Podmiot odpowiedzialny: Krka, d.d., novo mesto

Asolfena

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 5 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 5 mg
Opakowanie
10 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność
90 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 10 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 10 mg
Opakowanie
10 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
50 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność
90 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Asolfena należy wykluczyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (niewydolność serca lub chorobę nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy w rozpocząć odpowiednią antybiotykoterapię.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Asolfena:

u pacjentów z klinicznie istotnym zwężeniem ujścia pęcherza moczowego, zagrażającym zatrzymaniem moczu;
u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami przewodu pokarmowego;
u pacjentów, u których występuje ryzyko spowolnienia perystaltyki;
u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min; patrz punkty 4.2 i 5.2), przy czym dawki nie powinny przekraczać 5 mg u tych pacjentów;
u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Childa-Pughaod 7 do 9; patrz punkty 4.2 i 5.2), przy czym dawki nie powinny przekraczać 5 mg u tych pacjentów;
u pacjentów jednocześnie stosujących silne inhibitory cytochromu CYP3A4, np. ketokonazol (patrz punkty 4.2 i 4.5);
u pacjentów z przepukliną roztworu przełykowego, refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze (takie jak bisfosfoniany), które mogą powodować lub nasilać zapalenie przełyku;
u pacjentów z neuropatią autonomicznego układu nerwowego.

U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniej występujące wydłużenie odstępu QT i hipokaliemia stwierdzano przypadki wydłużenia odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes.

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u pacjentów z neurogenną przyczyną nadreaktywności mięśnia wypieracza pęcherza moczowego.

Obrzęk naczynioruchowy z niedrożnością dróg oddechowych odnotowano u niektórych pacjentów leczonych solifenacyny bursztynianem. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać przyjmowania solifenacyny bursztynianu i zastosować odpowiednią terapię i (lub) działania.

U niektórych pacjentów leczonych solifenacyny bursztynianem opisywano reakcje anafilaktyczne. U pacjentów, u których wystąpią reakcje anafilaktyczne należy odstawić solifenacyny bursztynian i podjąć odpowiednie leczenie i (lub) działania.

Maksymalny efekt stosowania leku Asolfen można ustalić najwcześniej po 4 tygodniach jego stosowania.

Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi o właściwościach antycholinergicznych może spowodować silniejszy skutek terapeutyczny i nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem terapii innym lekiem antycholinergicznym należy zachować odstęp około jednego tygodnia po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Asolfena. Działanie terapeutyczne solifenacyny może być ograniczone w przypadku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Solifenacyna może obniżać skuteczność produktów leczniczych, które pobudzają perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cisapryd.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazały, iż w stężeniach terapeutycznych solifenacyna nie hamuje cytochromów

CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4 pochodzących z mikrosomów komórek ludzkiej wątroby. Z tego względu zmiana klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez enzymy CYP pod wpływem solifenacyny jest mało prawdopodobna.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny

Solifenacyna metabolizowana jest przez cytochrom CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (200 mg na dobę), silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, powodowało dwukrotny wzrost wartości AUC solifenacyny, podczas gdy ketokonazol w dawce 400 mg na dobę powodował trzykrotny wzrost tej wartości. Maksymalna dawka produktu leczniczego Asolfena powinna być ograniczona do 5 mg w przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne leczenie solifenacyną i silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Wpływ indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów ani wpływ substratów cytochromu CYP3A4 o wyższym powinowactwie na ekspozycję na solifenacynę nie był badany. Ponieważ solifenacyna metabolizowana jest przez cytochrom CYP3A4, możliwe są interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami cytochromu CYP3A4 o wyższym powinowactwie (np. werapamilem, diltiazemem) i induktorami cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną).

Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Doustne leki antykoncepcyjne Przyjęcie Asolfeny nie spowodowało wystąpienia interakcji farmakokinetycznych solifenacyny ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol + lewonorgestrel).

Warfaryna Przyjmowanie Asolfeny nie powodowało zmian farmakokinetyki R-warfaryny ani S-warfaryny, ani ich wpływu na czas protrombinowy.

Digoksyna Nie wykazano wpływu przyjmowania leku Asolfena na farmakokinetykę digoksyny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na działanie farmakologiczne solifenacyny, Asolfena może powodować działania niepożądane antycholinergiczne, (zwykle) o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Częstość występowania działań niepożądanych antycholinergicznych jest zależna od dawki.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia solifenacyną była suchość w jamie ustnej. Występowała ona u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg raz dziennie, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg na dobę i u 4% pacjentów przyjmujących placebo. Suchość w jamie ustnej zwykle charakteryzowała się nasileniem łagodnym i tylko w nielicznych przypadkach prowadziła do przerywania leczenia. Ogólnie poziom przestrzegania zasad przyjmowania tego produktu leczniczego był bardzo wysoki (około 99%), przy czym około 90% pacjentów leczonych solifenacyną ukończyło pełen 12-tygodniowy okres leczenia w ramach badania.

Tabelaryczne przedstawienie działań niepożądanych Częstotliwości są określone jako:

Bardzo często (≥1/10)
Często (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100)
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
Bardzo rzadko (<1/10 000)
Częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja MedDRA dotycząca układów narządowych	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze			Zakażenia dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu immunologicz nego						Reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania						Zmniejszony apetyt Hiperkaliemia*
Zaburzenia psychiczne					halucynacje, Stan splątania	Majaczenie*
Zaburzenia ukłądu nerwowego			Senność, zaburzenia smaku	Zawroty głowy, Ból głowy
Zaburzenia oka		Niewyraź ne widzenie	Suchość oczu			Jaskra*
Zaburzenia serca						Częstoskurcz komorowy (torsades de pointes), Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogra mie Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia*
Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia			Suchość nosa			Dysfonia*
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość w jamie ustnej	Zaparcia, nudności, niestrawn ość, bóle brzucha	Choroba refluksowa żołądkowo przełykowa, suchość gardła	Niedrożn ość okrężnicy, kamienie kałowe, wymioty*		Niedrożność jelit* Dyskomfort w jamie brzusznej*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych						Zaburzenia czynnosci wątroby* Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Suchość skóry	Świąd, wysypka,	Rumień wielopostaci owy, pokrzywka, obrzęk naczynioru chowy*	Złuszczające zapalenie skóry*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej						Osłabienie mięśni*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Trudności w oddawaniu moczu	Zatrzyma nie moczu		Zaburzenia czynności nerek*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania			Zmęczenie, obrzęk obwodowy

*obserwowano po wprowadzeniu do obrotu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, spazmolityki, kod ATC: G04BD08

Mechanizm działania

Solifenacyna jest kompetycyjnym swoistym antagonistą receptora cholinergicznego.

Pęcherz moczowy jest unerwiony przez parasympatyczne nerwy cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza za pośrednictwem receptorów muskarynowych, głównie podtypu M3. Badania farmakologiczne in vitro i in vivo wykazały, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptorów muskarynowych. Ponadto wykazano, że solifenacyna jest swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, charakteryzując się jednocześnie niskim powinowactwem lub brakiem powinowactwa do różnych innych badanych receptorów i kanałów jonowych.

Działanie farmakodynamiczne

Leczenie solifenacyną w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę badano w szeregu randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem mężczyzn i kobiet z nadreaktywnym pęcherzem moczowym.

Jak widać w poniższej tabeli, solifenacyna zarówno w dawce 5 mg jak i 10 mg powodowała statystycznie znamienną poprawę zarówno pierwszorzędowych jak i drugorzędowych punktów końcowych w porównaniu z placebo. Skuteczność działania produktu leczniczego obserwowano w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a ulegała ona stabilizacji w okresie 12 tygodni. Długoterminowe badanie prowadzone metodą próby otwartej wykazało, że skuteczność leczenia utrzymywała się przez co najmniej 12 miesięcy. U około 50% pacjentów cierpiących na nietrzymanie moczu przed leczeniem po 12 tygodniach leczenia epizody nietrzymania moczu nie występowały, a ponadto 35% pacjentów osiągnęło częstość mikcji niższą niż 8 dziennie. Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego wywarło także korzystny wpływ na szereg parametrów oceny jakości życia, takich jak postrzeganie ogólnego stanu zdrowia, wpływ nietrzymania moczu, ograniczenia pełnionych ról, ograniczenia towarzyskie, emocje, nasilenie objawów, miary nasilenia objawów oraz jakości snu i witalności.

Wyniki (dane łączne) czterech kontrolowanych badań fazy III oceniających leczenie trwające w okresie 12 tygodni

	Placebo	Solifenacyny bursztynian 5 mg na dobę	Solifenacyny bursztynian 10 mg na dobę	Tolterodyna 2 mg dwa razy na dobę
Liczbamikcji/24 h
Średnia wartość wyjściowa Średnia redukcja w stosunku do wartości wyjściowej % zmiany względem wartości n Wartość p*	11,9 1,4 12% 1138	12,1 2,3 19% 552 <0,001	11,9 2,7 23% 1158 <0,001	12,1 1,9 16% 250 0,004
Liczba epizodów naglącego parcia na mocz/24 h
Średnia wartość wyjściowa Średnia redukcja w stosunku do wartości wyjściowej % zmiany względem wartości n Wartość p*	6,3 2,0 32% 1124	5,9 2,9 49% 548 <0,001	6,2 3,4 55% 1151 <0,001	5,4 2,1 39% 250 0,031
Liczba epizodów nietrzymania moczu/24 h
Średnia wartość wyjściowa Średnia redukcja w stosunku do wartości wyjściowej % zmiany względem wartości n Wartość p*	2,9 1,1 38% 781	2,6 1,5 58% 314 <0,001	2,9 1,8 62% 778 <0,001	2,3 1,1 48% 157 0,009
Liczba epizodów nykturii/24 h
Średnia wartość wyjściowa	1,8	2,0	1,8	1,9

Średnia redukcja w stosunku do wartości wyjściowej % zmiany względem wartości n Wartość p*		0,4 22% 1005	0,6 30% 494 0,025	0,6 33% 1035 <0,001	0,5 26% 232 0,199
Objętość moczu/mikcja
Średnia wartość wyjściowa Średnia redukcja w stosunku do wartości wyjściowej % zmiany względem wartości n Wartość p*		166 ml 9 ml 5% 1135	146 ml 32 ml 21% 552 <0,001	163 ml 43 ml 26% 1156 <0,001	147 ml 24 ml 16% 250 <0,001
Liczba wkładek/24 h
Średnia wartość wyjściowa Średnia redukcja w stosunku do wartości wyjściowej % zmiany względem wartości n Wartość p*		3.0 0,8 27% 238	2.8 1,3 46% 236 <0,001	2.7 1,3 48% 242 <0,001	2.7 1,0 37% 250 0,010
Uwaga:	W 4 kluczowych badaniach stosowano solifenacyny bursztynian w postaci tabletek powlekanych o mocy 10 mg i placebo. W dwóch spośród tych 4 badań stosowano także solifenacyny bursztynian w postaci tabletek powlekanych o mocy 5 mg, a jedno z badań obejmowało także tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę. Nie wszystkie parametry i grupy lecznicze oceniano w każdym poszczególnym badaniu. Dlatego podane liczby pacjentów mogą się różnić w zależności od parametru i grupy leczniczej. * Wartość p dla porównania parami z placebo

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po przyjęciu tabletek solifenacyny bursztynian osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3 do 8 godzin. Czas tmax jest niezależny od dawki leku. Wartości Cmax i pola pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w przedziale od 5 do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%. Spożycie posiłku nie wpływa na wartości C i AUC dla solifenacyny. max

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 L. Solifenacyna jest w dużym stopniu (w około 98%) związana z białkami osocza, głównie z kwaśną α1-glikoproteiną.

Metabolizm

Solifenacyna jest w znacznym stopniu metabolizowana przez wątrobę, głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Jednak istnieją alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą się przyczyniać do metabolizmu solifenacyny. Klirens ogólnoustrojowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/h, a końcowy okres półtrwania solifenacyny wynosi około 45-68 godzin. Po doustnym podaniu, oprócz solifenacyny, w osoczu zidentyfikowano jeden metabolit aktywny farmakologicznie (4R hydroksysolifenacyna) i 3 metabolity nieaktywne (N-glukuronid, N-tlenek i 4R- hydroksy-N-tlenek solifenacyny).

Eliminacja

Po jednorazowym podaniu 10 mg solifenacyny znakowanej węglem 14C około 70% radioaktywności wykryto w moczu, a 23% radioaktywności - w kale, w ciągu 26 dni. Około 11% radioaktywności w moczu jest odzyskiwane w postaci niezmienionej substancji czynnej; około 18% jako N-tlenek, 9% jako 4R-hydroksy- N-tlenek i 8% jako 4R-hydroksysolifenacyna (aktywny metabolit).

Liniowość/nieliniowość

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka produktu leczniczego ma charakter liniowy.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta. Badania przeprowadzone w grupie osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę), wyrażona w postaci AUC, u zdrowych osób w podeszłym wieku (65 - 80 lat) i u zdrowych osób młodych (poniżej 55 roku życia) była podobna. Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco niższa u pacjentów w podeszłym wieku, a końcowy okres półtrwania w tej grupie pacjentów był o około 20% dłuższy. Te niewielkie różnice uznano za nieistotne klinicznie.

Nie ustalono parametrów farmakokinetycznych solifenacyny u dzieci i młodzieży.

Płeć Płeć pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę solifenacyny.

Rasa Rasa pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę solifenacyny.

Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek nie różniły się znacząco od wartości stwierdzanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była znamiennie większa niż w grupie kontrolnej, przy czym wartość C rosła o koło 30%, AUC - o ponad 100% max a t½ o ponad 60%. Zaobserwowano statystycznie istotny związek między klirensem kreatyniny, a solifenacyny. Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego u pacjentów poddawanych hemodializom.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Childa-Pughaod 7 do 9), wartość Cmax nie uległa zmianie, wartość AUC wzrosła o 60%, a wartość t½ podwoiła się. Nie badano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksycznoścć dawek wielokrotnych, płodność, rozwój zarodka i płodu, genotoksyczność i potencjał rakotwórczy nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniu dotyczącym rozwoju w okresie prenatalnym i postnatalnym, przeprowadzonym na myszach, leczenie solifenacyną prowadzone u samicy podczas laktacji spowodowało zależne od dawki obniżenie odsetka przeżywających młodych, obniżenie ich masy ciała i wolniejszy rozwój fizyczny, na poziomie istotnym klinicznie. Zależną od dawki zwiększoną śmiertelność bez wcześniejszych objawów klinicznych obserwowano u młodych myszy leczonych od 10. lub 21. dnia po urodzeniu, po podaniu dawek wywierających działanie farmakologiczne, przy czym w obu grupach umieralność była wyższa niż u osobników dorosłych. U młodych myszy leczonych od 10. dnia po urodzeniu ekspozycja w osoczu była wyższa niż u myszy dorosłych. Od dnia 21. systemowa ekspozycja na produkt leczniczy była porównywalna do ekspozycji stwierdzanej u myszy dorosłych. Znaczenie kliniczne podwyższonej umieralności młodych myszy nie jest znane.