Podmiot odpowiedzialny: Krka, d.d., novo mesto

Atazanavir Krka

Kapsułki twarde

Atazanavirum

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem

Kapsułki połykać w całości.

Dorośli

Dorośli: 300 mg atazanawiru doustnie raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę, podczas posiłku.

Dzieci

Dzieci i młodzież 6–18 lat o masie ciała co najmniej 35 kg: 300 mg atazanawiru raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę, podczas posiłku. U dzieci o masie ciała od 15 do mniej niż 35 kg dawkę ustala się zależnie od masy ciała.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

dᵒ

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. e i n Dawkowanie

e Dorośli z

Zalecana dawka produktu Atazanavir Krka kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę pcodawana z z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patruz tˢakże punkt 4.4

Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach).

oᵖ

d Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)

U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać danwᵃki zaleconej dla dorosłych.

Kapsułki produktu Atazanavir Krka muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.

a i kg)

Tabela 1: Dawka produktu Atazanavir Krka kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od eⁿ

6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15

Masa ciała (kg)	oˡ Dawka produktu Atazanavir 200w Krka podawana raz na dobę	Dawka rytonawiru podawana raz na dobęᵃ
od 15 do mniej niż 35	oᶻ mg	100 mg
co najmniej 35	p 300 mg	100 mg

ᵃ Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.

ₒ o

g Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcye i masie ciała co najmniej 5 kg):

Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miensięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg mogą być dotępne inne postaci farmaceutyczne tego produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu aż

Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Zmianę leczenia z innych postaci w farmaceutycznych na postać kapsułek zaleca się jedynie gdy pacjenci są już w stanie stale połykać kapsułki. z produktue b Zamiana postaci leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej poystaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmzaceutycznych).

c Szczególne popnulⁱacje

z Zaburzenia czynności nerek

c Nie ma koenieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca l się stosowania produktu Atazanavir Krka i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).

t k czynności wątroby

Zaburzenia

Adtaᵘzanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

oAtazanavir Krka z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Krka z

Pʳ

rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Krka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Krka u u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

oᵗ r Ciąża i okres poporodowy

oᵇ W drugim i trzecim trymestrze ciąży:

Atazanavir Krka w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu jest upośdleᵒdzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność e osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDiM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.

eⁿ

z Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest c on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten z lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H₂).

uˢ

Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H₂, można p rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka do 400 mog z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2d).
Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H₂.

nᵃ

a (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) nⁱ

W okresie poporodowym: e l Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir wo drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszywch miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2).

Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitzorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. dlao

W tym okresie zalecenia dawkowania p pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, żge ᵒwpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).

e Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) ntosować

bezpieczeństwa, uwzględniających

Produktu Atazanavir Krka nie należy s u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów aż zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu.

w Sposób podawania z

Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

bᵉ

p Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych o niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru modże zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko a w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć n zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe a monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

nⁱ

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami e oˡ

Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metwabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowzicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Pacjenci z przewpleᵒkłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciworetrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagragżających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

W przypadku równoczesnego stosowaneia leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiendnią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

aż

w U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wąztrᵢoₐby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczen przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji bᵉ

klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W razie nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozyważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.

z c Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dnaⁱwkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania z produktu Atazanavir Krka (patrz punkty 4.2 i 5.2).

c e

l odstępu QT: W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki t wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, Wydkłupżreznediesionkowo-komorowy wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa bżHeeiuzsoa)bjawowe drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka oᵈ⁽ᵇˡᵒᵏ Atazanavir Krka powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując

Pʳ

produkt Atazanavir Krka w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).

Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy.

Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano u istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią oᵗ powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień.

bʳ

o Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem chodroᵒby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany e te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przeikonujących n dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy e we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

z Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. c z s W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje u zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki.

Hiperbilirubinemia dᵒ

U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) nᵃ

(patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze a zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących atazanawir, powinno być ocenione pod i kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardnówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktue Atazanavir Krka schematy leczenia l przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszenia o dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstawnie oporności.

z Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jepdnᵒoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkto 4.5).

g Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle okereślonych warunkach

Zalecanym leczeniem stand oaprtdyomwaylmnen jest podawanie produktu Atazanavir Krka wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji aż wirusologicznej.

w Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu Atazanavir

Krka, ale można to je pdondackza rszozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących Atazanavir Krka w dawce 400 mg raz w nacz deośbnęiejszego posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:

bᵉ

brak niepowodzenia wirusologicznego
niewykrywalnyy poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia z c
szczepy wiirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemaztnw leacżzaećnia.

z c Nie należey ʳᵒ podawania produktu Atazanavir Krka bez rytonawiru u pacjentów leczonych slchematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wedkłuᵗg rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje swtoyscoowfaanniyami pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych.

ᵘ oᵈpodejrzenie, że

Nie należy stosować produktu Atazanavir Krka bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to

Pʳ

doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji.

Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. u oᵗ Przewlekła choroba nerek

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszanobʳ eGFR,o przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek d a łᵒącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano e niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitoroiwać czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8).

eⁿ

nerkowejz

Kamica nerkowa c

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy ᵤz (patrz punkt 4.8).

s Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i niektórych wystąpiły u powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub p niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. dᵒ

Zespół reaktywacji immunologicznej

nᵃ

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania śladowea złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić i może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie oebⁿjawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lubo mˡiesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówk pi r wzeypwroołwanadez weniriuawseamdacnyitaomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołanez przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do ₑ b i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przyppᵒadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczn zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wygstąᵒpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

nᵉ

Martwica kości

aż

Chociaż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem w kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przzypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą psprzoewcoiwdorewtraonwąi prurzseozw HemIVu i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu bᵉ

(ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócyili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszazniu się.

c i Wysypka i zesnpoły związane

z W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które c zwykle chearakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowl anego.

t pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS),

ᵁuᵏ

wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z oᵈreuomzyinenoifailią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie

Pʳ

wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Krka.

Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu Atazanavir Krka, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Atazanavir Krka.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi u Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

oᵗ r Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane b 400o

(patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka i rytonawiru, odpowiednio do mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. dᵒ e Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir

ⁱ

Krka z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

eⁿ

z Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczegcólną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zazburzeń erekcji s pacjentom otrzymującym produkt Atazanavir Krka. Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir u Krka z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować p działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkdt ᵒ4.5).

a Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu Atazanavir Krka z rytonawirem nie jest zalecane, n chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu.

a i U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszennia ekspozycji na worykonazol i atazanawir.

U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego a (pllaetlruze CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol oˡ punkt 4.5).

w Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Atazanavzir Krka/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowaneo przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyżs zzaahjąam ryozwykanai uapkłzaydnonwoeśgcoi działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i o c kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

g Jednoczesne stosowanie salmeterolu oreaz produktu Atazanavir Krka może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań nieponżądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu Atazanavir Krka nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

aż

w Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pzH soku żołądkowego.

ₒ

bᵉ

Nie zaleca się jednoczesneg podawania produktu Atazanavir Krka z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jeśyli jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z inhibitorem pompy protonowej jest konzieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne c zwiększenie d daawwiekki produktu Atazanavir Krka do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać n inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu.

z c Nie badaneo jednoczesnego stosowania produktu Atazanavir Krka z hormonalnymi środkami antykonclepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne notrgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5).

niżuᵏ

i młodzież

d oBᴰeᶻzⁱpᵉᶜieⁱczeństwo

Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci

Pʳ

stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR. U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Krka należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). u oᵗ Skuteczność r Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oᵇ oporność.

Substancje pomocnicze dᵒ

Laktoza

e Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złegiᵒ wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

eⁿ

silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem Atazdanᵒavi Krka i rytonawirem.

a Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego n powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Krka z produktami leczniczymi, które aₙₐ, beprydyl, triazolam, podawany są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinniⁱdy doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaeminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3). oˡ w Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i gra ezlboapsrwewiriuor wwz ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i p osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAoT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanieg atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce jest przeciwskazane ze względue na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związane ze znacznym wzrostem stężenia glekaprnewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3).

aż

Inne interakcje

w W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jazko% „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartoście 90 przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli b 2, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono styosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego prozduktu (patrz punkt 4.4).

c uzasadnioni e

Jeżeli n medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz nieobecnośćz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod c e rytonawiru (patrz informacje w Tabeli 2 poniżej).

l tabteli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi,

ᵂ

takimi, z którymi skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane:

rTóauwbᵏneileaż

oᵈ 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV

r P

Grazoprewir 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑23% (↑13% ↑134%) Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprewir Cₘₐₓ: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir Cₘᵢₙ: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.	Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia u grazoprewiru w osoczu oraz oᵗ związaną z tym możliwość wzrostu ryzyka wystąpienia zwiększonychʳ oᵇ aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). dᵒ e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) a	Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↑2% (↓4% ↑8%) nᵃ Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑15% (↑2% a ↑29%) ⁱ Elbaswir AUC: ↑376eⁿ (↑307%% l ↑456%) Elbaswir Cₘₐₓ:wᵒ5% (↑246% ↑31 ↑397%) Elbaswir Cₘᵢₙᶻ ↑545% (↑451%: ↑654%) pᵒ Stężgnᵒ elbaswiru byłoe ie zwiększone podczas nᵉ stosowania z żjednoczesnego atazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg/ wwelpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mgeᶻw dawce pojedynaczej*b(atazanawir 300 mg z azyrytonawirem 100 mz r na dobę)gcinzcelkᵗuoᵈ	Sofosbuwir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir cₘₐₓ: ↑29% (↑9% ↑52%) Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Welpataswir cₘₐₓ: ↑29% (↑7% ↑56%) Woksylaprewir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%) Woksylaprewir cₘₐₓ: ↑342% (↑265% ↑435%) *Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143% Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir i rytonawir. Przewidywany: ↔ Atazanawir ↔ Rytonawir Mechanizm interakcji pomiędzy	Oczekuje się, że równoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się skojarzonego stosowania atazanawiru ze schematami zawierającymi woksylaprewir.

Pʳ

	atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem z welpataswirem i woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp i CYP3A.	u oᵗ
Glekaprewir 300 mg/ pibrentaswir 120 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*)	Glekaprewir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) Glekaprewir cₘₐₓ: ↑306% (↑215% ↑423%) Glekaprewir cₘᵢₙ: ↑1330% (↑885% ↑1970%) Pibrentaswir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir cₘₐₓ: ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir cₘᵢₙ: ↑129% (↑95% ↑168%) *Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru	Skojarzone stosowanie atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem jestʳ oᵇ przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT spowodowanednacznym zᵒ wzrostem stężenia glekaprewiru ie pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt ⁱ 4.3). eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE nᵃ
Tikagrelor	Mechanizm interakcji polaga nae hamowaniu CYP3A4 przez ⁱ atazanawir i (lub) rytonawir. eⁿ l wᵒ	Skojarzone stosowanie atazanawiru i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez ᶻ atazanawpᵒ (lub) rytonawir.ir i gᵒ	Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu.
Prasugrel	interakcji polega na Mechanizm nᵉ CYP3A4 przez żhtamanwaniu i (lub) rytonawir.aa z o awir	Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIwUSOWERᵃ
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodzieᶻ ać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu niew bᵉ zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg ryz na dobęa(atazanawir 300 mg raz na dobę)zcBadania przepnⁱwadzono urozpacjentów zakażonych HIV.eᶜlᵗᵏᵘoᵈ	Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑713% (↑359% ↑1339%)* *W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4.	Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.

Pʳ

Indynawir	Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z indynawirem (patrz punkt 4.4). u oᵗ
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) r
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny.	W oparciu o uzyskane wyoᵇ z tychniki badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na dᵒ farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesee podawanie tychn produktów lecznⁱczych i atazanawirui nie powinnoeowodować istotnych pⁿ zmian w ekzpozycji na te produktys c leczniczz.e
Abakawir	Skojarzone podawanie abakawiru i atazanawiru nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.	uˢ oᵖ d
Dydanozyna (tabletkibuforowane) 200 mg/stawudyna40 mg, obie w dawcepojedynczej(atazanawir 400 mg w dawcepojedynczej)wzbᵉyzcnⁱzceltuᵏoᵈ	Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czcnᵃzᵒ⁾ Atazanawir AUC: ↓87% a92% (↓ ↓79%) i n Atazanawir Cₘₐₓ: ↓8e% (↓94%9 ↓82%) 4% oˡ Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓8 (↓90% w ↓73%) z o Atazanawp , podawanyir 1 godzinę po ddI+d4T (na gᵒ AUC: ↔3% (↓36% ᶜᶻᶜᶻᵒ⁾ awirAtazanawirAtazan nᵉ ↑67%) Cₘₐₓ: ↑12% (↓33% aż ↑18%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↔3% (↓39% ↑73%) Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny.	Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo 2 godziny po atazanawirze przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki	Dydanozyna (z pokarmem)

Pʳ

powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce pojedynczej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cₘₐₓ: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cₘᵢₙ: ↑25% (↓8% ↑69%) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny.	uoᵗʳoᵇdᵒenⁱez
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) 300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. a w z bᵉ y z c i	Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓23% (↓43% ↑2%)* *W połączonej analizie kilku ᵃn badań klinicznych a atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranⁱem tenofowiru dyzoprokeylu (n=39)sⁿ było porównywanoˡ ze atazanawirem/rwonawiremyt 300/100 mg (z=33).n rytutnawnrpᵒatazanawiru iSko eczi ośću w skojarzeniu z gᵒ tenofowiru fumopaokmlu wykazano wdyz arrnesy nᵉ wcześniej leczonych żleczeniu pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany.	fumczanecdnoczesnego stosowania zPodaras jme z tenofowiru dyzoproksylu s się podawanie 300 mg ᶻtpᵘ awiru z rytonawirem w dawceaᵃazanˡᵉᶜᵃ mg i fumaranem tenofowiru doywoproksylu w dawce 300 mg¹az ekd⁰⁰d (wszystkie w postaci pojedynczych podawanych z posiłkiem).
dyzoproksylun₀₀ Fumaran tenofowiru z c 3 mg raz na dobę e (atazanalwir 300 mg raz na dobę z t 100 mg raz na dobę) ryuᵏawiremton d mg fumaranu tenofowiru odyzoproksylu odpowiada 245 mg³⁰⁰ tenofowiru dyzoproksylu.	Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%) Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cₘₐₓ: ↑34% (↑20% ↑51%) Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cₘᵢₙ: ↑29% (↑21% ↑36%)	Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z	Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z	Skojarzone podawanie efawirenzu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz

Pʳ

rytonawirem 100 mg raz na dobę)	pokarmem Atazanawir AUC: ↔0% (↓9% ↑10%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↑17% (↑8% ↑27%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓42% (↓51% ↓31%)*	punkt 4.4).uoᵗʳoᵇdᵒeⁱeⁿzczuˢᵖdᵒ
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę)	Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%) /* Atazanawir Cₘₐₓ: ↔9% (↓5% ↑26%) /* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↔12% (↓16% ↑49%) /* Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cₘᵢₙ dlaᵃn atazanawiru może negatywnie a wpływać na jego skuteczność. Mechanizm interakcji pomiędzyⁱ efawirenzem i atazaneⁿiremaw l polega na indukcji CYP3A4. wᵒ *W oparciu o porównanie historyczne. ᶻ
Newirapina 200 mg dwa razyna dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę zrytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono uażpacjentów zakażonych HIVwzbᵉyzcnⁱzceltkuoᵈ	Newirapipᵒ AUC: ↑26% (↑17%na ↑36%)o Newirapina Cₘₐₓ: ↑21% (↑11% ↑32%)ᵍ Neᵉ irapina Cₘᵢₙ: ↑35% (↑25%n w ↑47%) Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓59% (↓73% ↓40%)* *Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cₘᵢₙ dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Mechanizm interakcji pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.	Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę	Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cₘₐₓ: ↑24%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.

r P

(atazanawir/rytonawir)	Raltegrawir C₁₂ₕᵣ: ↑77% Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1.	u oᵗ
ANTYBIOTYKI ʳ
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę) wᵃ	Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75% ↑116%) Klarytromycyna Cₘₐₓ: ↑50% (↑32% ↑71%) Klarytromycyna Cₘᵢₙ: ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH klarytromycyna 14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klarytromycyna Cₘₐₓ: ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH klarytromycyna Cₘᵢₙ: ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanawir AUC: ↑28% (↑1n%6 ᵃ ↑43%) a Atazanawir Cₘₐₓ: ↔6% (↓7% ⁱ ↑20%) eⁿ Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑91% (↑66%l ↑121%) wᵒ Zmniejszenie dawki ᶻ klarytrompcyny możeyᵒ spowodować wystąpienie o stężeń 14-hydroksyklarytromycyny. subtᵍapeutycznycher nterakcji nᵉ żMarytaomycyna/atazanawirklechrnizm polega na hamowaniu CYP3A4.	Nie można ustalić zaleceńoᵇ dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność dᵒ w razie jednoczesnego stosowania atazanawiru z klaetromycyną.ry ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ
LEKI PRZECIWGRZYBICZE z
Ketokonazol 200 mg raz na dobę bᵉ (atazanawir 400 mg ryz na dobę)a	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru.	Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z atazanawirem i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol z c nⁱ z	Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

eᶜ l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

	Opierając się na danych uzyskanych dla innych wzmocnionych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu.	u oᵗ ʳ oᵇ ₗᵤ
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę) Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. a w	Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cₘₐₓ: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cₘᵢₙ: ↓39% (↓49% ↓28%) Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓13% (↓20% d ↓4%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓20 % (↓28 %a ↓10%) n a i↓17% Rytonawir AUC: ↓12% ( eⁿ ↓7%) oˡ Rytonawir Cₘₐₓ: ↓9% (↓17% w ↔0%) z Rytonawir Cₘᵢₙ: ↓25% (↓35% o ↓14%) p o większości pacjentów z co ᵁlelgmal e najmniej jednym funkcjonalnym nᵉ CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia żekspozycji na worykonazol i atazanawir.	Nie zaleca się skojardonegozᵒ stosowania worykonazo ie i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyeⁿyzyko potwierdziść/r zasadnośćztosowania worykonazolu s (patrz puckt 4.4).n z s Gdy wymagane jest leczenie wprᵘkonazolem, należy wykonaćo y oadanie genotypu pacjenta pod kątemb CYP2C19, jeśli to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19: - u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). - u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu. Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Worykonazol 50 mg dwa rᶻzya na dobę (atazanawir bᵉ 300 mg/rytonawir 100 mg raz nay dobę) z c Osoby bez funknjonalnego allelucⁱ CYP2C19. z eᶜ l kᵗ ᵘ oᵈ	Worykonazol AUC: ↑561% (↑451% ↑699%) Worykonazol Cₘₐₓ: ↑438% (↑355% ↑539%) Worykonazol Cₘᵢₙ: ↑765% (↑571% ↑1020%) Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓19% (↓34%↔0,2%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓31 % (↓46 % ↓13%) Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cₘₐₓ: ↓11% (↓24% ↑4%)

Pʳ

	Rytonawir Cₘᵢₙ: ↓19% (↓35% ↑1%) U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.	u t o r oᵇ
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z flukonazolem.	Nie ma koniecznościdᵒstosowania do dawkowania flukonazolu ie atazanawiru. i eⁿ z c
z LEKI PRZECIWPRĄTKOWE s
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) a w z bᵉ y	Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19% ↑84%) Ryfabutyna Cₘₐₓ: ↑149% (↑103% ↑206%) Ryfabutyna Cₘᵢₙ: ↑40% (↑5% a ↑87%) n a 25-O-deacetylo-ryfabutynai n AUC: ↑990% (↑714% e ↑1361%) oˡ 25-O-deacetylo-ryfabutyna Cₘₐₓ: (↑715w↑1510%)% ↑677% (↑513% ↑883%) z 25-O-deacetylo-ryfabutyna Cₘᵢₙ: o ↑1045% p porównywano z samą gᵒ w dawce 150 mg raz yebutynąr ᴳᵈʸfa n dobę. Całkowite AUC dla żⁿyfabutyny i 25-O-deacetylo-r ᵃ ryfabutyny wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%). We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru.	W czasie podawania atazanawiru zapᵘ na dawka ryfabutyny toleca o 150 mg 3 razy w tygodniu w dśrodę określone dni (np. w poniedziałek, i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru.
Ryfampicyna zcinzceltuᵏoᵈ	Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą (AUC) atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony	Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pʳ

	wątroby.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina	Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez atazanawir, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny.	Jednoczesne przyjmowanie u kwetiapiny z atazanawirem jest ᵣ oᵗ przeciwwskazane, gdyż atazanawir może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniemob kwetiapiny. Zwpiączkine stężenia ś iększo kwetiapiny w osoczud mogąᵒ prowadzić do (patrz e punkt 4.3). i
Lurazydon	Atazanawir może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.	Jednoczesne stn owanie lurazydonuos e z atazanawirem jest zwiększonąz przeciwwckazane ze względu nas z toksyczność związaną z s (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE lupᵘ donemrazy
Antagoniści receptora H₂ dᵒᵁ
Bez tenofowiru dyzoproksylu
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę nᵃ atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę		pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru dyzoproksylu, jeśli atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg są podawane z antagonistami receptora H₂, nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest użycie większej dawki antagonisty receptora H₂ (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓18% a25% (↓ ↑1%) nⁱ Atazanawir Cₘₐₓ: ↔1% (↓32% ↓2e%0 ↓7%) l o Atazanawir Cₘᵢₙ: (↓16% w: ↑18%) z
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę otrzymują	Atazanawir AUC ↓23% (↓32% ↓14%) pᵒ Cₘₐₓ: ↓23% (↓33% o Atazgnawira cychz%) awir Cₘᵢₙ: ↓20% (↓31%↓12 anAta nᵉ
U zdrowych ochotników ż↓8%zwiększoną dawkę) a atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę w
Famotydyna 40 mg dwa razyna dobę zebyz	Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓14% (↓32% ↑8%)
c Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylunⁱ)
U pacjentówzakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę z c atazanaweu 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobęir		U pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H₂ zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
l 20 mg dwa razydotębFᵃmotydynaⁿa kudo	Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↓23% (↓36%

r P

	↓8%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓25% (↓47% ↑7%)*	utoroᵇdᵒenⁱezczuˢpdᵒ
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑24 % (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↔1,3% (↓10% ↑15%)*
wzebymgzaz	*Gdy porównywano do a atazanawiru w dawce 300 mng raz na dobę z rytonawirem w a dawce 100 mg raz na doi ę ib fumaranem tenofowiru eⁿ dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg pooawanychd ₛᵢₑˡ jednocześnie wwza posiłku. c Gdy porównywano do ryaoanawreuo w dawce 300 mg zattznawi irmᶻʷ p dawce 100 mg tenofowiru dyzoproksylu,o dagkowodziewać sięt sp ego ᵇależy zmniejszenianᵉᶻ nᵉ atazanawiru o około ᵈtᵒżenias ę aż20%. Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H₂.
Inhibitory pompycrotonowej p i
Omeprazol 40n r na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę zz rytonawirem 100 mg raz na dobę)c e l kᵗ dᵘ oOmeprazol	Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazolu Atazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓65% (↓71% ↓59%)	Nie zaleca się równoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazolu Atazanawir AUC ↓30% (↓43% ↓14%)*

r P

	Atazanawir Cₘₐₓ ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cₘᵢₙ ↓31% (↓46% ↓12%)* *Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. Nie ograniczono zmniejszania wartości AUC, Cₘₐₓ i Cₘᵢₙ, gdy zwiększoną dawkę atazanawiru i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) podawano 12 godzin po podaniu omeprazolu. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atazanawir może mieć negatywny wpływ na jegᵃn o skuteczność. Interakcja ta jest a skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiruⁱ wraz ze zwiększenieeⁿH sokum p l żołądkowego po podaniu inhibitorów powᵒ protonowej.mpy z	uoᵗʳoᵇdᵒeⁱeⁿzczuˢᵖdᵒ
Leki zobojętniające sok żołądkowy pᵒ
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące w z bᵉ	Stosowanie atazanawiru wraz z lekami zobojętniającymi sok gᵒ w tym z produktami żołądkowy, zawierającymi nᵉ lecznaczyembuforujące, możesubstincj i ażprowadzić do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego.	Atazanawir należy podawać 2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH y
Alfuzosyna zcnⁱzcel	Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i rytonawir.	Skojarzone stosowanie alfuzosyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
t PRZECIWZAKRZEPOWE
ᴸpiuᵏᴵabalnki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)Dᴱᴷtne eAukso s
odywaroksabanR	Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i atazanawiru z rytonawirem.

Pʳ

	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez atazanawir i(lub) rytonawir. Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp. Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć.	uoᵗʳoᵇdᵒei
Dabigatran	Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp. Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. nᵃ Nie wiadomo czy atazanawir a hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć. ⁱ	Nie zaleca się skojarzonego eⁿ stosowaniaz abigatranu i atazanawiru d z rytonawcrem.i z uˢ ᵖ dᵒ
Edoksaban aż w z	Może powodować zwiⁿkszeniee ę l stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiᵒkszeniaw ę ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polᶻga na hamowaniue P-gp przepᵒazanawir i(lub)z at rytonawir. gᵒ Rytonawir jest silnym nᵉ P-gp. inhibitorem Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć.	Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z atazanawirem. Należy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.
Antagoniści witaminy K bᵉ
Warfarynayzcnⁱz	Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny.	Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania z atazanawirem, zwłaszcza rozpoczynając leczenie.
LEKI PRZECIWPADACZKOWEc e
l Karkamazepinabᵗ dᵘ o	Atazanawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir.	Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z atazanawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3). Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta

r P

		na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital	Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir.	Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z atazanawirem u (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu noᵗa r ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwojuoᵇorności op (patrz punkt 4.3). dᵒ Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjentae i na leczenie. n
Lamotrygina	Skojarzone stosowanie lamotryginy z atazanawirem i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4.	Lamotryginęeależy stosować z n pacączwnnuem ostrożności w zołho eai iz c z z atazanawirem i rytonas irem.w pᵘie konieczności należy raz oonitorować stężenia lamotryginy im dᵂ odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE nᵃ
Leki przeciwnowotworowe a
Apalutamidawzeb	Mechanizm interakcjze polega na pr i zi indukcji CYP3A4 eⁿ apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez oˡ atazanawir/rytow wir.na z pᵒ o g e n ż	Skojarzone stosowanie z atazanawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.
Enkorafenibyzcinzceltuᵏ	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie enkorafenibu z atazanawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
d oIwosydenib	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie iwosydenibu z atazanawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z

r P

		tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Irynotekan	Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność.	Podczas jednoczesnego stosowaniau atazanawiru z irynotekanem oᵗ pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami ʳ oᵇ niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne dᵒ
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus	Jednoczesne podawanie wraz z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4.	Zaleca się częstsze monitorowanieeistężenia tych leków w surowicy, ażdo ustabilizoeⁿ ia wartości.wanzc
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY z s
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna	Jednoczesne podawanie tych leków z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lubnᵃ podawaną ogólnie lidokainą a a atazanawirem zachodzi na ⁱ drodze hamowania CYP3A. eⁿ Chinidyna charaktelyzuje sięr wąskim indeksem terapeutycznymw jᵒ stosowanie, ej jest przeciwwskazane z uwagi ᶻ na potencjalne hamowanie pᵒ przez atazanawir.	Zapeᵘa się ostrożność il c stężeń leków, jeśli to dᵒdnrocze.swaneeiwwskazane jestmonlzwe nezicjmot iioro Pr(eaż tp stosowanie chinidyny punkt 4.3).
Blokery kanału wapniowego CYPgᵒ3A
Beprydyl a	Atazanawiru nie należy nᵉ z lekami, które są żsuosskiwaami dla CYP3A4 i mająstąsoratćw b t indeks terapeutyczny.	Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobwę(atazanawir 400 mg raz na dz bę)obᵉyzcnⁱzceltuᵏdo	Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cₘₐₓ: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cₘᵢₙ: ↑142% (↑114% ↑173%) Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%) Deacetylo-diltiazem Cₘₐₓ: ↑172% (↑144% ↑203%) Deacetylo-diltiazem Cₘᵢₙ: ↑121% (↑102% ↑142%) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie	Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.

r P

	prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiru z rytonawirem. Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4.	u t o r oᵇ
Werapamil	Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez atazanawir na skutek hamowania CYP3A4.	Należy zachować ostdoᵒność stosującr ż werapamil wraz zetazanawirem. a i eⁿ
KORTYKOSTEROIDY ztosowanie c
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) a w ᶻ bᵉ	Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego atazanawiru i rozwój oporności na atazanawir i (lub) tosowawie. zas ryton anira Należy rozważyć n innych kortykosteroidów.agaole i n Mechanizm interakcji na e ᵖ indukcji CYP3A4 przezl o deksametazon i hamowaniu w CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. oᶻ p o g e n ż	Skojarzzne so z kortykosteroidami (wszystkie drogis podania), które są metabolizowane prpᵘ CYP3A, szczególnie wzez oosowania, może przypadku długotrwałego d st zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów. W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.
Propionian flutykazonu y donosowo 50 µg 4zazy na dobę r przez 7 dni c (rytonawir kapnułki 100 mg dwas ⁱ razy na dobęz) eᶜ oraz l t kortykosteroidy wueᵏ ne/donosowezi w oᵈ	Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe, lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np.

Pʳ

	propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Wpływ dużej ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon na stężenia osoczowe rytonawiru nie jest jeszcze poznany. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki.	beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać dawki przez dłuższy czas. u oᵗ Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów ʳ oᵇ wziewnych/donosowych i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwdęᵒszać stężeniei k kortykosteroidówe wziewnych/donosowych w osoczu. ⁱ Należy zachować ostrożność. Należy eⁿ rozważyć azernatywę dlalt kortykostcroidówe z wziauiˢycugdornwaoewyc shosoczaniólnie r ezwe dłh/ot osł go t, szw eg a.n ʷ ᵖ dᵒ
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5 nᵃ
Syldenafil, tadalafil, wardenafil wᵃ	Syldenafil, tadalafil i waraenafild są metabolizowane przezⁱ CYP3A4. Jednoczeseeⁿn l podawanie z atazanawirem może prowadziw dᵒ zwiększeniać o stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstościᶻ towarzysząᵒ ch im działańpcy niepożodanych, takich jak:ą tętnicze, naedᵍciśniia niidzenia i priapizm.zibuoze n e wer nᵉ ta jest wynikiem żICaYPowc4aia aktywnościhntm ak ajner3A .	Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania atazanawireu z syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
zElagoliksbᵉyzcnⁱzeᶜlkᵗᵘoᵈ	Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.		Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i atazanawiru (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez		Jednoczesne stosowanie fostamatynibu z atazanawirem

Pʳ

	atazanawir i (lub) rytonawir.
PRODUKTY ZIOŁOWE e
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	Jednoczesne stosowanie atazanawiru z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju nᵃ oporności na lek (patrz a punkt 4.3). nⁱ	Jednoczesnz stosowanie atazanawirue dziurawca ⱼₑₛₜc z produz ami zawierającymi zielekt przeciwwskazane. uˢ oᵖ d
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE e l
Etynyloestradiol 25 μg +norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę zrytonawirem 100 mg raz na dobę)ażwzebyzcinzceltuᵏoᵈ	Etynyloestradiol AUC: ↓19%o (↓25% ↓13%) w Etynyloestradiol Cₘₐₓ: ↓16% (↓26% ↓5%oᶻ) Etynyloespradiol Cₘᵢₙ: ↓37%t (↓45%o 29%) ↓ g Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% nᵉ ↑105%)imat Cₘₐₓ: ↑68% (↑51%Norgest ↑88%) Norgestimat Cₘᵢₙ: ↑102% (↑77% ↑131%) Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru. Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np.	Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atazanawir/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy tego unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.

Pʳ

	insulinooporności, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku.	uoᵗʳoᵇdᵒeⁱeⁿzczuˢᵖdᵒ
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31% ↑68%) Etynyloestradiol Cₘₐₓ: ↑15% (↓1% ↑32%) Etynyloestradiol Cₘᵢₙ: ↑91% (↑57% ↑133%) Noretyndron AUC: ↑110% (↑68% ↑162%) Noretyndron Cₘₐₓ: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cₘᵢₙ: ↑262% (↑157% ↑409%) Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. insulinooporności, dyslipidenᵃmii, trądziku i plamienia), co może a mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń ⁱ terapeutycznych przezⁿe l pacjentkę.
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW wᵒ z
Inhibitory reduktazy HMG-CoA o
Symwastatyna Lowastatyna aż	Metabolizm symwastatyny ip lowastatyny ściśle zależy od CYPgᵒ4, jednoczesne3A podawanie atazanawiru może nᵉ zwiększenie ich ptoweniowaćs ęż oda.	Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatynawzbᵉyzcnⁱ	Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4.	Skojarzone stosowanie atorwastatyny z atazanawirem nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i ściśle kontrolować bezpieczeństwo (patrz punkt 4.4).
zPrawastatynaFluwastaeyᶜ at nlᵗᵏᵘoᵈ	Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9.	Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów

Pʳ

Lomitapid	Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie.	Jednoczesne stosowanie lomitapidu i atazanawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego u zwiększenia aktywności transamiᵗ azo n i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3). ʳ oᵇ
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol	Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Jednoczesne stosowanie salmeterolu dᵒ z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).e i eⁿ z c z s pᵘ
OPIOIDY dᵒ
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę)	Buprenorfina AUC: ↑67% a Buprenorfina Cₘₐₓ: ↑37% n Buprenorfina Cₘᵢₙ: ↑69% a i Norbuprenorfina AUCn ↑105%: Norbuprenorfina Cₘe: ↑61%ₐₓ Norbuprenorfina oₘᵢji: ↑101% Cˡ ₙc w Mechanizm iz erak polega nant hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1p Sto żenia atazanawiru. g ęᵒ (podawane z rytonawirem)o ł bgłu istotnie zmienione.yy yw	Równoczesne stosowanie z atazanawirem z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawkapodtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę)ażwzbᵉyzc	ⁿⁱⁱᵉ stwierdzono istotnegoᴺᵉ nᵉ na stężenia metadonu. ʷiᵖ rąc pod uwagę, że mała B o dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu z atazanawirem.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i atazanawiru.
PŁUCNE NAnCIŚNIENIE TĘTNICZEDⁱ z
Inhibitory PDE5c e
l Syldkᵗafilen u oᵈ	Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Nie ustalono bezpiecznej ani skutecznej dawki syldenafilu podawanego z atazanawirem w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

r P

LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny u
Midazolam Triazolam	Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie atazanawirem a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego nᵃ stosowania podanego a parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazyⁱ eⁿ sugerują możliwe 3l4 krotne- zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. wᵒ	Jednoczesne stosowanie atazanowirua ᵗ z triazolamem lub doustnie ʳ podawanym midazolamem jest oᵇ przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z parenterdlᵒiea n podawanym midaeolamem. Jeśliz atazanawir stosuje się jednocześnie z ⁱ midazolamem ⁿodawanyme p parenteralnz , należy to wykonać naie oddziale ictensywnej terapii lubn z oddziale, co pozwoli na ścidłuˢymitorowanie pacjenta iposob mone n odpowiednie postępowanie w razie ᵖ oddechowej i (lub) dᵒezdwełżyaomej sedzegól Nieeżydoipeaaoiżćnu, szcacji. nalprz rdzulrm sj dostosowanie dawki jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

z W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem pᵒ

(patrz punkt 4.4)

Obowiązują te same zalecenia dotyczące inoterakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:

nie zaleca się jednoczesnego podawgaₑnₛₜia z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane j podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem. nᵉ
nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej ż zastosowania atazanawir baez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna w przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg.

należy wziąć pod uwagę, że eże
- jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez b rytonawiru mo wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu
- jednoczyestnaeza pnoadwawiruanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na z a c
- jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować stnężⁱenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w z cmzwoinęoktsezreanpiiei

e w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku

⁻ l

antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 µg

t etynyloestradiolu,

uᵏ - nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.

odDBazdieacniiia młodzież

interakcji wykonano tylko u dorosłych.

Pʳ

Ciąża

Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu Atazanavir Krka z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają u ryzyko.

oᵗ r W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w oᵇ skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce o 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/1d00 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w e badaniu AI424-182.

nⁱ

e W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie z przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemnyc wynik badania HIV-

1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemzowląt (15%)

s urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z ów

20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce pᵘ

400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono oobjaw patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przdez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków.

nᵃ

Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.

matcea

i Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawan nyależy w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczkie jąⁿder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem oˡ rozważyć dodatkową obserwację.

w Karmienie piersią z

Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirupsᵒᵉᵐ HIV nie karmiły niemowląt piersią.

o Płodność g

W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykln ruᵉjowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt

5.3).

aż

c i Podsumowanien perzopfiileuczbeeńzsptiwecazeństwa

z Pod względem b stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi c lekami prezeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentólw otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu t leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym k tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę t¹r⁵wu²ania pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem oᵈ⁽tr⁶w⁵⁵ania leczenia wynoszącym 108 tygodni).

Pʳ

Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.

U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), u biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z oᵗ rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości

ʳ przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia oᵇ (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgdłaᵒszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prosepektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, n wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby neⁱrek a łącznym e narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związekz ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale mconitorować z czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4).

uˢ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych p

Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o daone dotyczące bezpieczeństwa (≥1/10), dczęsto stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo częst oobjawy (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1n 00ᵃ0), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania niepożądane są wymienione a zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. i eⁿ

Zaburzenia układu immunologicznego:	niezbyt często: nadwrażliwośćl o
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:	niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, w zęsto: apetytu zietypowe
Zaburzenia psychiczne:	nnezbyt jc , zwię dezeesea, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzeniaai oreks a ksprnij spuᵒn snyn ,
Zaburzenia układu nerwowego: gᵒ e	często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka: n	często: zażółcenie twardówki
Zaburzenia serca: aż wₒ, klatki	niezbyt często: torsade de pointesᵃ rzadko: wydłużenie odstępu QTca , obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe:	niezbyt często: nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechoweg piersiowej i śródpiersia:ez b	niezbyt często: duszność
Zaburzenia żołądka i jelit: y z c	często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej
nⁱZaburzenia wątroby i dróg żółciowych:zcelkᵗ	często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaᵃ, zastój żółciᵃ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowegoᵃ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:u oᵈ	często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowyᵃ,ᵇ, toksyczne wykwity skórneᵃ,ᵇ, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)ᵃ,ᵇ, obrzęk naczynioruchowyᵃ, pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaᵃ,ᵇ, wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i	niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni;

r P

tkanki łącznej:	rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:	niezbyt często: kamica nerkowa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerekᵃ; u t rzadko: ból nerek o
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:	niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyznr (ginekomastia) oᵇ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:	często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; dᵒ rzadko: zaburzenia chodu e i

ᵃ Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na n podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w e randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).

z ᵇ W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych.

c z Opis wybranych działań niepożądanych ,

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności nau pˢoczątku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy CART) może dojść oᵖ

do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano d także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąapienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenina (patrz punkt 4.4).

a Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentówi zycohgólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddan długotrwałemu, skojarzonemu eⁿ

leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antₖirₜetroviral therapy, CART). Częstość oˡ

występowania tych przypadków jest nieznana (patrz pun 4.4).

w z Parametry metaboliczne

o Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i p glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

o gtazanawirem

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia a mogą wystąpić wysypki, które zwykle nᵉ

charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. aż w Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia z wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymbiab (dDaᵉnRiEacShS) (patrz punkt 4.4).

y Nieprawidłowości w laboratoryjnych

z W grupie pacjentców stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było nⁱ

zwiększenie z stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pcośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia leczonychewcześniej bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie l atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz t dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% pacjentów miało zwiększenie stężenia w surowicy ⁿbiᵃulirᵏubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nie leczonych pacjentów dotrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu o 48%

leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u Pʳ pacjentów (patrz punkt 4.4).

Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej/ transaminazy glutaminowo-szczawianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%). u oᵗ U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności r aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej oᵇ w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4.

o Dzieci i młodzież d

W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo e proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni.i Profil n bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci e stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia z drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zabcurzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGNz, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.

uˢ

p W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiącoa życia do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygoddni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we a wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi n nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek naagół doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz i zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), któran o nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywnoście AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u doroosˡłych.

w Inne szczególne populacje z

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusemₑzapalenia wątroby typu B i (lub) C

177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atpazᵒanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir wo dawc 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce

100 mg raz na dobę było zakażonych rówgnocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów ze współwystępującymi zakeażeniami częściej występowało wyjściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobonwyócżhni wc surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano r w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u aż pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współ liesctnzieenjiąaczym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów (patrz punkt 4.4).

bᵉ

Zgłaszanie podejrzewyanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu przoduktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań c niepożądanych. Ui możliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu lecznniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać z wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienioenᶜego w załączniku V.

l t Przedawkowanie

4r.9uzyᵏjmowali

z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy oᵈDᵖ oświadczen jieednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować

Pʳ

żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i

4.8).

Postępowanie po przedawkowaniu produktu Atazanavir Krka powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. u Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego oᵗ antidotum w przypadku przedawkowania produktu Atazanavir Krka. Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa ʳ oᵇ była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.

5.2 Farmakokinetyka

e i n 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

z Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhcibitor proteazy, kod ATC: J05AE08 z

Puroˢtease

Mechanizm działania

p Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang.ch inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białekd Gᵒag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzały wirionów i zakażaniu innych komórek.

nᵃ

a komórkowych.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec i wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach eⁿ

nieleczonych

Oporność oˡ

Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej w dorosłych pacjentów

W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonyczh uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wpskᵒ₋a₂z₉ującą na oporność na atazanawir. Poziomy opornoś pcriz necai awtareztarnoawwiriur s oobwejymmoiw, laełcyzo zankyrcehs 3,5 razy bez objawów fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. Wg bᵒadaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami e niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u któ zrengo wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla ż inhibitorów proteazy. U pacjentów niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia a atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S.

w Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badzaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do fenotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.

bᵉ

Tabela 3. Substytucyje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczzenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)

c Częstość i	substytucje de novo dla PI (n=26)ᵃ
>20% pacjentówn	żadna
10-20% z c	żadna

ᵃ Liczba z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA e ≥400 kopili/ml).

t pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 osób

ᵁlecuzᵏonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem.

oᵈW

Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów

Pʳ 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z

60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych.

Tabela 4. Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)

Częstość	substytucje de novo dla PI (n=35)ᵃ,ᵇ
>20%	M36, M46, I54, A71, V82
10-20%	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 o

u t ᵃ Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNrA ≥400 kopii/ml).

ᵇ Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FCo]>ᵇ5,2).

FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując

PhenoSenseᵀᴹ (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) dᵒ

Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawirue i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wciześniej leczonych pacjentów z Badania 045.

eⁿ

z Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe wystcępuje głównie w z wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. ˢ pᵘ

Wyniki kliniczne

dᵒ

Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi

Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wᵢᵤieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 n mᵃg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każde w skojarzen z ustaloną dawką fumaranu a tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/20i0 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej e atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowal byⁿła podobna (nie gorsza) niż w grupie o lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w w 48. tygodniu (Tabela 5.).

z Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.).

pᵒ

Tabela 5: Wyniki skuteczności leczenia

o w badaniu 138 a

	Atazanawir z rytonawiremᵇ eᵍ (300 mg/100 mg raz na dobę) n48. n=440		Lopinawir z rytonawiremᶜ (400 mg/100 mg dwa razy na dobę) n=443
	Tydzżńaie	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, % w
Wszyscy pacjenciᵈ	78	74	76	68
Oszacowana różnica [95% CI]ᵈ bᵉ	z Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%] Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocolᵉ y	86 (n=392ᶠ)	91 (n=352)	89 (n=372)	89 (n=331)
Oszacowana różnicaᵉzₗ, c [95% CI] i	Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%] Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kn ii/m % wartości początkowejᵈop
HIV RNA z c <100 000 kopii/ml e	82 (n=217)	75 (n=217)	81 (n=218)	70 (n=218)
000 kopii/mll	74 (n=223)	74 (n=223)	72 (n=225)	66 (n=225)
t D4 C <₀00 komórek/mm³₅50≥1k	78 (n=58)	78 (n=58)	63 (n=48)	58 (n=48)
ᴸⁱᶜu ᵈᵒ <100 komórekᶻᵇᵃ /ₘₘ3/mmd o	76 (n=45)	71 (n=45)	69 (n=29)	69 (n=29)
100 do <200 komórek r ³	75 (n=106)	71 (n=106)	78 (n=134)	70 (n=134)
≥200 komórek /mm³	80 (n=222)	76 (n=222)	80 (n=228)	69 (n=228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci I	-3,09 (n=397) I	-3,21 (n=360) I	-3,13 (n=379)	I -3,19 (n=340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm³

Wszyscy pacjenci	203 (n=370)	268 (n=336)	219 (n=363)	290 (n=317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm³ w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA <100 000 kopii/ml	179 (n=183)	243 (n=163)	194 (n=183)	267 (n=152)
≥100 000 kopii/ml	227 (n=187)	291 (n=173)	245 (n=180)	310 (n=165) o

u t ᵃ Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm³ (zakres: od 2 do 810 komórek/mm³), a średnia wartość r początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml).

tabletki, raz ᵇ Atazanawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz oᵇ na dobę).

ᶜ Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg na dobę). dᵒ

ᵈ Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia.

ᵉ Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymei odstępstwami i w stosunku do protokołu badania.

n ᶠ Liczba ocenianych pacjentów.

eₑₘ

z Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazancawir (patrz również punkt 4.4) z

Badanie 136 (INDUMA)

uˢ

W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od

₄₀p₀

26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu atazanawir 300 mgo + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawdir mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie

podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat nᵃ

atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRT (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa. Oacóenwiono to na podstawie odsetka i pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pancjent w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekam skio zja grrzuepnyieu N zRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w oˡ dwoma lekami z grupy NRTI.

w U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymujączej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonaowir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazana RwNirA bpez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego.

o U żadnego z pacjentów w obu grupach nige stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwreotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 p wacejdełnutgówn w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u

1 pacjenta w grupie leczonej schematu atazanawir + rytonawir.

aż

w W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentzów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir). W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki bᵉ

w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów).

y Dorośli pacjenci wczześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi c Badanie 045 jesti randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznynmᵢ po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z rytonawiremz grupy PI, NRTI NNRTI, porównującym atazanawir podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na c dobę) i ateazanawir podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z l (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdą z kombinacji podawano w tU z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy k pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie sNkRojTaIr.zeniu wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni d opᵈlorˡᵘpᵃzei NncaiNwwRrierTtIr.o Nwairu psoocwząetku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%)

r w ramieniu otrzymującym atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym

z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI.

Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.).

Tabela 6: Wyniki skuteczności w tygodniu 48.ᵃ i tygodniu 96 (Badanie 045) u

Parametr	ATV/RTVᵇ (300 mg/ 100 mg raz na dobę) (n=120)		LPV/RTVᶜ (400 mg/ 100 mg dwa razy na dobę) (n=123)		t Uśredniona pod względemo czasu różnica ATV/RTVr- LPV/RTV [97,5% CIᵈ] oᵇ
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml dᵒ
Wszyscy pacjenci	-1,93 (n=90ᵉ)	-2,29 (n=64)	-1,87 (n=99)	-2,08 (n=65)	0,13 [-0,12; 0,39] i	0,14 e [-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %ᶠ (odpowiadający na leczenie/oceniani) n
Wszyscy pacjenci	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	e ND	ND zeczenie/oceniani)
c HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,ᶠ, ᵍ % (odpowiadający na l zND
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	s ND	ND
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)		ND
≥ 4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	pᵘ ND	ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm³
Wszyscy pacjenci	110 (n=83)	122 (n=60)	121 (n=94)	dᵒ 154 (n=60) a	ND	ND

ᵃŚrednia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm³ (zakres:n 14 do 1 543 komórek/mm³) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml).

ᵇ ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustaalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na i dobę).

ᶜ LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na eⁿ

dobę).

ᵈ Przedział ufności. oˡ

ᵉ Liczba ocenianych pacjentów.

w ᶠ Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na dlaz leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek wyjściową pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i pᵒ

tygodniu leczenia.

ᵍ Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej).

gᵒ

ND = nie dotyczy.

nᵉ

Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla a lożpinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zawstosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% z przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po e wykluczeniu brakującycbh wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru leczyenia podawanego z rytonawirem - 56% (46%).

z rytconawirem

i Przez 96 tygodni średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla atazanawiru n podawanegoz z i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, c spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem eobjętych analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy l pacjentów leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA t kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84% (72%), a <ʷ4u g0r0ᵏupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów.

odpWroywkaazdaznoon,e żje

Pʳ skojarzenie atazanawir i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.

Dzieci i młodzież

Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do

21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI.

u t Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru w o postaci kapsułek (z rytonawirem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. r b o W Tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do

18 lat, które otrzymywały atazanawir kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm³ (w zakresie od 2 do dᵒ 800 komórek/mm³), a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log₁₀ kopii/ml (w e zakresie od 3,70 do 5,00 log₁₀ kopii/ml). U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowiᵃ liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm³ (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm

5 3 )

a średnia

e początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log₁₀ kopii/ml (w zakresie od 3,28 do log₁₀ z kopii/ml). c zᵢᵤ

Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodn (Badanie uˢ

AI424-020)

Parametr	Wcześniej nieleczeni atazanawir kapsułki/rytonawir a (300 mg/100 mg razn na dobę) a n=16	o Wcześniej leczeniᵖ d atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę) n=25
HIV RNA <50 kopii/ml, %ᵃ nⁱ
Wszyscy pacjenci	e 81 (13/16)l	24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, %ᵃ o
Wszyscy pacjenci	8w14/16)8 (	32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości pozzątkowej, komórki/mm³c
Wszyscy pacjenci	293 (n=14ᵇ) pᵒ	229 (n=14ᵇ)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,ᶜ % (odpowiadający na leczenie/ocenianiᵈ) gᵒ
0-2	ND	27 (4/15)
3 nᵉ	ND	-
≥ 4	ND	0 (0/3)

ᵃ Ocena Intent-to-treat, w której brakującae dżane uznawano za niepowodzenia.

ᵇ Liczba ocenianych pacjentów. w

ᶜ Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST,z I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV,

V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

ᵈ Obejmuje pacjentów z oporbnoᵉścią na początku leczenia.

ND = nie dotyczy.

y z

Farmakokinetykai

n a była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z zakażonych wirusem HIV. Stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami.

Farmakokeinᶜetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy.

l t średnia geometryczną (CV%) Cₘₐₓ dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny

Wᵖᵒuc phᵏoładnainainui,ew: ynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone dbadania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce o¹od⁰p⁰o mwgie rdanzio n,a 6 d5o4bę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla Cₘᵢₙ i AUC atazanawiru wynosiły, (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml.

Pʳ

U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) Cₘₐₓ atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do Cₘₐₓ wynosił około

2,0 godzin. Średnia geometryczna (CV%) Cₘᵢₙ i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio

120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng•h/ml.

Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje u biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i oᵗ rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości Cₘₐₓ i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na bʳ o czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość Cₘₐₓ była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwidękᵒszone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana Tₘₐₓ zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.

e Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłiuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i Cₘₐₓ o około 25%, w porównaniu do podawania leku na eⁿ

czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być z przyjmowany z pokarmem. c wzakresie s Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza z stężeń 100 do u 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 dawcep

(AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym atazanawiru w dᵒ 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu.

nᵃ

a Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby i wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przenz izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią wepostaci wolnej lub w postaci metabolitów l glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznymo o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanwawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnzego z tych metabolitów.

o Eliminacja: po podaniu pojedynczej dawki 40p0 ᵐᵍ atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴C, 79% i 13% całkowitej radioaktywnoścoi jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi około 20%g i 7% podanej dawki odpowiednio w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg reaz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłynch zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, aż po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.

w Szczególne populacje z

bᵉ

Zaburzenia czynności nerek u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% pyodanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjzentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami c czynności nerek i (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawi braud)a pnoon wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki hemodializiez arametry

(np. nie stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych c e p farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentólw z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany (patrz punkty 4.2

4.4).

kᵗ

ⁱAtuazanawir

czynności wątroby: atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. oᵈZaburzenia (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali

Pʳ

Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). u t o Płeć/wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiert (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym). Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic oᵇ farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć.

Rasa: populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały d brᵒᵃᵏ wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.

e i n Ciąża:

e Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w z postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. c z Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne atazanawiru z rytonawirem podawanych po posiłku uˢ

u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

oᵖ

	d atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny	2. trymestr (n=9)	3. trymestr nᵃ (n=20)	po porodzieᵃ (n=36)
Cₘₐₓ ng/ml Średnia geometryczna (CV%)	3729,09 (39)	a i 3291,46 n (48)	5649,10 (31)
AUC ng•h/ml Średnia geometryczna (CV%)	34399,1 (37) oˡ	e 34251,5 (43)	60532,7 (33)
Cₘᵢₙ ng/mlᵇ Średnia geometryczna (CV%)	sąwoł 663,78 z (36) o	o 668,48 (50)	1420,64 (47)

ᵃ Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawpiru ok 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowyom, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. g

ᵇ Cmin to stężenie w 24 godziny po podaniu.

nᵉ

Dzieci i młodzież

aż

Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W w rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zazlecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cₘᵢₙ, Cₘₐₓ i

AUC) u dzieci będą podobene do tych obserwowanych u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

y z W badaniach tokscyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnychn wⁱykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały z zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i c aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a e jedynie ul samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na t u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek, którym towarzyszyły zmiany wątrobie, była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U aʷtauzanawir

ᵏ myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych

12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U oᵈˢkᵃoᵐmⁱóᶜrek, była szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, Pʳ natomiast nie występowało ono u myszy i psów.

W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca (hERG) był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cₘₐₓ u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD₉₀) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu u doustnym u psów. Dalsze 9-miesięczne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym nie oᵗ wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy ʳ oᵇ wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9).

W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cdyᵒᵏˡᵉ płodności bez wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów e ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U ciężarnych samic królikóiw, martwych i umierających po dawkach, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w e rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego, stwierdzano rozlane uszkodzenia żoⁿłądka i jelit. W z ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowce zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych sam ciicę.ż Oargnóylcnhozusatmroijcowa ekspozycja spodawano na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u s była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym 400 mg raz pᵘ

na dobę.

dᵒ

Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale a indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno bez aktywacji, jak w obecności aktywacji n metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder a w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w i wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczajᵤąncych te, które były in vitro klastogenne. atazanawirue l W długotrwałych badaniach rakotwórczości o myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruwczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruzczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, porzejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia up ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.

gᵒ

Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanien dᵉrażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.

aż

6.1 Substancje pomocnicze

bᵉ

Zawartość kapsułki y

laktoza jednowodnaz

c krospowidon (typ A)

magnezu stearynnⁱⁱᵃⁿ

z c Otoczka keapsułki Atazanavir Krka 150 mg kapsułki, twarde

l t dwutlenek (E 171)

Korpus:

ᵗżWʸeᵗuilᵃeaⁿctᵏyᵘznkoa:

oᵈ

tytanu dwutlenek (E 171)

Pʳ

żelaza tlenek, żółty (E 172)

żelaza tlenek, czerwony (E 172)

żelatyna

tusz:

szelak

żelaza tlenek, czarny (E 172)

potasu wodorotlenek

u Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 200 mg kapsułki, twarde

oᵗ Korpus:

tytanu dwutlenek (E 171) ʳ oᵇ żelaza tlenek, żółty (E 172)

żelaza tlenek, czerwony (E 172)

żelatyna dᵒ e Wieczko:

ⁱ

tytanu dwutlenek (E 171)

eⁿ

żelaza tlenek, żółty (E 172)

z żelaza tlenek, czerwony (E 172) c żelatyna z tusz:

uˢ

szelak

żelaza tlenek, czarny (E 172) ᵖ potasu wodorotlenek dᵒ

Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde

nᵃ

Korpus:

a tytanu dwutlenek (E 171)

żelatyna ⁱ eⁿ

l Wieczko:

tytanu dwutlenek (E 171) wᵒ żelaza tlenek, żółty (E 172)

żelaza tlenek, czerwony (E 172) ᶻ

żelaza tlenek, czarny (E 172) pᵒ

żelatyna o

tusz:

szelak ᵍ

tytanu dwutlenek (E 171) nᵉ

potasu wodorotlenek

aż

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

z Nie dotyczy.

bᵉ

6.3 Okres ważności

z c 3 lata i

nₚₒ

z Okres ważności pierwszym otwarciu: 2 miesiące, jeśli produkt przechowywany jest w temperaturze poniżej 2e5°ᶜC.

l t Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

6.4uᵏ

w temperaturze poniżej 30°C.

d oPPrrzzeecchhoowwyywwaaćć butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Pʳ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Atazanavir Krka 150 mg i 200 mg kapsułki, twarde

Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającym przed dostępem dzieci: 60 kapsułek, twardych, w pudełku tekturowym.

Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde

Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającym u t przed dostępem dzieci: 30 kapsułek, twardych i 90 (3 x 30) kapsułek, twardych, w pudełku o tekturowym. r oᵇ Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

eⁿ

z c 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIEz NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

uˢ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowen ᵖ dᵒⁱᵃ

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty