeniu indukującym w badaniu jednoośrodkowym i 4 tygodnie (zakres 3-6) po leczeniu indukującym w badaniu wieloośrodkowym. Określono, że całkowita remisja (CR) jest wtedy, gdy nie ma widocznych komórek białaczkowych w szpiku kostnym oraz wystąpiła poprawa dotycząca płytek i białych krwinek we krwi obwodowej.

U pacjentów uczestniczących w badaniu jednoośrodkowym nawroty występowały po 1-6 wcześniejszych terapiach, a u 2 pacjentów wystąpił nawrót po transplantacji komórek macierzystych. U pacjentów uczestniczących w badaniu wieloośrodkowym nawroty występowały po 1-4 wcześniejszych terapiach, a u 5 pacjentów wystąpił nawrót po transplantacji komórek macierzystych. Mediana wieku w badaniu jednoośrodkowym wynosiła 33 lata (zakres od 9 do 75 lat). Mediana wieku w badaniu wieloośrodkowym wynosiła 40 lat (zakres od 5 do 73 lat).

Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 4.

Tabela 4

	Badanie jednoośrodkowe N=12	Badanie wieloośrodkowe N=40
Dawka trójtlenku arsenu, mg/kg mc. na dobę (mediana, zakres)=	0,16 (0,06 =0,20)=	0,15=
Całkowita remisja (CR)=	11 (92%)=	34 (85%)=
Czas do remisji szpiku kostnego (mediana)	32 dni=	35 dni=
Czas do CR remisji (mediana)	54 dni	59 dni=
18Jmiesięczny okres przeżycia=	67%=	66%=

W badaniu jednoośrodkowym uczestniczyło dwoje dzieci (<18 lat), u obu uzyskano całkowitą remisję (CR). W badaniu wieloośrodkowym uczestniczyło pięcioro dzieci (<18 lat), u 3 z nich uzyskano całkowitą remisję CR. Nie leczono dzieci w wieku poniżej 5 lat.

Podczas kontynuacji leczenia po leczeniu konsolidującym 7 pacjentów z badania jednoośrodkowego oraz 18 pacjentów z badania wieloośrodkowego otrzymało leczenie podtrzymujące trójtlenkiem arsenu. Po zakończeniu leczenia trójtlenkiem arsenu trzem pacjentom z badania jednoośrodkowego oraz 15 pacjentom z badania wieloośrodkowego przeszczepiono komórki macierzyste. Średni czas całkowitej remisji (CR) wg. Kaplana-Meiera w badaniu jednoośrodkowym wyniósł 14 miesięcy i nie został osiągnięty w badaniu wieloośrodkowym. Podczas ostatniej kontroli 6 z 12 pacjentów w badaniu jednoośrodkowym pozostawało przy życiu, przy obserwacji wynoszącej średnio 28 miesięcy (zakres od 25 do 29). W badaniu wieloośrodkowym 27 z 40 pacjentów pozostawało przy życiu przy obserwacji wynoszącej średnio 16 miesięcy (zakres od 9 do 25). Oceny przeżycia 18 miesięcy wg Kaplan-Meiera dla każdego badania przedstawiono poniżej.

100% 80% 60% 40% 20% 0%	Z ryzykiem Zgon 18-miesięcy
	Bad. jednoośrodkowe 12 6 67% Bad. wieloośrodkowe 40 13 66%
0 6 12 18 24 30 36 miesiące

Cytogenetyczne potwierdzenie konwersji do normalnego genotypu i stwierdzenie konwersji PML/RARα odwrotnej transkryptazy–reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR) do normalnej przedstawiono w poniższej tabeli 5.

Odpowiedź cytogenetyczna po przeprowadzeniu leczenia trójtlenkiem arsenu

Tabela 5

	Badanie pilotażowe jednoośrodkowe N z CR = 11	Badanie wieloośrodkowe N z CR = 34
Standardowe badania cytogenetyczne [t(15;17)] Brak Obecne Brak oceny	8 (73%) 1 (9%) 2 (18%)=	= 31 (91%) 0% 3 (9%)=
RTJPCR dla PML/ RARα Ujemne Dodatnie Brak oceny	8 (73%) 3 (27%) 0	27 (79%) 4 (12%) 3 (9%)=

Odpowiedź obserwowano we wszystkich badanych grupach wiekowych, w zakresie od 6 do 75 lat. Odsetek odpowiedzi był podobny dla obu płci. Nie ma doświadczeń dotyczących działania trójtlenku arsenu na wariant APL z translokacjami chromosomowymi t(11;17) i t(5;17).

Dzieci i młodzież Dane kliniczne dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u dzieci są ograniczone. Spośród 7 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres od 5 do 16 lat) leczonych trójtlenkiem arsenu w zalecanej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, pełną odpowiedź osiągnięto u 5 pacjentów (patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (AsIII). AsIII jest aktywną farmakologicznie formą trójtlenku arsenu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji (V d) dla trójwartościowego arsenu jest duża (>400 l) wskazując na znaczną dystrybucję do tkanek z nieistotnym stopniem wiązania białka.Objętość dystrybucji zależy również od masy ciała i zwiększa się wraz ze zwiększeniem ciężaru ciała. Arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu, i w mniejszej ilości w płucach, włosach i paznokciach.

Metabolizm

Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie kwasu arsenawego (AsIII), składnika aktywnego trójtlenku arsenu, do kwasu arsenowego (AsV), jak również metylację przez metylotransferazę do kwasu monometyloarsenowego (MMAV) i kwasu dimetyloarsenowego (DMAV), głównie w wątrobie. Te pięciowartościowe metabolity MMAV i DMAVpojawiają się w osoczu powoli (w przybliżeniu 10-24 godzin po pierwszym podaniu trójtlenku arsenu), ale w wyniku ich dłuższego okresu półtrwania, kumulują się bardziej po wielokrotnych dawkach niż arsen trójwartościowy. Wielkość kumulacji tych metabolitów zależy of sposobu dawkowania. W przybliżeniu, kumulacja jest od 1,4- do 8-krotna po podaniu dawki wielokrotnej w porównaniu do dawki pojedynczej. AsV jest obecny w osoczu tylko w stosunkowo małych ilościach.

Badania enzymatyczne in vitro na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P450, takich jak 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nie przewiduje się, aby substancje będące substratami dla tych enzymów cytochromu P450 powodowały interakcje z produktem Arsenic trioxide medac.

Eliminacja

Około 15% z podanej dawki trójtlenku arsenu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego AsIII. Metylowane metabolity AsIII (MMAV, DMAV) są głównie wydalane z moczem. Stężenie AsIII z maksymalnego stężenia w osoczu zmniejsza się dwufazowo ze średnim okresem półtrwania końcowego wydalania 10 do 14 godzin. Klirens całkowity AsIII po podaniu dawki pojedynczej w zakresie 7-32 mg (0,15 mg/kg mc.) wynosi 49 l/godz. a klirens nerkowy 9 l/godz. Klirens nie zależy ani od masy ciała pacjenta ani od większego zakresu dawki badanej. Szacowana średnia okresu półtrwania całkowitego wydalania metabolitów MMAV i DMAV wynosi odpowiednio 32 godziny i 70 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens osoczowyAsIIInie zmieniał się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min). Klirens osoczowy AsIIIu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) był 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.4).

Ekspozycja ogólnoustrojowa na MMAV i DMAV zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; kliniczne konsekwencje tej tendencji nie są znane, ale nie stwierdzono zwiększonej toksyczności.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne uzyskane od pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że AsIII lub AsV nie kumulują się po infuzjach dwa razy w ciągu tygodnia.Nie obserwowano żadnej wyraźnej tendencji zwiększania się ekspozycji organizmu na AsIII, AsV, MMAV lub DMAV wraz ze zwiększaniem stopnia zaburzenia czynności wątroby, jak oszacowano przez ocenę pola powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) normalizowanego dawką (na mg dawki)

Liniowość lub nieliniowość

W całkowitym zakresie dawki pojedynczej 7 mg do 32 mg (podawanej 0,15 mg/kg mc.), ekspozycja organizmu (AUC, obszar pod krzywą) jest liniowa. Spadek maksymalnego stężenia trójwartościowego arsenu w osoczu następuje dwufazowo i charakteryzuje się początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Po podaniu w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę (n = 6) lub dwa razy w tygodniu (n = 3), obserwowano w przybliżeniu dwukrotną kumulację AsIII w porównaniu do pojedynczej infuzji. Kumulacja ta była nieco większa niż spodziewana oparta na wynikach zastosowania pojedynczej dawki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ograniczone badania wpływu toksyczności trójtlenku arsenu na układ rozrodczy u zwierząt wskazują na działanie embriotoksyczne i teratogenne (uszkodzenia cewy nerwowej, wrodzony brak oczu i mikroftalmia) po podawaniu 1-10 krotnej zalecanej dawki klinicznej (mg/m² pc.). Nie prowadzono badań płodności z udziałem produktu Arsenic trioxide medac. Związki arsenu wywołują zaburzenia chromosomów i transformacje morfologiczne komórek ssaków w badaniach in vitro i in vivo. Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań działania rakotwórczego trójtlenku arsenu. Niemniej jednak trójtlenek arsenu i inne nieorganiczne związki arsenu uważa się za rakotwórcze dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu wodorotlenek Kwas solny (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po pierwszym otwarciu

Produkt należy zużyć niezwłocznie po otwarciu.

Po rozcieńczeniu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas używania przez 48 godzin w temperaturze 30°C oraz przez 72 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania leku przed zastosowaniem. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, jeśli rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 ml koncentratu w fiolce z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, aluminiowym pierścieniem i wieczkiem z tworzywa sztucznego. Jedno opakowanie zawiera 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie produktu Arsenic trioxide medac

Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego podczas przygotowania produktu Arsenic trioxide medac, ponieważ nie zawiera on środków konserwujących.

Niezwłocznie po pobraniu z fiolki, produkt Arsenic trioxide medac należy rozcieńczyć w 100 ml do 250 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).

Produktu Arsenic trioxide medac nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi.

Rozcieńczony roztwór musi być klarowny i bezbarwny. Przed podaniem wszystkie roztwory podawane parenteralnie należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować leku, jeżeli obecne są cząstki stałe.

Procedura prawidłowego usuwania

Produkt Arsenic trioxide medac jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki każdej fiolki należy odpowiednio usunąć. Nie należy zachowywać niezużytych resztek produktu w celu późniejszego podania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego, przedmioty, które miały kontakt z produktem, lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty