Arsenic trioxide Mylan
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Mylan ireland limited
Arsenic trioxide Mylan
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli (nowo zdiagnozowana APL, leczenie indukujące): 0,15 mg/kg mc. na dobę we wlewie dożylnym trwającym 1–2 godziny, do uzyskania całkowitej remisji.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
nᵃ
a i Arsenic trioxide Mylan jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z:
eⁿ
- nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. Acute Promyelocytic Leucaemia, APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba białycho kˡrwinek ≤10 x 10³/µl) w skojarzeniu z kwasem all- trans- retynowym (ang. all-trans-retinoic acid, AwTRA),
- nawracającą/oporną na leczenie ostrą białazczką promielocytową (APL) (wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii) pᵒ
charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa (ang.
promyelocytic leukaemia/retinoic-acid-receptor-alpha).
gᵒ
e Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego n na trójtlenek arsenu.
aż
z Arsenic trioxide Mylan należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Należyb bᵉezwzględnie przestrzegać specjalnych procedur monitorowania, opisanych w punkcie 4.4. y z c Dawkowanie i n z Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku.
c e l Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem tleczenia uᵏ indukującego remisję
SAcrhseenmiacttrioxide Mylan należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania coałᵈkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać Pʳpodawanie.
Schemat leczenia konsolidującego
Arsenic trioxide Mylan należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu. Leczenie należy kontynuować przez 4 tygodnie, a następnie należy je przerwać na
4 tygodnie. Łącznie należy podać 4 cykle.
Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL)
Schemat leczenia indukującego remisję
Arsenic trioxide Mylan należy podawać dożylnie w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie aż u t do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bezo śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50 dnia leczenriᵃ, należy przerwać podawanie.
oᵇ
Schemat leczenia konsolidującego
dᵒ
Leczenie konsolidujące należy rozpocząć od 3 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia indukującego. Arsenic trioxide Mylan należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, 25 daweek przez
5 dni w tygodniu z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tygodni. nⁱ e Opóźnienie podania, dostosowanie dawki i wznowienie podawania z c z Leczenie produktem Arsenic trioxide Mylan należy tymczasowo przerwać prszleudbplanowanym
Mylan.
zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 większy wg pᵘ
ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem produktem Arsenic trioxide Pacjenci, u których dᵒ
wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem trójtlenku arsenu mogą podjąć ponownie a leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu do stanu początkowego n nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. W takich przypadkach leczenie należy wznowić a stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni i od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponowniee wⁿystąpiła toksyczność, muszą być
₎,
wykluczeni z leczenia. oˡ
Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (wEKG zaburzenia stężenia elektrolitów i hepatotoksyczność, patrz punkt 4.4. z pᵒ
Specjalne grupy pacjentów
gᵒ
Zaburzenia czynności wątroby
nᵉ
Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ia nża możliwość toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia produktem leczniczym Arsenicw trioxide Mylan, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8).
z
Zaburzenia czynności nerbeᵏᵉ
y Ze względu na brak dzacniych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z c zaburzeniami czynnoś nerek, Arsenic trioxide Mylan należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami cznynⁱności nerek.
zż
c Dzieci i młoedₒzie
l t określon bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Arsenic trioxide k ᴺᴹⁱʸᵉˡuᵃⁿ u dzieci w wieku do 17 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 16 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące dzieci w woiᵈᵉᵏᵘ poniżej 5 lat nie są dostępne.
Pʳ
Sposób podawania
Arsenic trioxide Mylan podawać dożylnie przez 1-2 godziny. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania.
Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
i Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konniecz jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie beadań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. z c z Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL)
uˢ
U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy - ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub oᵖ
zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, przyrostem masy ciała, d naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą a lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do śmierci. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z n APL leczonych trójtlenkiem arsenu i kwasem all--trans-retynowym (ATRA) zespół różnicowania APL a obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. Przy pojawieniu się pierwszych i objawów sugerujących występowanie zespołu (niewy kjalśantkioni na gorączka, duszność i(lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym e lepcizeersniioewej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerowaˡć trójtlenkiem arsenu i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mgw deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować pzrzez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do o zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie p diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie lecze pniiearw trószjtelenkiem arsenu podczas leczenia zespołu różnicowania gᵒ
APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nᵉ
nie doszło do pogorszenia uprzednioż obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie trójtlenku arsenu w pełnej dawce. a Wj.przypadku nawrotu objawów, dawkę trójtlenku arsenu należy zmniejszyć do uprzednio stosowwane Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania trójtlenku arsenu do zakończenia leczenia indukującego z pacjentom z APL można poedawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawbać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu y aktywacji leukocytówz.
innymci rodzajami
Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u i pacjentów z n nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak z opisano powyżej.
eᶜ
Trójtleneklₐᵣₛₑₙᵤ
Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG)
może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok kᵗ
u komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pproziendtessio, nkktóorwa o może zakończyć się śmiercią. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać royzᵈyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT (takich,
Pʳ
jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków antypsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd), torsade de
pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu/oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano u pomiędzy 1. a 5. tygodniem po infuzji trójtlenku arsenu, a powrót do wartości wyjściowej oᵗ obserwowano pod koniec 8. tygodnia po infuzji trójtlenku arsenu. U jednego pacjenta (otrzymującego
ʳ kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego oᵇ nawrotu APL trójtlenkiem arsenu wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes. U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA dᵒ
wystąpiło wydłużenie QTc (patrz punkt 4.8). U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidełowe stężenia elektrolitów. ⁱ eⁿ
Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów z c Przed rozpoczęciem leczenia trójtlenkiem arsenu należy wykonać EKG z 12 odzprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicys, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz - jeśli jest to możliwe - przerwać podawanie pᵘ
produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W dᵒ
przypadku, gdy QTc jest większe niż 500 ms przed rozważeniem zastosowania trójtlenku arsenu, a należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc, i jeśli jest n taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu należy a utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dl. Należy i ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT >500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednoczeeśnⁿie występujących czynników ryzyka, l oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacjoą lub przerwaniem leczenia trójtlenkiem arsenu. Jeśli wystapi omdlenie, pojawi się szybkie lub nierewgumlasr,n sek boircyiego sweracnai,a pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły.z Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i o tymczasowo - aż do spadku odstępu QTc poniżej 460 nieprawidłowych poziomów p elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca - przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu. Po ustąpieniu powyższych d noibeporwaewj.iodłeośwliości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując g 50% uprzednio stosowanej dawki J w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując e zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, można rozpocząć leczenie n trójtlenkiem arsenu w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia QTc, dawkę dobową maożₙżᵤna zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu trójtlenkuw arse na odstęp QTc podczas infuzji. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku z pacjentów niestabilnych kliniᵢcₐznie - częściej.
bᵉ
Hepatotoksyczność (3. stopn lub większa)
y Podczas leczenia indzukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu w skojarzeniu z ATRA, u c 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka i obserwowano tonksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.8). Działanie toksyczne arsenzu ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. Stosowanie c trójtlenku e należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy l odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów toksyczności t Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity KCrriatjeuorwiᵏae).gJoak tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub )fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy pooᵈwnokwi nie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej da dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności,
Pʳ
należy stosować Trójtlenek arsenu w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania trójtlenku arsenu.
Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki
Stosowanie trójtlenku arsenu należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem trójtlenkiem arsenu (patrz punkt 4.2). u oᵗ Badania laboratoryjne
bʳ Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry o hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy dᵒ konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu.
e i Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów ze zⁿaburzeniami czynności nerek, Trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzzeniami czynności c nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnośzcią nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. s
Nie badano stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów dializowanych.
pᵘ
grup
Zaburzenia czynności wątroby
dᵒ
Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich pacjentów z zaburzeniami a czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia n trójtlenkiem arsenu, produkt leczniczy Trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z a zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 dotyczący hepatotoksyczności i punkt 4.8).
i Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkąn niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosoweanie dawkowania.
oˡ
Osoby w podeszłym wieku w
Istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stoszowania trójtlenku arsenu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów.
pᵒ
Hiperleukocytoza
gᵒ
U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia trójtlenkiem arsenu występuje hiperleukocytoza (≥10 x 10³/µl). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową nᵉ
liczbą białych krwinek (WBC) a wyżstąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBCa a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowejw chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas z leczenia indukującego i wynosiły <10 x 10³/ µl, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia kbonᵉsolidującego wynosiła 22 x 10³/µl. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba y WBC malała lub ulegzała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne cₒ
stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z i APL z gru (p4y7% ni)snkieg lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego z u 35 z 74 pacjentów (patrz punkt 4.8). We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymeocᶜznikiem z dobrym rezultatem.
l t Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła k po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem lneaudlkeᵘżoycyktoonztaynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na pooziomie ≤10 x 10³/μl. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę.
Pʳ
Tabela 1 Zalecenia dotyczące rozpoczęcia stosowania hydroksymocznika
| WBC | Hydroksymocznik |
|---|---|
| 10–50 x 10³/μl | 500 mg cztery razy na dobę |
| > 50 x 10³/μl | 1000 mg cztery razy na dobę |
Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego
Substancja czynna produktu Arsenic trioxide Mylan, czyli trójtlenek arsenu, jest rakotwórcza dla człowieka. Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego.
u t Encefalopatia o Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem bʳ witaminy B1 po leczeniu trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii Wernickego. Po o rozpoczęciu stosowania trójtlenku arsenu, pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. dᵒ W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B.
e i Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy prodeuⁿᵏᵗ leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. z c z 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakscʲⁱ
pᵘ
Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy trójtlenkiem arsenu a innymi produktami leczniczymi.
dᵒ
Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokalemię lub hipomagnezemię
nᵃ
Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono a też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub i wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze ponwodujące hipokalemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę Be, mᵤ oże być większe ryzyko torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania prodouˡkt Arsenic trioxide Mylan jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wywdłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, antypsychotyczna tiorydazyna lub pzrodukty lecznicze powodujące wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Dodatkowe informacje o preparatach wydłużających QT podano w pᵒ
punkcie 4.4.
o g Produkty lecznicze o potwierdzonym toksycznym działaniu na wątrobę
ₘᵢ
Podczas leczeniatrójtlenkiem arsenu może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę, należy go stosować nᵉ
ostrożnie jednocześnie z innymi prodżukta leczniczymi o potwierdzonym działaniu hepatotoksycznym (patrz punkt 4.4 i 4.8).
wᵃ
Inne przeciwbiałaczkowe produkty lecznicze
z Wpływ produktu Arsenic trioxide Mylan na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znanyb.ᵉ
c i Antykoncepcja un mężczyzn i kobiet
z Ze względu na ryzyko genotoksyczności związane ze związkami arsenu (patrz punkt 5.3), kobiety w c wieku rozroedczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem l Arsenic trioxide Mylan i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.
t Mężuczᵏyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji i należy im zalecić, aby nie podejmowali prób poczęcia dziecka w trakcie otrzymywania produktu Arsenic trioxide Mylan i przez 3o mᵈiesiące po zakończeniu leczenia.
Pʳ
Ciąża
W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży leczonych produktem Arsenic trioxide Mylan.
Jeśli produkt jest stosowany w okresie ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód.
Karmienie piersią
Arsen przenika do mleka ludzkiego. W związku z możliwością wystąpienia poważnych działań u t niepożądanych u niemowląt i dzieci karmionych piersią przez pacjentki przyjmujące Arsenic trioxideo Mylan, przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii, a także przez dwa tygodnie od otrzymania ostatnriej dawki produktu Arsenic trioxide Mylan należy zaprzestać karmienia piersią.
oᵇ Płodność trioxide dᵒ Nie prowadzono klinicznych i nieklinicznych badań płodności z produktem Arsenic Mylan.
pᵘ
niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
dᵒ
Podczas badań klinicznych związane z leczeniem działania 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych nᵃ
działań należy hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności a aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną i na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznnej.
e l Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częsteo (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie przypadwki ciężkich działań niepożądanych, związanych z trójtlenkiem arsenu obejmowały zespół różnicowaznia APL (3), leukocytozę (3), wydłużenie odstępu QT (4, 1 przypadek z torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków (1), hiperglikemię (2) pᵒ
oraz różne przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami.
gᵒ
Zwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania n wraz z upływem czasu u pacjentów z naᵉwracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choarżoby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidujwącego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Prawdopodobnie wynika to z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku z leczenia i jednoczesnym podawaniem wielu produktów leczniczych koniecznych dla opanowania objawów i choroby. bᵉ
y W wieloośrodkowymz badaniu równoważności (ang. non-inferiority) III fazy porównującym c stosowanie kwasu all-trans-retynowego (ATRA) jednocześnie z chemioterapią do ATRA i jednocześnie z trnójtlenkiem arsenu u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub z pośredniego ryzyka (badanie APL0406; patrz punkt 5.1)u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu c obserwowaeno ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię l i wydłużenie odstępu QTc.
t uᵏ wykaz działań niepożądanych
TZaaboublsaerrywcozwnyano następujące działania niepożądane w badaniu APL0406 u nowo zdiagnozowanych poaᵈcjentowi w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Wymienione w tabeli 2poniżej działania niepożądane podane są Pʳ
wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w badaniach klinicznych trójtlenku arsenu u 52 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Częstość działań niepożądanych podano jako: (bardzo często ≥1/10), (często ≥1/100 do <1/10), (niezbyt często
≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 2
u
| Wszystkie stopnie | Stopień ≥ 3 | |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Półpasiec (Herpes zoster) Posocznica Zapalenie płuc |
Często Nieznana Nieznana |
o Nieznana r Nieznana oᵇ Nieznana |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia z gorączką |
Często | dᵒ Często |
| Leukocytoza | Często | Często e i |
| Neutropenia | Często | Często n |
| Pancytopenia | Często | e |
| Trombocytopenia | Często | Częstoz CzcznonaNie st aę |
| Niedokrwistość | Często | Nieznanaz |
| Leukopenia | Nieznana s | |
| Limfopenia | Nieznana pᵘ |
Nieznana |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia |
Bardzo często dᵒ | Bardzo często |
| Hipokaliemia | Bardzo często a |
Bardzo często |
| Hipomagnezemia | Bardzo często n | Często |
| Hipernatremia | Często a |
Często |
| Kwasica ketonowa | Często i | Często |
| Hipermagnezemia | Nzeznona Ci ęst a | Nieznana |
| Odwodnienie | eⁿ | Nieznana |
| Zatrzymanie płynów | Nieznaˡⁿᵃo | Nieznana |
| Zaburzenia psychiczne | w | |
| Stan splątania o |
Nieznanaz | Nieznana |
| Zaburzenia układu nerwowego p | ||
| Parestezje | Bardzo często | Często |
| Zawroty głowy gᵒ |
Bardzo często | Nieznana |
| Ból głowy e |
Bardzo często | Nieznana |
| Drgawki n | Często | Nieznana |
| Encefalopatia, encefalopatia Wernickego | Nieznana | Nieznana |
| aż Zaburzenia oka w Nieostre widzenie |
Często | Nieznana |
| Zaburzenia serca z Tachykardia bᵉ |
Bardzo często | Często |
| Wysięk osierdziowy | Często | Często |
| Ekstrasystolia komoroy aw | Często | Nieznana |
| Niewydolność sercaz c |
Nieznana | Nieznana |
| Tachykardia komorowai n |
Nieznana | Nieznana |
| Zaburzenia naczyniowe z Zapalenie naczyńc |
Często | Często |
| Zaedurzśnien uekładuNi b ocienie ia l |
Często | Nieznana |
| oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia t Zespół różnicowania Bardzo często Dusznᵏść Bardzo częstou o Niddotlenienie tkanek Częstoe Wysięk opłucnowy Częstoo r Ból związany z zapaleniem opłucnej Często Krwawienia płucne Często Nietypowe zapalenia płuc Nieznana |
Bardzo często Często Często Często Często Często Nieznana |
|
t P
| Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha |
Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często |
Często Nieznana Nieznana Często |
|---|---|---|
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Rumień Obrzęk twarzy |
Bardzo często Bardzo często Często Często |
o Nieznana r Nieznana oᵇ Często Nieznana dᵒ |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | e | |
| Ból mięśni Ból stawów Ból kości |
Bardzo często Często Często |
Często i n e CzzstoCzęstoę c |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | z | |
| Niewydolność nerek | s Często u |
Nieznana |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | p | |
| Gorączka Ból Zmęczenie Obrzęk Ból w klatce piersiowej Dreszcze |
Bardzo często o Bardzo częstod często Bardzo a Bardzo cznstoę a CzęnoCzęstostⁱ |
Często Często Nieznana Nieznana Często Nieznana |
| Badania diagnostyczne | e | |
| Zwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności aminotransferazy w asparaginianowej -AspAT z Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Hiperbilirubinemia pᵒ Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi o Zwiększenie masy ciała Zwiększenie aktywności ᵍ nᵉ gammaglutamylotransferazy* |
Bardzo częstol o Bardzo często Bardzo często Często Często Często Nieznana* |
Często Często Często Często Nieznana Nieznana Nieznana* |
u t
*W badaniu CALGB C9710 zgłoszaożno 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ≥3 na w 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne trójtlenku arsenu (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku.
ᶻ bᵉ
Opis wybranych działań niepożądanych
y Zespół różnicowaniaz
c Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu u 14 z 52 pacjentów biorących udział w badaniach APL w nⁱ
sytuacji nawrotu wystąpił co najmniej jeden objaw zespołu różnicowania APL, charakteryzującego się z gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękoweegoᶜ w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy (patrz punkt 4.4). Podczas l leczenia indukującego u dwudziestu siedmiu pacjentów wystąpiła leukocytoza (WBC ≥ 10 x 10³/μl), u 4 z nickhᵗ wartości przekraczały 100 000/μl. Pomiary wyjściowe liczby białych krwinek (WBC) nie korelowały z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC podczas leczenia konsᵘolidującego nie były tak wysokie, jak podczas leczenia indukującego. Podczas tych badań oᵈ
leukocytozy nie leczono chemioterapią. Produkty lecznicze stosowane do zmniejszenia liczby białych Pʳkrwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą i żadne standardowe podejście nie było skuteczne. Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu leczniczego przed jego zarejestrowaniem (tzw. compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Miało to związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach.
Wskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) był bardzo częsty (>10%).
Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie.
u Zespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków, z nowo oᵗ zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem.
ʳ oᵇ W doniesieniach porejestracyjnych, zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, występował również w leczeniu trójtlenkiem arsenu nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka dᵒ promielocytowa.
e Wydłużenie odstępu QT ⁱ
Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Wydełuⁿżenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes, która może zakończyć szię śmiercią. Ryzyko c torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnymz podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym uˢ
wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub
ᵖ hipomagnezemii. U jednej pacjentki (otrzymującej kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym dᵒ
amfoterycynę B) wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu. Pacjentka przeszła do fazy leczenia konsolidującego bez dalszych nᵃ
objawów wydłużenia odstępu QT.
a Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zⁱdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. U jednego nowo zdiagnozowanegoe pⁿacjenta zakończono leczenie indukujące 3.
l dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów.
wᵒ
Neuropatia obwodowa
ᶻ Neuropatia obwodowa charakteryzująca się parestezją/zaburzeniem czucia jest częstym i dobrze pᵒ
poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. Jedynie dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wcześoniej przerwało leczenie w związku z tym działaniem niepożądanym, a jednemu z nich w kolejnym protokole podano trójtlenek arsenu. U 44% pacjentów z
ᵍ nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią. W nᵉ
większości objawy miały charakter łżagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia trójtlenkiem arsenu.
wᵃ
Hepatotoksyczność (3.-4. stopnia)
Podczas leczenia indukującegᶻo lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu w skojarzeniu z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowbanᵉych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało y jednak po tymczasowzym odstawieniu trójtlenku arsenu, lub obu (patrz punkt 4.4).
c Toksyczność hemnaⁱtologiczna i działanie toksyczne na układ pokarmowy z U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki teokᶜsycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości l 3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu w skojarzeniu z ATRA niż u pacjentów leczonych ATRA i chemioterapią.
kᵗ
u Zgdłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Poo dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
Pʳ
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Jeśli objawy sugerują wystąpienie ostrej toksyczności arsenu (np. konwulsje, osłabienie mięśni i splątanie) należy natychmiast przerwać podawanie trójtlenku arsenu i można rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce ≤1 g na dobę. Czas leczenia penicylaminą należy u oszacować, biorąc pod uwagę wartości związków arsenu w moczu w badaniach diagnostycznych. Woᵗ przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów leczniczych doustnie, można rozważyć
ʳ podawanie domięśniowe dimerkaprolu w dawce 3 mg/kg mc. co 4 godziny, aż do ustąpienia oᵇ toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać doustnie penicylaminę w dawce ≤1 g na dobę. W przypadku koagulopatii zaleca się doustne podawanie jako środka dᵒ chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA, inaczej: succimer) 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m² pc. co 8 godzin przez 5 dni, a następnie co 12 godzin przez 2 tygodnie. W prezypadku pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie ⁱ dializy.
eⁿ
z c 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE z
uˢ
5.1 Farmakodynamika
ATC:p
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod L01XX27 dᵒ
Mechanizm działania
nᵃ
a Mechanizm działania trójtlenku arsenu nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu i powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach beiaⁿłaczki promielocytowej NB4 in vitro.
Ponadto trójtlenek arsenu powoduje uszkodzenie lub doegˡ radację białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retynowego (wPML/RAR-alfa).
z Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
pᵒ
Nowo zdiagnozowani pacje knocnitr zo AloPwLa zny gmru,pryan rdyzoymkaiz ionwnaengyom niż wysokie gᵒ
Stosowanie trójtlenku arsenu badano u 77 nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka w badaniu klinicznym równoważności nᵉ
(ang. non-inferiority) III fazy porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trójtlenku arsenu jednocześnie z kwasem all-atrżans-retynowym (ATRA) oraz ATRA jednocześnie z chemioterapią (np. idarubicyna w i mitoksantron) (badanie APL0406). Do badania włączono pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL potwierdzoną obecnością t (15; 17) lub PML-RARα na podstawie z RT-PCR lub drobnoziarnistego rozmieszczenia ciałek jądrowych PML w komórkach białaczkowych. Nie są dostępne dane dotybcᵉzące pacjentów z wariantami translokacji jak t(11;17) (PLZF/RARα). Z badania wykluczono pacjentów z istotnymi zaburzeniami rytmu serca, nieprawidłowościami w zapisie y EKG (wrodzony zespzóułb wydłużonego QT, istotna tachykardia komorowa lub przedsionkowa c występująca obecnie l w wywiadzie, istotna klinicznie bradykardia spoczynkowa (<50 uderzeń na i minutę), Q wTicąz >k4in5e0wmesj w badaniu przesiewowym EKG, blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem zz przedniej l odnogi pęczka Hisa, blok dwugałęziowy) lub neuropatią. Pacjenci w grupie c leczenia ATeRA trójtlenkiem arsenu otrzymywali ATRA doustnie w dawce 45 mg/m²pc. na dobę i l trójtlenek arsenu dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania całkowitej remisji (CR). W t okresie konsolidacji, ATRA podawano w takiej samej dawce przez 2 tygodnie, po których uᵏ 2 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 7 cykli. Trójtlenek arsenu podawano w takiej nˢᵃaᵐstęᵉpʲ odwawałcye, 5 dni w tygodniu przez 4 tygodnie, po których następowały 4 tygodnie przerwy. Łącznie pooᵈdawano 4 cykle. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali idarubicynę dożylnie w dawce 12 mg/m²pc. dnia 2, 4, 6 i 8 oraz ATRA doustnie w dawce
Pʳ
45 mg/m²pc. na dobę do uzyskania CR. W okresie konsolidacji, pacjenci otrzymywali idarubicynę w dawce 5 mg/m²pc. od 1. do 4. dnia i ATRA w dawce 45 mg/m²pc.na dobę przez 15 dni, następnie podawano mitoksantron dożylnie w dawce 10 mg/m²pc. od 1. do 5. dnia i ponownie ATRA w dawce 45 mg/m²pc. na dobę przez 15 dni oraz na koniec pojedynczą dawkę idarubicyny 12 mg/m²pc. i ATRA w dawce 45 mg/m²pc. na dobę przez 15 dni. Każdy cykl konsolidacji rozpoczynano w momencie przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych po poprzednim cyklu, co zdefiniowano jako bezwzględną liczbę neutrofilii>1,5×10⁹/l i płytek krwi >100×10⁹/l. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali również leczenie podtrzymujące przez maksymalnie 2 lata, w tym 6-merkaptopurynę doustnie w dawce 50 mg/m²pc. na dobę, metotreksat domięśniowo w dawce 15 mg/m²pc. na tydzień i ATRA w dawce 45 mg/m²pc. na dobę u przez 15 dni co 3 miesiące. oᵗ
ʳ Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 3 poniżej:
oᵇ
Tabela 3
| Punkt końcowy | ATRA + trójtlenek arsenu (n = 77) [%] |
ATRA + chemoterapia (n = 79) [%] |
Przedział ufności (CI) |
dᵒPewartość-ieⁿzc |
|---|---|---|---|---|
| 2-letni okres bez zdarzeń (ang event- free survival, EFS) |
97 | 86 | z s 95% CI dula p 2-22 punkty prrocdntoweóżenᵒ y,ic nᵃ |
p<0,001 dla równoważności p = 0,02 dla przewagi ATRA + trójtlenek arsenu |
| Całkowita remisja hematologiczna (ang. hematologic complete remission, HCR) |
100 | 95 ⁱ eⁿ l |
a | p = 0,12 |
| 2-letni czas przeżycia(ang. overall survival, OS) |
99 | wᵒ 91ᶻ pᵒ |
p = 0,02 | |
| 2-letni czas przeżycia wolnego od choroby (ang, disease-free survival, DFS) |
97 nᵉ aż w |
o g 90 |
p = 0,11 | |
| Skumulowany odsetek nawrotów w ciągu 2 lat (ang. cumulative incidence of c relapse, CIR) nⁱ |
ᶻ bᵉ 1 y z |
6 | p = 0,24 |
APL = ostra białaczka promielocytowa; ATRA =kwas all-trans-retynowy z
Nawracająecaᶜ/oporna na leczenie APL
l Stosowanie trójtlenku arsenu badano na 52 pacjentach z APL, leczonych wcześniej antracykliną i retynokidᵗami w dwóch badaniach otwartych, jednoramiennych, bez grupy kontrolnej. Jedno badanie było badaniem klinicznym prowadzonym przez pojedynczego badacza (n=12), natomiast drugie było badaᵘniem wieloośrodkowym prowadzonym w 9 ośrodkach (n=40). Podczas pierwszego badania oᵈ
pacjenci otrzymywali medianę dawki wynoszącą 0,16 mg/kg/dobę trójtlenku arsenu (zakres od
Pʳ0,06 do 0,20 mg/kg mc./dobę), natomiast pacjenci w badaniu wieloośrodkowym otrzymywali stałą dawkę 0,15 mg/kg mc./dobę. trójtlenku arsenu podawano dożylnie przez 1 do 2 godzin, do osiągnięcia braku obecności komórek białaczkowych w szpiku kostnym, maksymalnie przez 60 dni. Leczenie konsolidujące kontynuowano u pacjentów z całkowitą remisją, podając dodatkowe 25 dawek trójtlenku arsenu w ciągu 5 tygodni. Leczenie konsolidujące rozpoczęto 6 tygodni (zakres 3-8) po leczeniu indukującym w badaniu jednoośrodkowym i 4 tygodnie (zakres 3-6) po leczeniu indukującym w badaniu wieloośrodkowym. Określono, że całkowita remisja (CR) jest wtedy, gdy nie ma widocznych komórek białaczkowych w szpiku kostnym oraz wystąpiła poprawa płytek i białych krwinek we krwi obwodowej.
U pacjentów uczestniczących w badaniu jednoośrodkowym nawroty występowały po u t 1-6 wcześniejszych terapiach, a u 2 pacjentów wystąpił nawrót po transplantacji komórek o macierzystych. U pacjentów uczestniczących w badaniu wieloośrodkowym nawroty występowały pro
75 1-4 wcześniejszych terapiach, a u 5 pacjentów wystąpił nawrót po transplantacji komórek oᵇ macierzystych. Mediana wieku w badaniu jednoośrodkowym wynosiła 33 lata (zakres od 9 do lat). Mediana wieku w badaniu wieloośrodkowym wynosiła 40 lata (zakres od 5 do 73 lat).
dᵒ
Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli. e nⁱ
Tabela 4 e
| Badanie jednoośrodkowe N=12 |
z Badanie wieloośrodkowec z s ᴺ⁼⁴⁰ |
|
|---|---|---|
| Dawka trójtlenku arsenu, mg/kg mc. na dobę (mediana, zakres) |
0,16 (0,06 - 0,20) | pᵘ 0,15 dᵒ |
| Całkowita remisja (CR) | 11 (92%) | 34 (85%) |
| Czas do remisji szpiku kostnego (mediana) |
32 dni | nᵃ 35 dni a |
| Czas do CR remisji (mediana) |
i 54 dni eⁿ |
59 dni |
| 18-miesięczny okres przeżycia |
l 67% wᵒ |
66% |
z W badaniu jednoośrodkowym uczestniczyło dwooje dzieci (<18 lat), u obu uzyskano całkowitą remisję p (CR). W badaniu wieloośrodkowym uczestniczyło pięcioro dzieci (<18 lat), u 3 z nich uzyskano całkowitą remisję CR. Nie leczono dzieci pooniżej 5 lat.
gonsolidującym
Podczas kontynuacji leczenia po leczeniu k 7 pacjentów z badania jednoośrodkowego nᵉ
oraz 18 pacjentów z badania wieloośrodkowego otrzymało leczenie podtrzymujące trójtlenkiem arsenu. Po zakończeniu leczenia traójżtlenkiem arsenu trzem pacjentom z badania jednoośrodkowego oraz 15 pacjentom z badania wiweloośrodkowego przeszczepiono komórki macierzyste. Średni czas całkowitej remisji (CR) wg. Kaplana-Meiera w badaniu jednoośrodkowym wyniósł 14 miesięcy i nie z został osiągnięty w badaniue wieloośrodkowym. Podczas ostatniej kontroli 6 z 12 pacjentów w badaniu jednoośrodkowym pozosbtawało przy życiu, przy obserwacji wynoszącej średnio 28 miesięcy (zakres od 25 do 29). W badaniu wieloośrodkowym 27 z 40 pacjentów pozostawało przy życiu przy y obserwacji wynoszączej średnio 16 miesięcy (zakres od 9 do 25). Oceny przeżycia 18 miesięcy wg Kaplan-Meiera dlac każdego badania przedstawiono poniżej.
nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
u oᵗ
ʳ oᵇ
dᵒ
e
| Z ryzykiem | Zgon | 18-miesięcy | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Bad. jednoośrodkowe | 12 | 6 | 67 % e |
||
| Bad. wieloośrodkowe | 40 | 13 | 66 % z |
||
| Miesiące Cytogenetyczne potwierdzenie konwersji do normalnego genotypu i stwierdzenie konwersji PML/RARα odwrotnej transkryptazy - reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR) do normalnej poniższej tabeli 5. Odpowiedź cytogenetyczna po przeprowadzeniu leczenn produktem Arsenic trioxide Mylania |
nᵃaielo | ||||
| Badanie pilotażowew jednoośrodkowez N z CR = 11 pᵒ |
Badanie wieloośrodkowe N z CR = 34 |
||||
| Standardowe badania cytogenetyczne [t(15;17)] Brak Obecne Brak oceny |
o eᵍ 8 (73%) n 1 (9%) ż 2 (18%a) |
31 (91%) 0% 3 (9%) |
|||
| RT-PCR dla PML/ RARα Ujemne Dodatnie y Brak oceny z c |
w z bᵉ(73%)⁸³ (27%) 0 |
27 (79%) 4 (12%) 3 (9%) |
|||
i n
c z
uˢ
p
dᵒ
przedstawiono w
Tabela 5
nⁱ
Odpowiedź obserwowano we wszystkich badanych grupach wiekowych, w zakresie od 6 do 75 lat.
z Odsetek odpocwₐiₙeₜdzi był podobny dla obu płci. Nie ma doświadczeń dotyczących działania trójtlenku arsenu na weari APL z translokacjami chromosomowymi t (11;17) i t (5;17).
l t k i młodzież
ᴰᴰᶻᵃⁱⁿᵉᵉᶜⁱ kliniczne dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u dzieci są ograniczone. Spośród 7 pacjentów mc./dobę,
w wᵘieku poniżej 18 lat (zakres od 5 do 16 lat) trójtlenkiem arsenu w zalecanej dawce 0,15 mg/kg oᵈ
pełną odpowiedź osiągnięto u 5 pacjentów (patrz punkt 4.2).
Pʳ
5.2 Farmakokinetyka
Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (Asᴵᴵᴵ). Asᴵᴵᴵ jest aktywną farmakologicznie formą trójtlenku arsenu.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji (Vd) dla trójwartościowego arsenu jest duża (>400 l) wskazując na znaczną dystrybucję do tkanek z nieistotnym stopniem wiązania białka.Objętość dystrybucji zależy również od masy ciała i zwiększa się wraz ze zwiększeniem ciężaru ciała. Arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu, i w mniejszej ilości w płucach, włosach i paznokciach. u oᵗ Metabolizm r do Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie kwasu arsenawego (Asᴵᴵᴵ), składnika aktywnego oᵇ trójtlenku arsenu, do kwasu arsenowego (Asⱽ), jak również metylację przez metylotransferazę kwasu monometyloarsenowego (MMAⱽ) i kwasu dimetyloarsenowego (DMAⱽ), głównie w o wątrobie. Te pięciowartościowe metabolity MMAⱽ i DMAⱽpojawiają się w osoczu powoli (w p orkzryebsludiżeniu
10-24 godzin po pierwszym podaniu trójtlenku arsenu), ale w wyniku ich dłuższego e półtrwania, kumulują się bardziej po wielokrotnych dawkach niż arsen trójwartościowyi. Wielkość kumulacji tych metabolitów zależy of sposobu dawkowania. W przybliżeniu, kumulacja jest od eⁿ
1,4- do 8-krotna po podaniu dawki wielokrotnej w porównaniu do dawki pojedynczzej. Asⱽ jest obecny w osoczu tylko w stosunkowo małych ilościach. c z s Badania enzymatyczne in vitro na mikrosomach z ludzkich komó prrezkew wiądturojebowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cyptoᵘchromu P450, takich jak 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11. Nie się, aby substancje będące dᵒ
substratami dla tych enzymów cytochromu P450 powodowały interakcje z produktem Arsenic trioxide Mylan.
nᵃ
Eliminacja a
,i DMA
Około 15% z podanej dawki produktu Arsenic trioxide Mynlan jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego Asᴵᴵᴵ. Metylowane metabolity Asᴵᴵᴵ (MMeAⱽ ⱽ) są głównie wydalane z moczem. lₙₛ
Stężenie Asᴵᴵᴵ z maksymalnego stężenia w osoczu zmniejsza się dwufazowo ze średnim okresem o półtrwania końcowego wydalania 10 do 14 godzin. Klire całkowity Asᴵᴵᴵ po podaniu dawki większego pojedynczej w zakresie 7-32 mg (0,15 mg/kg mc.) wynosi 49 l/godz. a klirens nerkowy 9 l/godz. wydalania z
Klirens nie zależy ani od masy ciała pacjenta anio od w zakresu dawki badanej. Szacowana średnia okresu półtrwania całkowitego p metabolitów MMAⱽ i DMAⱽ wynosi odpowiednio 32 godziny i 70 godzin.
o g Pacjenci z zaburzeniami czynności nereek
Klirens osoczowyAsᴵᴵᴵnie zmieniał sięn uᵤpacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarżkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny a 30-49 ml/min). Klirens osoczowy Asᴵᴵᴵ pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens w kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) był 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (patrz punkt 4.4).
eᶻ
b Ekspozycja ogólnoustrojowa na MMAⱽ i DMA V zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; kliniczne konseykwencje tej tendencji nie są znane, ale nie stwierdzono zwiększonej z toksyczności.
c nⁱ
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
z Dane farmakcokinetyczne uzyskane od pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z łagodnymi do umiarkowaenych zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że Asᴵᴵᴵ lub Asⱽ nie kumulują się po ekspozycjilorganizmu infuzjach dwa razy w ciągu tygodnia.Nie obserwowano żadnej wyraźnej tendencji zwiększania się kᵗ na Asᴵᴵᴵ, As V , MMAⱽ lub DMAⱽwraz ze zwiększaniem upośledzenia czynności wątruoby, jak oszacowano przez ocenę pola powierzchni pod krzywą AUC normalizowanego dawką ⁽ⁿᵃ mg dawki)
oᵈ
Liniowość lub nieliniowość
Pʳ
W całkowitym zakresie dawki pojedynczej 7 mg do 32 mg (podawanej 0,15 mg/kg mc.), ekspozycja organizmu (AUC, obszar pod krzywą) jest liniowa. Spadek maksymalnego stężenia trójwartościowego arsenu w osoczu następuje dwufazowo i charakteryzuje się początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Po podaniu w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę (n=6) lub dwa razy w tygodniu (n=3), obserwowano w przybliżeniu dwukrotną kumulację Asᴵᴵᴵ w porównaniu do pojedynczej infuzji. Kumulacja ta była nieco większa niż spodziewana oparta na wynikach zastosowania pojedynczej dawki.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
u Ograniczone badania wpływu toksyczności trójtlenku arsenu na układ rozrodczy u zwierząt wskazująoᵗ na działanie embriotoksyczne i teratogenne (uszkodzenia cewy nerwowej, wrodzony brak oczu i
ʳ mikroftalmia) po podawaniu 1-10 krotnej zalecanej dawki klinicznej (mg/m² pc.). Nie prowadzono oᵇ badań płodności z udziałem produktu Arsenic trioxide Mylan. Związki arsenu wywołują zaburzenia chromosomów i transformacje morfologiczne komórek ssaków w badaniach in vitro i in vivo. Nie dᵒ przeprowadzono żadnych oficjalnych badań działania rakotwórczego trójtlenku arsenu. Niemniej jednak trójtlenek arsenu i inne nieorganiczne związki arsenu uważa się za rakotwórcze dela człowieka.
ⁱ
eⁿ
6. DANE FARMACEUTYCZNE z c z 6.1 Wykaz substancji pomocniczych
uˢ
Sodu wodorotlenek
ᵖ Kwas solny (do dostosowania pH)
dᵒ
Woda do wstrzykiwań
nᵃ
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
a Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczⁱniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczącyecⁿh zgodności.
l
6.3 Okres ważności
Nieotwarta fiolka ᶻ
pᵒ
4 lata
o Po pierwszym otwarciu
ᵍ Produkt należy zużyć natychmiast
nᵉ
ż Po rozcieńczeniu
Produkt Arsenic trioxide Mylanw jeᵃst stabilny chemicznie i fizycznie przez 30 dni w temperaturze 15°C-25°C oraz przez 30 dni w temperaturze 2°C-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmᶻiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalsbzyᵉ okres oraz warunki przechowywania leku przed zastosowaniem. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, jeśli rozcieńczenie y nie zostało wykonanze w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
cdki
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
zamrażać.z
Nie
eᶜ
l przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
kᵗ
Waruunki
6.5 ₖₐ Rodzaj i zawartość opakowania
oᵈ
Fiol z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym wieczkiem
Pʳ
typu” flip-off”, zawierająca 10 ml koncentratu. Opakowanie zawiera od 1 do 10 fiolek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Przygotowanie produktu Arsenic trioxide Mylan
Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego podczas przygotowania produktu u Arsenic trioxide Mylan, ponieważ nie zawiera on środków konserwujących. oᵗ r Niezwłocznie po pobraniu z fiolki, produkt Arsenic trioxide Mylan należy rozcieńczyć w 100 ml do oᵇ 250 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).
dᵒ
Produktu Arsenic trioxide Mylan nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym seamym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi. nⁱ e Rozcieńczony roztwór musi być klarowny i bezbarwny. Przed podaniem wszystkize roztwory c podawane parenteralnie należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych iz odbarwień. Nie stosować leku, jeżeli obecne są cząstki stałe. s piᵘa.
Procedura prawidłowego usuwania
Produkt Arsenic trioxide Mylan jest przeznaczony do jednorazowego użyc Wszelkie dᵒ
niewykorzystane resztki każdej fiolki należy odpowiednio usunąć. Nie należy zachowywać niezużytych resztek produktu w celu późniejszego podania.
nᵃ
aᵢ
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego, przedmioty, które miały kontakt z i produktem, lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnym przepisami.
eⁿ
oˡ
7. Podmiot odpowiedzialny
z
pᵒ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 grange Parade
gᵒ
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
nᵉ
Irlandia ż
wᵃ
8. Numer pozwolenia
EU/1/20/1427/001 bᵉ
EU/1/20/1427/002
y z c i 9. DATA WnYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU z I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
c e l Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1 kwietnia 2020 ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 listopada 2024
ᵗ ᴰᵃᵗᵃuᵏ
d 1o0. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Pʳ