Trójtlenek arsenu

Lek przeciwnowotworowy (inne cytostatyki, kod ATC L01XX27). Mechanizm działania nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retynowego (PML/RAR-alfa). Związki nieorganiczne arsenu są znacznie bardziej toksyczne niż związki organiczne, przy czym toksyczność rośnie wraz z rozpuszczalnością, a związki trójwartościowe (arseniny) są bardziej toksyczne niż związki pięciowartościowe (arseniany). Arsen wywiera działanie poprzez różnorodne mechanizmy patofizjologiczne, takie jak indukcja stresu oksydacyjnego i wiązanie do grup sulfhydrylowych w enzymach, z możliwością wpływu na większość głównych układów narządowych; wywołuje także zmiany w ekspresji genów.

Indukcja remisji oraz leczenie konsolidacyjne u dorosłych. Nowo rozpoznana ostra białaczka promielocytowa (APL) o niskim lub pośrednim ryzyku (liczba krwinek białych ≤10 x 10³/µl) – w skojarzeniu z kwasem all-trans-retynowym (ATRA). Postać nawrotowa lub oporna na leczenie APL, z translokacją t(15;17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa; wcześniejsza terapia powinna obejmować retynoid i chemioterapię. Nie oceniano odpowiedzi na leczenie w innych podtypach ostrych białaczek szpikowych.

Podawany dożylnie; te same dawki u dorosłych i osób w podeszłym wieku. Nowo zdiagnozowana APL z małym/pośrednim ryzykiem – indukcja remisji: 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania całkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Konsolidacja: 0,15 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu; leczenie kontynuować przez 4 tygodnie, następnie przerwać na 4 tygodnie; łącznie 4 cykle. Nawracająca/oporna na leczenie APL – indukcja remisji: stała dawka 0,15 mg/kg mc. na dobę codziennie aż do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów w komórkowym szpiku kostnym bez śladów komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50. dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Konsolidacja: rozpoczyna się 3–4 tygodnie po zakończeniu leczenia indukującego. 0,15 mg/kg mc. na dobę, 25 dawek przez 5 dni w tygodniu z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tygodni. Modyfikacja/przerwanie: leczenie należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem. Ponowne podjęcie leczenia możliwe dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrocie do stanu początkowego nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. Leczenie wznawia się wówczas dawką stanowiącą 50% wcześniejszej dawki dobowej; jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dawkę dobową do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których toksyczność wystąpiła ponownie, muszą być wykluczeni z leczenia. Zaburzenia czynności wątroby: ze względu na brak danych i możliwość działania toksycznego na wątrobę stosować ostrożnie. Zaburzenia czynności nerek: ze względu na brak danych stosować ostrożnie. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku do 17 lat; dla dzieci w wieku od 5 do 16 lat brak zaleceń dotyczących dawkowania, a dane dla dzieci poniżej 5 lat nie są dostępne. Sposób podania: infuzja dożylna trwająca 1–2 godziny; w razie reakcji naczynioruchowych czas infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek - ciężka niewydolność nerek - stan po dializie - zaburzenia czynności wątroby ze względu na możliwość działania hepatotoksycznego - ciężka niewydolność wątroby - podeszły wiek - ryzyko zespołu różnicowania APL, mogącego prowadzić do zgonu - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT i całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego - ryzyko arytmii komorowej typu torsade de pointes zakończonej zgonem - wcześniejsze leczenie antracyklinami - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT (przeciwarytmicznych klasy Ia i III, przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych, makrolidów, przeciwhistaminowych, chinolonów) - torsade de pointes w wywiadzie, wcześniejsze wydłużenie QT, zastoinowa niewydolność serca oraz jednoczesne podawanie diuretyków nieoszczędzających potasu lub amfoterycyny B - stany przebiegające z hipokaliemią lub hipomagnezemią - ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności 3. lub 4. stopnia - ryzyko hiperleukocytozy - rakotwórcze działanie u ludzi i ryzyko drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego - ryzyko encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego u osób z niedoborem witaminy B1

Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy arsenu (III) tlenkiem a innymi produktami leczniczymi. Leki wydłużające QT/QTc oraz wywołujące hipokaliemię lub hipomagnezemię: podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko wystąpienia torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, przeciwpsychotyczna tiorydazyna lub produkty lecznicze powodujące wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. Leki hepatotoksyczne: podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę; należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym. Inne leki przeciwbiałaczkowe: wpływ arsenu (III) tlenku na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znany.

Profil bezpieczeństwa oparty głównie na leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL). Podczas badań klinicznych związane z leczeniem działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań należy hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznej. Ciężkie zdarzenia. Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie ciężkie działania niepożądane obejmowały zespół różnicowania APL, leukocytozę, wydłużenie odstępu QT (1 przypadek z torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków, hiperglikemię oraz różne przypadki związane z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię i wydłużenie odstępu QTc. Zwykle pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Zakażenia. Często: półpasiec (Herpes zoster); z częstością nieznaną: posocznica, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Często: neutropenia z gorączką, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, małopłytkowość (trombocytopenia), niedokrwistość; z częstością nieznaną: leukopenia i limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: hiperglikemia, hipokaliemia, hipomagnezemia; często: hipernatremia, kwasica ketonowa, hipermagnezemia; z częstością nieznaną: odwodnienie i zatrzymanie płynów. Zaburzenia psychiczne. Z częstością nieznaną: stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: parestezje, zawroty głowy, ból głowy; często: drgawki; z częstością nieznaną: encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego. Neuropatia obwodowa charakteryzująca się parestezją/zaburzeniem czucia jest częstym i dobrze poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. U 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią; w większości objawy miały charakter łagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia. Zaburzenia oka. Często: nieostre widzenie. Zaburzenia serca. Bardzo często: tachykardia; często: wysięk osierdziowy, ekstrasystolia komorowa; z częstością nieznaną: niewydolność serca i tachykardia komorowa. Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT, które może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes, która może zakończyć się śmiercią. Ryzyko torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. Zaburzenia naczyniowe. Często: zapalenie naczyń, niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: zespół różnicowania, duszność; często: niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienia płucne; z częstością nieznaną: nietypowe zapalenie płuc. Zespół różnicowania APL charakteryzuje się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy. W doniesieniach porejestracyjnych zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, występował również w leczeniu nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności; często: ból brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: świąd, wysypka; często: rumień, obrzęk twarzy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Bardzo często: ból mięśni; często: ból stawów, ból kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: gorączka, ból, zmęczenie, obrzęk; często: ból w klatce piersiowej, dreszcze. Badania diagnostyczne. Bardzo często: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; często: hiperbilirubinemia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie masy ciała; z częstością nieznaną: zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy. Śmiertelność i powikłania krwotoczne. Wskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), był bardzo częsty (>10%). Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu przed rejestracją (compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu, co miało związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Hepatotoksyczność. Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego jednocześnie z ATRA u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia, które ustępowało po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. Toksyczność hematologiczna i pokarmowa. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości 3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA niż u pacjentów leczonych ATRA i chemioterapią. Dane z literatury toksykologicznej wskazują ponadto, że terapeutyczne stosowanie w ostrej białaczce promielocytowej (APL) wiązało się m.in. z leukocytozą, neutropenią, wzrostem aktywności enzymów wątrobowych, zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, zmęczeniem, obrzękami, hiperglikemią, hipokaliemią, dusznością, kaszlem, wysypkami, świądem, gorączką, bólami głowy, parestezjami i zawrotami głowy. Występowało wydłużenie odstępu QT i inne zaburzenia rytmu serca. U nielicznych pacjentów zgłaszano nagły zgon.

W badaniach na zwierzętach wykazano działanie embriotoksyczne i teratogenne. Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży. W razie stosowania w okresie ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii – konieczne poinformowanie o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego związków arsenu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji i nie podejmować prób poczęcia dziecka w trakcie terapii oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – arsen przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt i dzieci karmionych piersią należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii, a także przez dwa tygodnie od otrzymania ostatniej dawki. Płodność: nie prowadzono klinicznych ani nieklinicznych badań płodności.

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nieorganiczny tlenek arsenu w postaci liofilizowanej po rozpuszczeniu natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (AsIII), który jest aktywną farmakologicznie formą tlenku arsenu(III). Dystrybucja: objętość dystrybucji dla AsIII duża (>400 L), wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek z nieistotnym wiązaniem z białkami; zależy od masy ciała i zwiększa się wraz z jej wzrostem. Magazynowanie: głównie w wątrobie, nerkach, sercu, w mniejszym stopniu w płucach, włosach i paznokciach. Przenika do mleka kobiecego i łatwo przez łożysko. Metabolizm (głównie w wątrobie): utlenianie kwasu arsenawego (AsIII) do kwasu arsenowego (AsV) oraz oksydacyjna metylacja przez metylotransferazy do kwasu monometyloarsenowego (MMAV) i dimetyloarsenowego (DMAV). Pięciowartościowe metabolity MMAV i DMAV pojawiają się w osoczu powoli (ok. 10–24 h po pierwszym podaniu), lecz z uwagi na dłuższy okres półtrwania kumulują się bardziej po dawkach wielokrotnych niż arsen trójwartościowy; wielkość kumulacji zależy od schematu dawkowania i wynosi ok. 1,4–8-krotność dawki pojedynczej. AsV obecny w osoczu jedynie w stosunkowo małych ilościach. Interakcje enzymatyczne: in vitro na mikrosomach ludzkich hepatocytów AsIII nie hamuje substratów głównych izoenzymów CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11), więc nie przewiduje się interakcji z substratami tych enzymów. Eliminacja: ok. 15% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionego AsIII, a metylowane metabolity (MMAV, DMAV) wydalane głównie z moczem. Stężenie AsIII zmniejsza się dwufazowo, ze średnim okresem półtrwania końcowego wydalania 10–14 h. Klirens całkowity AsIII po dawce pojedynczej 7–32 mg (0,15 mg/kg mc.) wynosi 49 L/h, a klirens nerkowy 9 L/h; klirens niezależny od masy ciała i zakresu badanej dawki. Średni okres półtrwania końcowego wydalania metabolitów MMAV i DMAV wynosi odpowiednio 32 h i 70 h. Zgodnie z dodatkowymi danymi ok. 60% dawki może być wydalone z moczem w ciągu 8 dni, a niewielkie ilości nadal są wydalane przez kilka tygodni po pojedynczej dawce. Zaburzenia czynności nerek: klirens osoczowy AsIII niezmieniony przy łagodnych (klirens kreatyniny 50–80 mL/min) i umiarkowanych (30–49 mL/min) zaburzeniach czynności nerek; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny <30 mL/min) klirens osoczowy o 40% mniejszy w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na MMAV i DMAV zwiększa się w zaburzeniach czynności nerek; kliniczne konsekwencje nieznane, ale nie stwierdzono zwiększonej toksyczności. Z uwagi na to, że wydalanie nerkowe jest głównym szlakiem eliminacji, wskazana ostrożność w niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: dane od pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że AsIII i AsV nie kumulują się po infuzjach dwa razy w tygodniu; nie obserwowano wyraźnej tendencji do zwiększania ekspozycji na AsIII, AsV, MMAV lub DMAV wraz ze wzrostem stopnia zaburzenia czynności wątroby (na podstawie AUC normalizowanego dawką). Liniowość: w całkowitym zakresie dawki pojedynczej 7–32 mg (0,15 mg/kg mc.) ekspozycja (AUC) jest liniowa. Spadek maksymalnego stężenia arsenu trójwartościowego w osoczu jest dwufazowy: początkowa szybka faza dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Po podaniu 0,15 mg/kg mc. na dobę lub dwa razy w tygodniu obserwowano ok. dwukrotną kumulację AsIII w porównaniu z pojedynczą infuzją, nieco większą niż spodziewana na podstawie dawki pojedynczej.