Solifenacyna

Lek urologiczny stosowany w częstomoczu oraz nietrzymaniu moczu; kod ATC: G04BD08. Wybiórczy antagonista muskarynowy M3 o działaniu zbliżonym do atropiny. Kompetycyjny, wybiórczy antagonista receptora cholinergicznego. Pod względem chemicznym należy do III-rzędowych amin – alkaloidów antymuskarynowych o działaniu ośrodkowym i obwodowym. Mechanizm: pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne, a acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Badania in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych – wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale. Mechanizm klasowy antymuskarynowy: leki antymuskarynowe są kompetycyjnymi inhibitorami działania acetylocholiny na receptory muskarynowe autonomicznych narządów efektorowych unerwianych przez przywspółczulne (cholinergiczne pozazwojowe) włókna nerwowe, a także inhibitorami działania acetylocholiny na mięśnie gładkie pozbawione unerwienia cholinergicznego. Efekty obwodowe narastające wraz z dawką obejmują zmniejszenie wydzielania gruczołów ślinowych, oskrzelowych i potowych, rozszerzenie źrenic (mydriaza) i porażenie akomodacji (cykloplegię), przyspieszenie czynności serca, zahamowanie mikcji oraz zmniejszenie napięcia przewodu pokarmowego, a także zahamowanie wydzielania kwasu solnego.

Dorośli: leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego w przebiegu zespołu pęcherza nadreaktywnego (OAB). Dzieci: leczenie nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (NDO) u dzieci w wieku od 2 do 18 lat (postać zawiesiny doustnej).

Zespół pęcherza nadreaktywnego. Dorośli, w tym w podeszłym wieku: 5 mg bursztynianu solifenacyny raz na dobę; w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 10 mg raz na dobę. U osób w podeszłym wieku bez modyfikacji dawki. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego. Dzieci i młodzież (2–18 lat), zawiesina doustna 1 mg/ml: dawka zależna od masy ciała; leczenie rozpoczyna się od zalecanej dawki początkowej, którą można zwiększać do najmniejszej dawki skutecznej, nie przekraczając dawki maksymalnej. Masa 9–15 kg: początkowo 2 ml, maks. 4 ml; >15–30 kg: 3 ml, maks. 5 ml; >30–45 kg: 3 ml, maks. 6 ml; >45–60 kg: 4 ml, maks. 8 ml; >60 kg: 5 ml, maks. 10 ml. W leczeniu długotrwałym zaleca się okresową kontrolę stanu pacjenta w celu oceny zasadności kontynuacji i ewentualnej korekty dawki – co najmniej raz w roku lub częściej, gdy wskazane. Nie podawać dzieciom poniżej 2 lat. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych do umiarkowanych (klirens kreatyniny >30 ml/min) bez modyfikacji dawkowania. W ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) – ostrożnie, nie przekraczając 5 mg raz na dobę u dorosłych ani dawki początkowej u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych bez modyfikacji dawkowania. W umiarkowanych (7–9 wg skali Child-Pugh) – ostrożnie, nie przekraczając 5 mg raz na dobę u dorosłych ani dawki początkowej u dzieci i młodzieży. Silne inhibitory CYP3A4: podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych silnych inhibitorów CYP3A4 (rytonawir, nelfinawir, itrakonazol) dawka maksymalna nie powinna przekraczać 5 mg u dorosłych ani dawki początkowej u dzieci i młodzieży. Sposób podania: doustnie. Tabletki połyka się w całości, popijając płynem; można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej – ssać do całkowitego rozpadu. Zawiesina doustna: przyjmowana raz na dobę, doustnie. Zawiesinę popija się szklanką wody; nie należy jej przyjmować z jedzeniem i (lub) innymi napojami, gdyż może to powodować uwalnianie solifenacyny w jamie ustnej, dając gorzki smak i uczucie drętwienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zatrzymanie moczu - ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym toksyczne rozdęcie okrężnicy - miastenia - jaskra z wąskim kątem przesączania, a także duże ryzyko wystąpienia tych chorób - poddawanie hemodializie - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby przy jednoczesnym leczeniu silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) Ostrożnie: - istotne klinicznie zwężenie drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania moczu - zaburzenia drożności przewodu pokarmowego - ryzyko zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min); nie przekraczać dawki 5 mg - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (7–9 wg skali Child-Pugh); nie przekraczać dawki 5 mg - jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem - przepuklina rozworu przełykowego, refluks żołądkowo-przełykowy lub jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać bądź zaostrzyć zapalenie przełyku (np. bisfosfoniany) - neuropatia autonomicznego układu nerwowego - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego QT i hipokaliemia (obserwowano wydłużenie QT oraz Torsade de Pointes) - nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego (brak ustalonego bezpieczeństwa i skuteczności) - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - ryzyko obrzęku naczynioruchowego z obrzękiem dróg oddechowych - ryzyko reakcji anafilaktycznej

Leki cholinolityczne: równoczesne stosowanie innych substancji o działaniu cholinolitycznym może nasilać efekt terapeutyczny oraz działania niepożądane; po zaprzestaniu podawania solifenacyny zaleca się ok. tygodniową przerwę przed rozpoczęciem leczenia innym lekiem cholinolitycznym. Agoniści receptorów cholinergicznych: działanie terapeutyczne solifenacyny może zmniejszać się przy jednoczesnym stosowaniu agonistów receptorów cholinergicznych. Leki prokinetyczne: solifenacyna może osłabiać działanie produktów nasilających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Metabolizm i inhibitory CYP3A4: solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Ketokonazol (200 mg/dobę), silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, a w dawce 400 mg/dobę powodował trzykrotne zwiększenie AUC. Z tego względu podczas podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu) w dawkach terapeutycznych, największa jednocześnie stosowana dawka solifenacyny nie powinna być większa niż 5 mg u dorosłych ani większa niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży. Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Substraty i induktory CYP3A4: możliwe są interakcje farmakokinetyczne solifenacyny z substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina). Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów ani wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Wpływ na inne leki: terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują in vitro aktywności CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4 mikrosomów wątroby ludzkiej, dlatego jest mało prawdopodobne, aby wpływała na klirens leków metabolizowanych przez te enzymy. Nie stwierdzono istotnych interakcji z wybranymi lekami: nie wykazano interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol + lewonorgestrel); nie stwierdzono zmian farmakokinetyki R- i S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy; nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę digoksyny.

Wynikają głównie z cholinolitycznego (przeciwmuskarynowego) mechanizmu działania: solifenacyna wywołuje cholinolityczne działania niepożądane, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu, a ich częstość jest zależna od dawki. Najczęstsza jest suchość w jamie ustnej – u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg raz na dobę, u 22% przy dawce 10 mg raz na dobę i u 4% otrzymujących placebo; nasilenie na ogół niewielkie, jedynie sporadycznie było przyczyną przerwania terapii. Bardzo często: suchość w jamie ustnej. Często: niewyraźne widzenie; zaparcia; nudności; niestrawność; ból brzucha. Niezbyt często: zakażenia układu moczowego; zapalenie pęcherza moczowego; senność; zaburzenia smaku; zespół suchego oka; suchość w jamie nosowej; refluks żołądkowo-przełykowy; suchość w gardle; suchość skóry; trudności w oddawaniu moczu; zmęczenie; obrzęki obwodowe. Rzadko: zawroty głowy; ból głowy; niedrożność okrężnicy; zaklinowanie stolca; wymioty; zatrzymanie moczu; świąd; wysypka; omamy; splątanie; rumień wielopostaciowy; pokrzywka; obrzęk naczynioruchowy. Częstość nieznana (obserwowane po wprowadzeniu do obrotu): reakcja anafilaktyczna; zmniejszony apetyt; hiperkaliemia; majaczenie; jaskra; dysfonia; niedrożność jelita; dyskomfort w jamie brzusznej; zaburzenia czynności wątroby i nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; złuszczające zapalenie skóry; osłabienie mięśni; zaburzenia czynności nerek. Ze strony serca: torsades de pointes; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; migotanie przedsionków; kołatanie serca; tachykardia. Dzieci i młodzież (z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego): częste działania niepożądane obejmowały zaparcia, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, senność, zakażenie dróg moczowych, pozytywny wynik testu na obecność bakterii oraz wydłużenie odstępu QT; częstość zaparć była większa w grupie otrzymującej największą dawkę niż w grupie leczonej dawką początkową. Nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych; najczęstszą przyczyną przerwania udziału w badaniu było wydłużenie odstępu QT, a ogólny profil bezpieczeństwa jest podobny do profilu u dorosłych.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu ani na przebieg porodu; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu kobietom w ciąży. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. W badaniach na myszach solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków myszy; z tego względu nie należy stosować u karmiących matek. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność; w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

Solifenacyna, podobnie jak inne leki cholinolityczne, może powodować niewyraźne widzenie oraz, rzadziej, senność i uczucie zmęczenia, przez co może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym Cmax występuje po 3 do 8 godzinach, a tmax jest niezależny od dawki. Cmax i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg, a całkowita dostępność biologiczna wynosi w przybliżeniu 90%. Pokarm nie wpływa na wartości Cmax ani AUC solifenacyny. W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka jest liniowo zależna od dawki. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosi około 600 l, a wiązanie z białkami osocza wynosi około 98%, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. Metabolizm: w większości w wątrobie, przede wszystkim przez CYP3A4; istnieją także alternatywne szlaki metaboliczne uczestniczące w przemianach solifenacyny. Klirens układowy wynosi około 9,5 l/h, a okres półtrwania w fazie końcowej 45–68 godzin. Wyodrębniono jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) oraz trzy nieczynne (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Eliminacja: po 26 dobach od pojedynczej dawki 10 mg znakowanej 14C około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, a 23% w kale. W moczu około 11% pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej, około 18% z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z metabolitu 4R-hydroksy (czynnego). Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki w zależności od wieku nie jest konieczne. Ekspozycja (AUC) po podaniu 5 mg i 10 mg raz na dobę była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65–80 lat) i u zdrowych osób młodych (poniżej 55 lat). tmax był nieco mniejszy, a okres półtrwania w fazie końcowej o około 20% dłuższy u osób w podeszłym wieku, przy czym te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie. Płeć i rasa: farmakokinetyka jest niezależna od płci i rasy. Zaburzenia czynności nerek: wartości AUC i Cmax przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach nie różniły się istotnie od wartości u zdrowych ochotników. Przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ekspozycja była istotnie większa: Cmax o około 30%, AUC o ponad 100% i t1/2 o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność między klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny. Przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) zalecana jest dawka 5 mg raz na dobę. Nie oceniano farmakokinetyki u pacjentów poddawanych hemodializie; nie należy stosować u osób poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanych zaburzeniach (7–9 wg Child-Pugh) Cmax bez zmian, AUC większe o 60%, a t1/2 wydłużony dwukrotnie. Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (kategoria B wg Child-Pugh) zalecana jest dawka 5 mg raz na dobę. Nie oceniano farmakokinetyki przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; nie należy stosować przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (kategoria C wg Child-Pugh). Interakcje metaboliczne: ekspozycja na solifenacynę może się zwiększać pod wpływem inhibitorów CYP3A4. Przy silnych inhibitorach CYP3A4, takich jak ketokonazol lub rytonawir, zaleca się maksymalną dawkę 5 mg raz na dobę.