Augtyro

AUGTYRO 40 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg repotrektynibu (Repotrectinibum).

AUGTYRO 160 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 160 mg repotrektynibu (Repotrectinibum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda (kapsułka)

AUGTYRO 40 mg kapsułki twarde

Rozmiar 0 (długość 21,7 mm), kapsułka żelatynowa twarda z białym, nieprzezroczystym korpusem i wieczkiem oraz napisem „REP 40” nadrukowanym niebieskim tuszem na wieczku.

AUGTYRO 160 mg kapsułki twarde

Rozmiar 0 (długość 21,7 mm), kapsułka żelatynowa twarda z niebieskim, nieprzezroczystym korpusem i wieczkiem oraz napisem „REP 160” nadrukowanym białym tuszem na wieczku.

AUGTYRO w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).

AUGTYRO w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej z zaawansowanymi guzami litymi wykazującymi ekspresję fuzji genu NTRK i

♣ którzy otrzymywali wcześniej inhibitor NTRK lub ♣ nie otrzymywali wcześniej inhibitora NTRK, a opcje leczenia, które nie są ukierunkowane na NTRK, zapewniają ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Leczenie produktem leczniczym AUGTYRO powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Ocena ROS1

Kwalifikację pacjentów do leczenia repotrektynibem na podstawie statusu ROS1-dodatniego NDRP należy ocenić za pomocą testu IVD z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy użyć innego zwalidowanego testu (patrz punkty 4.1 i 5.1).

Ocena NTRK

Kwalifikację pacjentów do leczenia repotrektynibem na podstawie statusu NTRK-dodatniego w guzach litych należy ocenić za pomocą testu IVD z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy użyć innego zwalidowanego testu (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

ROS1-dodatni niedrobnokomórkowy rak płuca Zalecana dawka u dorosłych wynosi 160 mg repotrektynibu raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg repotrektynibu dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Guzy lite z fuzją genu NTRK Zalecana dawka u dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 160 mg repotrektynibu raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg repotrektynibu dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki lub wystąpienia u pacjenta wymiotów w dowolnym momencie po przyjęciu dawki, należy wznowić podawanie kolejnych dawek zgodnie z zaleceniami. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.:

Tabela 1.: Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Zmniejszenie dawki Dawka przepisana Pierwsze wystąpienie Drugie wystąpienie 160 mg raz na dobę 120 mg raz na dobę 80 mg raz na dobę 160 mg dwa razy na dobę 120 mg dwa razy na dobę 80 mg dwa razy na dobę

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku określonych działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2. (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 2.: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku określonych działań niepożądanych

Działania niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawkowania
Działanie na ośrodkowy układ nerwowy	Nietolerowalne Stopień 2.	• Wstrzymać leczenie do momentu osiągnięcia stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1, lub stanu wyjściowego. • Wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce, zgodnie z zaleceniami klinicznymi.
	Stopień 3.	• Wstrzymać leczenie do momentu osiągnięcia stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1, lub stanu wyjściowego. • Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.
	Stopień 4.	• Trwale odstawić leczenie.
Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / stan zapalny płuc	Dowolny stopień	• Wstrzymać leczenie w przypadku podejrzenia ILD / stanu zapalnego płuc. • Trwale odstawić leczenie w przypadku potwierdzenia ILD / stanu zapalnego płuc.
Inne działania niepożądane o znaczeniu klinicznym	Nietolerowalne Stopień 2.	• Wstrzymać leczenie do momentu osiągnięcia stanuiwyjśscioniegm.niejszego lub równego 1, lubstopn a na ilewa o • Wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli objawy ustąpią w ciągu 4 tygodni.
	Stopień 3. lub 4.	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych lub poprawy do stopnia 1. lub stanu wyjściowego. • Wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli objawy ustąpią w ciągu 4 tygodni. • Trwale odstawić leczenie, jeśli działania niepożądane nie ustąpią w ciągu 4 tygodni. • Trwale odstawić leczenie w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4.

• Oceniany według klasyfikacji NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego AUGTYRO nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 razy GGN lub aktywność AspAT > GGN). Nie badano produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 razy GGN) lub ciężkimi (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy GGN) zaburzeniami czynności wątroby i nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z ROS1-dodatnim NDRP.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci w wieku poniżej 12 lat z NTRK-dodatnimi guzami litymi. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy AUGTYRO jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości o tej samej porze każdego dnia. Kapsułek nie wolno otwierać, kruszyć, żuć, a zawartości kapsułki nie wolno rozpuszczać.

Produkt leczniczy AUGTYRO można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutem, sokiem grejpfrutowym lub pomarańczami sewilskimi (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyści ze stosowania produktu leczniczego AUGTYRO ustalono w badaniach jednoramiennych obejmujących dorosłych pacjentów (N = 88), których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystne działanie produktu leczniczego AUGTYRO wykazano na podstawie ogólnego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Działanie produktu leczniczego może się różnić ilościowo w zależności od typu nowotworu, jak również od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1).

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy AUGTYRO zgłaszano szerokie spektrum działań niepożądanych ze strony OUN, w tym zawroty głowy, ataksję i zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.8).

Należy poinformować pacjentów o tych zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczego AUGTYRO, ponieważ mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli występują u nich działania niepożądane ze strony OUN (patrz punkt 4.7). Należy wstrzymać, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym AUGTYRO w tej samej lub zmniejszonej dawce po uzyskaniu poprawy lub trwale odstawić leczenie w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / stan zapalny płuc

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów ILD / stanu zapalnego płuc, które mogą obejmować zadyszkę, kaszel, świszczący oddech, ból lub ucisk w klatce piersiowej oraz krwioplucie. Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich nowe lub nasilające się objawy płucne wskazujące na ILD / stan zapalny płuc. Należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z podejrzeniem ILD / stanu zapalnego płuc i trwale odstawić leczenie, jeśli ILD / stan zapalny płuc zostanie potwierdzone (patrz punkt 4.2).

Złamania kości

W badaniach klinicznych u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym AUGTYRO zgłaszano złamania kości. U dorosłych oraz dzieci i młodzieży niektóre złamania wystąpiły w wyniku upadku lub innego urazu dotkniętego obszaru. U niektórych pacjentów zgłaszano nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie nowotworem. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży większość złamań dotyczyła kończyn dolnych (np. kości strzałkowej, piszczelowej lub kości stopy). Należy niezwłocznie poddać ocenie pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi (np. ból, zmiany ruchomości, deformacje) złamań.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO zgłaszano hepatotoksyczność polekową (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny zgodnie ze stanem klinicznym.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na potencjalne ryzyko nadmiernej ekspozycji i zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Produkt leczniczy AUGTYRO może powodować uszkodzenie płodu w przypadku, gdy jest podawany kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.3).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AUGTYRO, u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Produkt leczniczy AUGTYRO może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Dzieci i młodzież

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszej nie są dostępne.

Interakcje z lekami

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A/P-gp zwiększa stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A/P-gp.

W trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO należy unikać spożywania grejpfrutów i produktów wytwarzanych z grejpfrutów.

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A/P-gp, gdyż zmniejsza to stężenie repotrektynibu (patrz punkt 4.5), co może zmniejszać skuteczność produktu leczniczego AUGTYRO.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy AUGTYRO zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Na podstawie danych in vitro repotrektynib jest substratem dla CYP3A4 i P-gp.

Wpływ innych leków na repotrektynib

Wpływ inhibitorów CYP3A4 i inhibitorów P-gp na repotrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek doustnych itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) z pojedynczą dawką 80 mg repotrektynibu zwiększało AUC 0-inf repotrektynibu 5,9-krotnie i Cmax 1,7-krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego AUGTYRO z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 lub P-gp (w tym między innymi z rytonawirem, sakwinawirem, ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, werapamilem, nifedypiną, felodypiną, fluwoksaminą, grejpfrutem lub pomarańczami sewilskimi), gdyż zwiększa to stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Wpływ induktorów CYP3A4 i P-gp na repotrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek doustnych ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 i P-gp) z pojedynczą dawką 160 mg repotrektynibu zmniejszało AUC0-inf repotrektynibu o 92% i C max o 79%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego AUGTYRO z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 lub P-gp (w tym między innymi z karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum, apalutamidem, rytonawirem), gdyż zmniejsza to stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Wpływ repotrektynibu na inne leki

Wpływ repotrektynibu na substraty CYP3A4 Repotrektynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie repotrektynibu w dawce 160 mg raz na dobę przez 14 dni, a następnie dwa razy na dobę przez 7 dni zmniejszało AUC0-inf o 69% i C max o 48% pojedynczej dawki midazolamu (substratu CYP3A4) podawanego doustnie. Ze względu na ryzyko niepowodzenia terapeutycznego, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z repotrektynibem substratów CYP3A4 (w tym między innymi cyzaprydu, cyklosporyny, fentanylu, takrolimusu, alfentanylu, syrolimusu, ewerolimusu, lowastatyny i symwastatyny).

Wpływ repotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że repotrektynib jest induktorem CYP2B6. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego AUGTYRO z wrażliwymi substratami CYP2B6 (w tym między innymi z bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na te leki.

Wpływ repotrektynibu na substraty enzymów regulowanych przez PXR Badania in vitro wskazują, że repotrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR), w tym CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT. Dane in vitro wskazują również, że repotrektynib hamuje CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1. Efekt netto indukcji i hamowania in vivo ani jego znaczenie kliniczne nie są znane. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego AUGTYRO z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (w tym między innymi z repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmienić ekspozycję na te leki.

Wpływ repotrektynibu na inne substraty transporterów Dane in vitro wskazują, że repotrektynib hamuje P-gp, białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), białko ekstruzyjne wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein, MATE1) i MATE2-K. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego

AUGTYRO z wrażliwymi substratami P-gp (w tym między innymi z eteksylanem dabigatranem, digoksyną, edoksabanem lub feksofenadyną), BCRP (w tym między innymi z metotreksatem, rozuwastatyną, sulfasalazyną), OATP1B1 (w tym między innymi z walsartanem, statynami), MATE1 lub MATE2-K (w tym między innymi z metforminą) może zwiększać ekspozycję na te leki. Znaczenie kliniczne nie jest znane.

Doustne środki antykoncepcyjne Repotrektynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4, który może zmniejszać ekspozycję na progestagen lub estrogen w stopniu mogącym zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobietom stosującym ogólnoustrojowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne zaleca się stosowanie metody barierowej (patrz punkt 4.6).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AUGTYRO, u pacjentek w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym.

Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Produkt leczniczy AUGTYRO może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie dodatkowej, barierowej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego AUGTYRO.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego AUGTYRO u kobiet w ciąży. Na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania repotrektynib może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży. Nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia produktem AUGTYRO. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy repotrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu repotrektynibu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ repotrektynibu na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

AUGTYRO wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o potencjalnym działaniu produktu leczniczego AUGTYRO na OUN i o zaburzeniach widzenia, ponieważ mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli występują u nich działania niepożądane ze strony OUN i zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u dorosłych były: zawroty głowy (65%), zaburzenia smaku (57%), zaparcie (39%), parestezja (39%), niedokrwistość (38%) i duszność (31%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (6,2%), duszność (3,5%), wysięk opłucnowy (3,0%), gorączka (1,2%), osłabienie mięśni (1,1%), niedokrwistość (1,1%) i stan zapalny płuc (1,1%). Działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 43% pacjentów, a najczęściej zgłaszano niedokrwistość (8,8%), duszność (6,7%), zapalenie płuc (5,7%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (3,4%), zwiększenie masy ciała (3,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,7%), wysięk opłucnowy (2,3%) i zmniejszenie liczby neutrofili (2,1%). U 6,2% pacjentów trwale odstawiono leczenie z powodu działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabelach 3. i 4. podsumowano działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO odpowiednio w badaniu TRIDENT-1 u dorosłych (n = 565) i w badaniu CARE (n = 38) obejmującym dzieci i młodzież. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

O ile nie zaznaczono inaczej, częstości występowania działań niepożądanych są oparte na częstościach zdarzeń niepożądanych związanych ze wszystkimi przyczynami, zidentyfikowanych u pacjentów narażonych na produkt leczniczy AUGTYRO, z medianą czasu trwania badania klinicznego wynoszącą 7,6 miesiąca. Informacje na temat głównego badania klinicznego znajdują się w punkcie 5.1.

Tabela 3.: Działania niepożądane występujące u dorosłych pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO

	% wszystkie	% ≥ stopnia 3.
	stopnie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zapalenie płuc	10,3	5,7
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często niedokrwistość	38,1	8,8
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często hiperurykemiaa	5,0	0,7

		% wszystkie	% ≥ stopnia 3.
		stopnie
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	zawroty głowyb	65,5	3,2
	ataksjac	29,0	0,5
	zaburzenia poznawczed	22,3	1,2
	parestezjae,	39,1	0,7
	obwodowa neuropatia	20,2	1,1
	czuciowaf
	zaburzenia snug	17,3	0,2
	ból głowy	20,0	0,4
	zaburzenia smakuh	56,5	0
Zaburzenia oka
Bardzo często	zaburzenia widzeniai	14,2	0,5
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność	31,3	6,7
	kaszel	18,9	0,2
Często	stan zapalny płucj	3,2	0,9
	wysięk opłucnowy	7,1	2,3
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	nudności	20,7	1,2
	wymioty	14,5	1,1
	zaparcie	39,3	0,2
	biegunka	15,0	0,9
Często	ból brzucha	7,3	0,5
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	osłabienie mięśni	21,6	1,9
	ból kończyn	11,9	0,4
	ból stawów	15,2	0,4
	ból mięśni	12,2	0,5
	ból pleców	10,1	0,5
Często	złamania kościk	3,5	0,5
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka	12,7	0,7
	zmęczenie	24,8	1,2
	zmniejszony apetyt	11,3	0,4
	obrzęk obwodowy	11,7	0
		% wszystkie	% ≥ stopnia 3.
		stopnie
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zwiększenie aktywności	17,5	3,4
	fosfokinazy kreatynowej we krwi
	zwiększenie masy ciała	14,7	3,2
	zwiększenie aktywności	22,1	1,9
	aminotransferazy alaninowej
	zwiększenie aktywności	20,9	2,7
	aminotransferazy asparaginianowej
Często	zmniejszenie liczby	4,6	1,6
	limfocytów
	zmniejszenie liczby białych	9,0	0,9
	krwinek
	zmniejszenie liczby neutrofili	8,0	2,1
	zwiększenie aktywności	6,7	1,2
	gamma-glutamylotransferazy
	zwiększenie aktywności	8,3	1,1
	fosfatazy alkalicznej we krwi
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	upadek	4,6	0,5

a Hiperurykemia (hiperurykemia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi) b Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy, wysiłkowe zawroty głowy, pozycyjne zawroty głowy układowe) c Ataksja (ataksja, zaburzenia chodu, zaburzenia równowagi, ataksja móżdżkowa, nieprawidłowa koordynacja, oczopląs) d Zaburzenia poznawcze (upośledzenie pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia poznawcze, stan splątania, majaczenie, amnezja, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, afazja, zmieniony stan świadomości, obniżony poziom świadomości, bradyfrenia, urojenia, dysgrafia, omamy, niepełnosprawność intelektualna, zaburzenia psychiczne, zmiany stanu psychicznego, dekompensacja neurologiczna) e Parestezja (parestezja, niedoczulica, zaburzenia czucia, uczucie pieczenia, znieczulenie, mrowienie) f Obwodowa neuropatia czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, polineuropatia) g Zaburzenia snu (senność, bezsenność, hipersomnia, zespół bezdechu sennego, zaburzenia snu, nietypowe sny, narkolepsja, zespół obturacyjnego bezdechu sennego, chrapanie) h Zaburzenia smaku (zaburzenia smaku, brak smaku, zaburzenia czucia, allodynia, zmniejszone odczuwanie smaku, utrata czucia) i Zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, osłabione widzenie, suchość oka, fotofobia, ubytek w polu widzenia, zapalenie spojówek, podwójne widzenie, ból oka, obrzęk okołooczodołowy, astenopia, zaćma, krwiak w oku, reakcja nadwrażliwości na światło, zmniejszona ostrość widzenia, męty ciała szklistego, kurcz powieki, jądrowa zaćma, ślepota barw, zakażenie oka, obrzęk oka, opuchlizna oka, zaburzenie powieki, uraz powieki, świąd powiek, jaskra, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, krótkowzroczność, ślepota nocna, półpasiec oczny, obrzęk oczodołowy) j Stan zapalny płuc (stan zapalny płuc, śródmiąższowa choroba płuc) k Złamania kości (złamanie kości stopy, złamanie żebra, złamanie patologiczne, złamanie panewki stawu biodrowego, złamanie kostki, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie mostka, złamanie kończyny górnej)

Tabela 4.: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży w wieku ≤ 18 lat leczonych produktem leczniczym AUGTYRO w badaniu CARE* % wszystkie stopnie % ≥ stopnia 3. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często zapalenie płuc

5,3 2,6 Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często niedokrwistość

50,0 15,8

		% wszystkie stopnie	% ≥ stopnia 3.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zwiększony apetyt	13,2
	hiperkaliemia	10,5	0
	hiperurykemiaa	15,8	0
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	zawroty głowy	21,1	0
	ataksjab	15,8	0
	zaburzenia poznawczec	10,5	0
	parestezja	13,2	0
	zaburzenia snud	18,4	2,6
	ból głowy	31,6	0
	zaburzenia smakue	26,3	0
Często	obwodowa neuropatia czuciowaf	5,3	0
Zaburzenia oka
Bardzo często	zaburzenia widzeniag	10,5	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność	15,8	2,6
	kaszel	26,3	0
Często	wysięk opłucnowy	5,3	2,6
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	nudności	28,9	0
	wymioty	21,1	0
	zaparcie	39,5	2,6
	biegunka	18,4	5,3
	ból brzucha	15,8	2,6
Często	parestezja w jamie ustnej	7,9	0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	złamania kościh	18,4	5,3
	ból stawów	10,5	0
Często	ból mięśni	7,9	0
	osłabienie mięśni	7,9	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka	26,3	0
	zmęczenie	36,8	2,6
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zwiększenie aktywności fosfokinazy	15,8	0
	kreatynowej we krwi
	zwiększenie masy ciała	26,3	15,8
	zmniejszenie liczby limfocytów	18,4	0
	zmniejszenie liczby białych krwinek	23,7	0
	zmniejszenie liczby neutrofili	21,1	2,6
	zwiększenie aktywności	23,7	2,6
	aminotransferazy asparaginianowej
	zwiększenie aktywności fosfatazy	13,2	0
	alkalicznej we krwi
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	upadek	7,9	0

a Hiperurykemia (hiperurykemia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi) b Ataksja (zaburzenia chodu, ataksja) c Zaburzenia poznawcze (afazja, stan splątania, upośledzenie pamięci, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, obniżony poziom świadomości) d Zaburzenia snu (senność, bezsenność, zespół obturacyjnego bezdechu sennego) e Zaburzenia smaku (zaburzenia smaku, allodynia) f Obwodowa neuropatia czuciowa (obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa) g Zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, ból oka, niedowidzenie połowicze jednoimienne, światłowstręt, osłabione widzenie) h Złamania kości (złamanie kostki, złamanie kości stopy, złamanie przeciążeniowe, złamanie kości strzałkowej, złamanie, złamanie kości piszczelowej)

• Częstości występowania obejmują dane od dwóch dorosłych pacjentów

Opis wybranych działań niepożądanych

Zawroty głowy Spośród 565 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego AUGTYRO w badaniu TRIDENT-1, zawroty głowy (w tym zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy, wysiłkowe zawroty głowy i pozycyjne zawroty głowy układowe) zgłaszano u 65,5% (370/565) pacjentów; zawroty głowy stopnia 3. zgłaszano u 3,2% (18/565) pacjentów.

Mediana czasu do wystąpienia zawrotów głowy wynosiła 7 dni (zakres: od 1 dnia do 2,1 roku). Objawy ustąpiły u 187 pacjentów (50,5%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 40,0 tygodni (zakres: od 0,1 tygodnia do 323,6+ tygodnia). Zmniejszenie dawki było konieczne u 11,5% (65/565) pacjentów, a u 10,3% (58/565) pacjentów było konieczne przerwanie podawania dawki produktu leczniczego AUGTYRO z powodu zawrotów głowy.

Ataksja Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia chodu, zaburzenia równowagi, ataksję móżdżkową i nieprawidłową koordynację) zgłaszano u 29,0% (164/565) pacjentów; ataksję stopnia 3. zgłaszano u 0,5% (3/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia ataksji wynosiła 17 dni (zakres: od 1 dnia do 3,1 roku). Objawy ustąpiły u 85 pacjentów (51,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 28,4 tygodnia (zakres: od 0,4+ tygodnia do 257,6+ tygodnia). Zmniejszenie dawki było konieczne u 7,6% (43/565) pacjentów, u 5,0% (28/565) pacjentów było konieczne przerwanie podawania dawki, a u 0,2% (1/565) pacjentów zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu ataksji.

Zaburzenia poznawcze Zaburzenia poznawcze zgłaszano u 22,3% (126/565) pacjentów. Zaburzenia poznawcze obejmowały upośledzenie pamięci (12,2%), zaburzenia uwagi (10,3%), zaburzenia poznawcze (6,2%), stan splątania (2,1%), majaczenie (1,2%), amnezję (0,9%), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, afazję (po 0,7%), obniżony poziom świadomości (0,5%), zmieniony stan świadomości, dekompensację neurologiczną (po 0,4%), bradyfrenię, urojenia, dysgrafię, omamy, niepełnosprawność intelektualną, zaburzenia psychiczne i zmianę stanu psychicznego (po 0,2%); zaburzenia poznawcze stopnia 3. zgłaszano u 1,2% (7/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 37 dni (zakres: od 1 dnia do 2,1 roku). Objawy ustąpiły u 56 pacjentów (44,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 69,3 tygodnia (zakres: od 0,1 tygodnia do 235,7+ tygodnia). Zmniejszenie dawki było konieczne u 1,9% (11/565) pacjentów, u 1,6% (9/565) pacjentów było konieczne przerwanie podawania dawki, a u 0,9% (5/565) pacjentów zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu działań niepożądanych dotyczących funkcji poznawczych.

Częstość występowania zgłaszanych działań niepożądanych ze strony OUN była podobna u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do OUN.

Złamania kości Złamania kości (w tym złamanie kości stopy, złamanie żebra, złamanie patologiczne, złamanie panewki stawu biodrowego, złamanie kostki, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie mostka, złamanie kończyny górnej) zgłaszano u 3,5% (20/565) pacjentów; złamania kości stopnia 3. zgłaszano u 0,4% (2/565) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 5,6 miesiąca (zakres: od 10 dni do 2,5 roku). Objawy ustąpiły u 10 (50,0%) pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 40 tygodni (zakres: od 0,1 tygodnia do 220,9+ tygodnia). Przerwanie podawania dawki było konieczne u 0,7% (4/565) pacjentów.

Zaprzestanie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO było konieczne u 0,2% (1/565) pacjentów z powodu złamań kości.

Złamania kości (w tym złamanie kostki, złamanie kości śródstopia, złamanie, złamanie przeciążeniowe, złamanie kości piszczelowej i złamanie kości strzałkowej) zgłaszano u 18,4% (7/38) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży; złamania szkieletowe stopnia 3. zgłaszano u 5,3% (2/38) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,2 miesiąca (zakres: od 25 dni do 16,9 miesiąca). Objawy ustąpiły u 57,1% (4/7) pacjentów, a czas do ich ustąpienia wyniósł od 10 dni do 6,7 miesiąca. Przerwanie podawania dawki było konieczne u 10,5% (4/38) pacjentów. Zaprzestanie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO było konieczne u 2,6% (1/38) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z powodu złamań kości.

ILD / stan zapalny płuc Spośród 565 pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO ILD / stan zapalny płuc zgłaszano u 3,2% (18/565) pacjentów; ILD / zapalenie płuc stopnia 3. zgłaszano u 0,9% (5/565) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 56 dni (od 18 dni do 11,7 miesiąca). Objawy ustąpiły u 12 (66,7%) pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 7,4 tygodnia (zakres: od 0,6 tygodnia do 67,7 tygodnia). Przerwanie podawania dawki było konieczne u 1,4% (8/565) pacjentów, u 0,5% (3/565) pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki, a u 0,9% (5/565) pacjentów trwale zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu ILD / stanu zapalnego płuc.

Duszność Spośród 565 pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO duszność zgłaszano u 31,3% (177/565), duszność stopnia 3. u 5,1% (29/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia duszności wynosiła 43 dni (zakres: od 1 dnia do 2,1 roku). Objawy ustąpiły u 75 (42,4%) pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 35,6 tygodnia (zakres: od 0,1 tygodnia do 269,1+ tygodnia). Zmniejszenie dawki było konieczne u 1,6% (9/565) pacjentów, u 6,5% (37/565) pacjentów było konieczne przerwanie podawania dawki, a u 1,1% (6/565) pacjentów było konieczne zaprzestanie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu duszności.

Hepatotoksyczność Spośród 565 pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) wystąpiło u 22,1% (125/565) pacjentów, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) wystąpiło u 20,9% (118/565) pacjentów, w tym zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. u 1,8% (10/565) pacjentów i zwiększenie aktywności AspAT u 2,5% (14/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia hepatotoksyczności wynosiła 19 dni (zakres: od 1 dnia do 2,9 roku). Objawy ustąpiły u 120 (78,9%) pacjentów, mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,7+ tygodnia do 92,0+ tygodnia). Przerwanie podawania dawki było konieczne u 3% (17/565) pacjentów, a u 1,2% (7/565) pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki.

Zaburzenia widzenia Spośród 565 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy AUGTYRO, zmiany widzenia wystąpiły u 14,2% (80/565) pacjentów, w tym zaburzenia widzenia stopnia 3. u 0,5% (3/565) pacjentów. Zaburzenia widzenia obejmowały niewyraźne widzenie (4,1%), osłabione widzenie (2,3%), suchość oka (1,6%). Objawy ustąpiły u 34 (42,5%) pacjentów, a zakres czasu do ich ustąpienia wyniósł od 0,1 tygodnia do 226,9+ tygodnia. Przerwanie podawania dawki było konieczne u 1,2% (7/565) pacjentów, u 0,2% (1/565) pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki, a u 0,2% (1/565) pacjentów trwale zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu zaburzeń widzenia.

Osłabienie mięśni Produkt leczniczy AUGTYRO może powodować osłabienie mięśni ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK). Spośród 565 pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO osłabienie mięśni wystąpiło u 21,6% (122/565) pacjentów, przy czym stopnia 3. u 1,9% (11/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia osłabienia mięśni wynosiła 39 dni (zakres: od 1 dnia do 3,4 roku). Objawy ustąpiły u 49 (40,2%) pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 86,6 tygodnia (od 0,3 tygodnia do 236,6+ tygodnia). Przerwanie podawania dawki było konieczne u 5,5% (31/565) pacjentów, u 4,8% (27/565) pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki, a u 0,9% (5/565) pacjentów trwale zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu osłabienia mięśni.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego AUGTYRO oceniano u 38 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w tym 22 pacjentów w wieku < 12 lat, 14 pacjentów w wieku 12–17 lat i 2 pacjentów w wieku ≥ 18 lat) z zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami zawierającymi fuzje genów ALK, ROS1 lub NTRK1-3 w jednoramiennym, wieloośrodkowym, wielokohortowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 1./2. (CARE). Spośród 14 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat u 7 pacjentów nowotwór był NTRK-dodatni.

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były porównywalne pod względem częstości występowania i nasilenia do tych obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem złamań kości, które obserwowano z większą częstością u dzieci i młodzieży (18,4%) w porównaniu z dorosłymi (3,5%). Nie zaobserwowano żadnych różnic w zakresie działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych oraz w populacji dzieci i młodzieży, ani żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych. Działania zgłaszane w populacji dorosłych można również zaobserwować u dzieci i młodzieży. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zaparcie, zmęczenie i ból głowy. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. u dzieci i młodzieży były: zwiększenie masy ciała, biegunka i złamania kości.

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 565 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy AUGTYRO, 25% miało 65 lat lub więcej, a 6% miało 75 lat lub więcej. Częstość występowania działań niepożądanych była ogólnie podobna u pacjentów w wieku < 65 lat i pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 65-75 lat (48%) i w wieku ≥ 75 lat (63%) w porównaniu z pacjentami w wieku 18-65 lat (37%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były: zapalenie płuc, duszność i wysięk opłucnowy. Wskaźnik zaprzestania leczenia był większy u pacjentów w wieku 65-75 lat (16%) i ≥ 75 lat (23%) w porównaniu z pacjentami w wieku 18-65 lat (9%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu leczniczego AUGTYRO jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni zastosować ogólne środki wspomagające i leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX28

Mechanizm działania

Repotrektynib jest inhibitorem protoonkogennej białkowej kinazy tyrozynowej ROS1, kinaz tyrozynowych receptora tropomiozyny (TRK) TRKA, TRKB, TRKC i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), z wartościami IC50 od 0,05 do 1,04 nM.

Białka fuzyjne zawierające domeny ROS1 lub TRK mogą wzbudzać potencjał nowotworowy poprzez nadmierną aktywację dalszych szlaków sygnałowych prowadzących do nieograniczonej proliferacji komórek. W warunkach in vitro i in vivo repotrektynib wykazał działanie hamujące na linie komórek wykazujących ekspresję docelowych onkogenów fuzyjnych ROS1, TRKA, TRKB, TRKC i odpowiadających im mutacji (ROS1G2032R, ROS1D2033N, TRKAG595R, TRKBG639R, TRKCG623R). Repotrektynib wiąże się wewnątrz granicy kieszeni wiążącej ATP i unika sterycznej interferencji zarówno w przypadku mutacji w regionie „solvent front”, jak i mutacji regionów bramkowych (ang. gatekeeper).

Elektrofizjologia serca

Analiza danych EKG pochodzących od 334 pacjentów w badaniu fazy 2. TRIDENT-1, którzy otrzymywali produkt leczniczy AUGTYRO w zalecanej dawce (nieznany czas przyjmowania posiłku), wykazała, że górna granica 90% przedziału ufności (CI) średniej zmiany QTcF w stosunku do wartości wyjściowej (ΔQTcF) przekroczyła 10 milisekund (ms) dla kilku oszacowanych punktów czasowych, ale pozostała < 20 ms.

Do badania TRIDENT-1 nie włączono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność repotrektynibu oceniano u dorosłych pacjentów z guzami litymi z rearanżacjami genów fuzyjnych ROS1 lub NTRK1-3 w wieloośrodkowym, jednoramiennym, wielokohortowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym fazy 1./2. (TRIDENT-1). Pacjenci otrzymywali różne dawki i schematy dawkowania repotrektynibu (156 [91%] pacjentów otrzymywało repotrektynib w dawce 160 mg doustnie raz na dobę przez pierwsze 14 dni leczenia, a następnie 160 mg doustnie dwa razy na dobę do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności).

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był ogólny odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR), zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) w wersji 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), przeżycie wolne od progresji (ang. progression free survival, PFS) według BICR zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Odpowiedź wewnątrzczaszkową zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST w wersji 1.1 oceniano według BICR. Oceny guza za pomocą badań obrazowych wykonywano co najmniej co 8 tygodni.

ROS1-dodatni NDRP Skuteczność repotrektynibu oceniano w podgrupie dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ROS1-dodatnim NDRP na podstawie danych zebranych z fazy 1./2. badania TRIDENT-1. Pacjenci musieli mieć stan sprawności w skali ECOG ≤ 1, mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 oraz przejść okres obserwacji wynoszący ≥ 8 miesięcy od podania pierwszej dawki. Identyfikacja fuzji ROS1 w próbkach nowotworu została prospektywnie określona w lokalnych laboratoriach przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji (ang. next-generation sequencing, NGS), reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) lub testów fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. fluorescence in situ hybridisation, FISH). Wszystkie nowotwory ROS1-dodatnie według lokalnego testu FISH wymagały potwierdzenia w laboratorium centralnym przy użyciu analitycznie zwalidowanego testu NGS. Fuzje ROS1 zidentyfikowano metodą NGS u 57%, FISH u 22% i PCR u 21% pacjentów. U wszystkich pacjentów dokonano oceny zmian w OUN na początku badania.

Spośród 121 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem ROS1 mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres: 28–93), 23% i 5% miało odpowiednio 65 lat lub więcej i 75 lat lub więcej. Większość pacjentów stanowiły kobiety (56%), pacjenci rasy azjatyckiej (60%) lub rasy białej (30%), niepalący nigdy tytoniu (63%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (38%) i 1 (62%). Na początku badania 92% pacjentów miało chorobę przerzutową, 25% pacjentów miało przerzuty do OUN według BICR; 97% pacjentów miało gruczolakoraka; 26% pacjentów poddano wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny z powodu miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby.

Spośród 107 pacjentów, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie 1 inhibitorem kinazy tyrozynowej ROS1 (kryzotynibem 77%, entrektynibem 21% i certynibem 3%) bez wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny, mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres: 33–81), 29% i 8% miało odpowiednio 65 lat lub więcej i 75 lat lub więcej. Większość pacjentów stanowiły kobiety (74%), pacjenci rasy azjatyckiej (42%) lub rasy białej (49%); niepalący nigdy tytoniu (68%) oraz z wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0 (34%) i 1 (66%). Na początku badania 98% pacjentów miało chorobę przerzutową, 40% miało przerzuty do OUN według BICR, a 96% miało gruczolakoraka.

Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 5.

Tabela 5.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP według oceny BICR

Parametry skuteczności	Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorem ROS1 (N = 121)	Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorem ROS1 (N = 107)
Potwierdzony ogólny odsetek odpowiedzi, % (95% CI)	77 (68; 84)	49 (39; 59)
Odsetek odpowiedzi całkowitej, N (%)	15 (12)	8 (8)
Odsetek odpowiedzi częściowej, N (%)	78 (65)	44 (41)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (mDOR) w miesiącach (95% CI)	33,6 (25,5; NE)	14,8 (7,6; NE)
Zakres (miesiące)	1,4+ – 49,7+	1,8+ – 31,4
12-miesięczna odpowiedź % (95% CI)	77 (68; 86)	53 (38; 68)
18-miesięczna odpowiedź % (95% CI)	70 (60; 80)	44 (27; 61)
24-miesięczna odpowiedź % (95% CI)	64 (52; 75)	38 (19; 56)

Punkty orientacyjne DOR oszacowano metodą K-M. Minimalny okres obserwacji wynosił 7 miesięcy. + oznacza trwającą odpowiedź. NE: Nie oszacowano

Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 1,84 miesiąca (zakres 1,5; 7,4) u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej TKI, i 1,84 miesiąca (zakres 1,6; 22,1) u pacjentów leczonych wcześniej TKI.

Spośród 121 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej TKI, u 14 występowały mierzalne przerzuty do OUN na początku badania, oceniane według BICR (u 4 pacjentów przeprowadzono interwencję w obrębie OUN w ciągu 60 dni od podania pierwszej dawki badanego leku), a odpowiedź wewnątrzczaszkową zaobserwowano u 12 pacjentów (3 CR i 9 PR), co dało wartość wewnątrzczaszkowego ORR wynoszącą 86% (95% CI: 57; 98). Spośród 107 pacjentów leczonych wcześniej TKI, u których nie zastosowano wcześniej chemioterapii opartej na pochodnych platyny, u 23 występowały mierzalne przerzuty do OUN na początku badania, oceniane według BICR (u 7 pacjentów przeprowadzono interwencję w obrębie OUN w ciągu 60 dni od podania pierwszej dawki badanego leku), a odpowiedź wewnątrzczaszkową zaobserwowano u 10 pacjentów (2 CR i 8 PR), co dało wartość wewnątrzczaszkowego ORR wynoszącą 44% (95% CI: 23; 66).

U 35 pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem kinazy tyrozynowej ROS1, z mutacją w regionie „solvent front” ORR wyniósł 51,4% (95% CI: 34,0; 68,6).

Guzy lite z fuzją genu NTRK

Skuteczność repotrektynibu oceniano w populacji pacjentów z miejscowo zaawansowanymi (niekwalifikującymi się do zabiegu chirurgicznego, radioterapii lub terapii multimodalnej) lub przerzutowymi guzami litymi z fuzją genu NTRK na podstawie danych zebranych z fazy 1./2. Pacjenci musieli mieć stan sprawności w skali ECOG ≤ 1 i mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 oraz przejść okres obserwacji wynoszący ≥ 8 miesięcy od podania pierwszej dawki. Identyfikacja fuzji genu NTRK w próbkach guza była prospektywnie określana w lokalnych laboratoriach przy użyciu metod NGS, PCR lub FISH. Wszystkie nowotwory z fuzją genu NTRK 1-3 w lokalnym teście FISH wymagały potwierdzenia w laboratorium centralnym przy użyciu analitycznie zwalidowanego testu NGS. Fuzje NTRK zidentyfikowano metodą NGS u 96%, FISH u 2,5% i PCR u 1,7% pacjentów. U wszystkich pacjentów dokonano oceny zmian w OUN na początku badania.

Spośród 51 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii TKI w fazie 1./2. badania, mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 25–84); 41% i 12% miało odpowiednio 65 lat lub więcej i 75 lat lub więcej. Większość pacjentów stanowiły kobiety (53%), pacjenci rasy azjatyckiej (51%) lub rasy białej (25%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (45%) i 1 (55%). Na początku badania 96% pacjentów miało przerzuty, a 20% pacjentów miało przerzuty do OUN według BICR. Najczęstszymi nowotworami były: NDRP 53%, rak tarczycy 12%, rak ślinianki 10% i mięsak tkanek miękkich 6%.

Spośród 69 pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni TKI w fazie 1./2. badania, 17% pacjentów otrzymało wcześniej 2 terapie TKI, 52% pacjentów otrzymało larotrektynib i 46% entrektynib, mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: 18–81); 36% i 7% miało odpowiednio 65 lat lub więcej i 75 lat lub więcej. Pacjentami były kobiety (48%), osoby rasy azjatyckiej (30%) lub rasy białej (58%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) i 1 (61%). Na początku badania 91% pacjentów miało przerzuty, a 23% pacjentów miało przerzuty do OUN według BICR. Najczęstszymi nowotworami były: NDRP 25%, rak ślinianki 17%, mięsak tkanek miękkich 15% i rak tarczycy 10%.

Wartości ORR i DOR oceniano według BICR i zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Odpowiedź wewnątrzczaszkową zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST w wersji 1.1 oceniano według BICR. Oceny guza za pomocą badań obrazowych wykonywano co najmniej co 8 tygodni. Populacja oceny pierwszorzędowej skuteczności objęła 51 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej inhibitora TKI oraz 69 pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej 1 inhibitor TKI. Wyniki skuteczności przy minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 8 miesięcy podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6.: Ogólna skuteczność według BICR u dorosłych z nowotworami z fuzją genu NTRK

Parametry skuteczności	Pacjenci nieleczeni wcześniej TKI (n = 51)	Pacjenci leczeni wcześniej TKI (n = 69)
Potwierdzony ogólny odsetek odpowiedzi, % (95% CI)	59 (44; 72)	48 (36; 60)
Odpowiedź całkowita N (%)	8 (16)	2 (3)
Odpowiedź częściowa N (%)	22 (43)	31 (45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi w miesiącach (95% CI)	NE (NE; NE)	9,8 (7,36; 12,98)
Zakres (miesiące)	0,0+; 43,9+	1,8; 26,5+
6-miesięczna odpowiedź % (95% CI)	92,9 (83,3; 100,0)	72,7 (57,5; 87,9)
Parametry skuteczności	Pacjenci nieleczeni wcześniej TKI (n = 51)	Pacjenci leczeni wcześniej TKI (n = 69)
9-miesięczna odpowiedź % (95% CI)	89,1 (77,5; 100,0)	62,8 (46,0; 79,6)
12-miesięczna odpowiedź % (95% CI)	89,1 (77,5; 100,0)	41,6 (23,8; 59,3)

95% CI oparte są na metodologii Kaplana-Meiera z wykorzystaniem oszacowania wariancji Greenwooda Punkty orientacyjne DOR oszacowano metodą K-M Minimalny okres obserwacji wynosił 8 miesięcy + oznacza trwającą odpowiedź NE: Nie oszacowano

Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 1,8 miesiąca (zakres 1,6; 7,3) u pacjentów nieleczonych wcześniej TKI i 1,9 miesiąca (zakres 1,7; 3,7) u pacjentów leczonych wcześniej TKI.

U 30 pacjentów leczonych wcześniej TKI NTRK, z mutacją w regionie „solvent front” na początku badania, wartość ORR wyniosła 53% (95% CI: 34,3; 71,7).

Wartości ORR i DOR w zależności od typu nowotworu u dorosłych pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono w tabeli 7. poniżej.

Tabela 7.: Wyniki skuteczności w leczeniu guzów litych z fuzją genu NTRK u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej TKI

Typ nowotworu	Pacjenci (N = 51)	ORR		DOR
		n (%)	95% CI	Zakres (miesiące)
NDRP	27	17 (63,0)	42,4; 80,6	0,0+; 31,3+
Rak tarczycy	6	6 (100,0)	54,1; 100,0	4,7; 43,9+
Rak ślinianki	5	4 (80,0)	28,4; 99,5	12,9+; 31,4+
Mięsak tkanek miękkich	3	1 (33,3)	0,8; 90,6	14,7+
Inne*	3	SD, SD, SD	NA	NA
Rak jelita grubego	2	CR; SD	NA	7,5+
Rak piersi	2	PD; PD	NA	NA
Glejak	1	SD	NA	NA
Rak dróg żółciowych	1	PD	NA	NA
Nowotwór osłonek nerwów obwodowych	1	PR	NA	23,0+

• Obejmuje raka przełyku, raka gruczołu krokowego oraz raka głowy i szyi PD: choroba postępująca; PR: odpowiedź częściowa; SD: choroba stabilna; NA: nie dotyczy + oznacza trwającą odpowiedź

Tabela 8.: Wyniki skuteczności w leczeniu guzów litych z fuzją genu NTRK u pacjentów leczonych wcześniej TKI

Typ nowotworu	Pacjenci ORR DOR
	(N = 69) n (%) 95% CI Zakres (miesiące)
NDRP	17 9 (52,9) 27,8; 77,0 1,9; 23,0+
Rak ślinianki	12 9 (75,0) 42,8; 94,5 3,7; 26,5+
Mięsak tkanek miękkich	10 1 (10,0) 0,3; 44,5 5,6
Rak tarczycy	7 2 (28,6) 3,7; 71,0 2,0; 9,6
Inne*	5 2 (40,0) 5,3; 85,3 11,0+; 14,8+
Rak jelita grubego	4 2 (50,0) 6,8; 93,2 9,2; 17,5
Glejak	3 1 (33,3) 0,8; 90,6 23,5
Guz neuroendokrynny	3 3 (100,0) 29,2; 100,0 5,5; 9,1
Rak trzustki	PD, PD, SD NA NA
Rak dróg żółciowych	2 PR; PD NA 1,8

Typ nowotworu	Pacjenci (N = 69)	ORR		DOR
		n (%)	95% CI	Zakres (miesiące)
Nowotwór osłonek nerwów obwodowych	2	PR; PR	NA	5,5; 11,1
Rak piersi	1	PR	NA	15,6+

• Obejmuje raka pęcherzyka żółciowego, raka szyjki macicy, guza podścieliskowego przewodu pokarmowego, raka śluzowo-naskórkowego i nieznany nowotwór pierwotny PD: choroba postępująca; PR: odpowiedź częściowa; SD: choroba stabilna; NA: nie dotyczy + oznacza trwającą odpowiedź

Ze względu na rzadkość występowania nowotworów z fuzją genu NTRK badano pacjentów z różnymi typami nowotworów, z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, co spowodowało niepewność w oszacowaniu ORR dla każdego typu nowotworu. Wartość ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w określonym typie nowotworu.

Produkt leczniczy AUGTYRO oceniano u dzieci i młodzieży z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami zawierającymi mutację NTRK w jednoramiennym, wieloośrodkowym, wielokohortowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 1./2. CARE. Skuteczność oceniano u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy AUGTYRO doustnie w dawce albo 160 mg raz na dobę, albo 160 mg raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg dwa razy na dobę, lub dawkę równoważną dla dorosłych, aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pacjenci musieli mieć co najmniej 50 punktów w skali Lansky’ego (< 16 lat) lub Karnofsky’ego (≥ 16 lat) oraz mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 lub kryteriami oceny odpowiedzi w neuroonkologii (ang. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Pacjenci z pierwotnym guzem OUN lub przerzutami do OUN musieli być stabilni neurologicznie i przyjmować stałą lub zmniejszającą się dawkę steroidów przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania.

Identyfikacja fuzji genu NTRK1-3 w próbkach guza była prospektywnie określana w lokalnych laboratoriach metodą NGS, PCR lub FISH. Wszystkie nowotwory z fuzją genu NTRK w lokalnym teście FISH wymagają retrospektywnego potwierdzenia w laboratorium centralnym przy użyciu analitycznie zwalidowanego testu NGS.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były ORR według BICR, zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 lub RANO, a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były DOR i PFS według BICR, zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 lub RANO, oraz OS. Oceny guza za pomocą badań obrazowych wykonywano co najmniej co 8 tygodni.

W badaniu CARE oceniano trzynastu pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z fuzją genu NTRK (zakres wieku: od 1 roku do 15 lat; 5 było w wieku 12–17 lat) z mierzalną chorobą na początku badania według BICR i co najmniej jednym badaniem obrazowym przeprowadzonym po rozpoczęciu badania. Spośród nich 5 pacjentów nie otrzymywało wcześniej TKI NTRK (3 guzy OUN i 2 guzy lite), a 8 pacjentów otrzymało wcześniej terapię TKI NTRK (3 guzy OUN i 5 guzów litych).

Spośród 5 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej TKI, zaobserwowano 1 odpowiedź całkowitą i 2 odpowiedzi częściowe. Wśród 8 pacjentów leczonych wcześniej TKI, wystąpiły 2 odpowiedzi częściowe.

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AUGTYRO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych z fuzją genu NTRK (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne (PK) repotrektynibu zostały scharakteryzowane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK, NDRP ROS1-dodatnimi oraz u zdrowych uczestników. Zwiększenie maksymalnego stężenia (C ) i pola pod krzywą w czasie do nieskończoności (AUC ) max 0-inf repotrektynibu było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki (ale mniej niż liniowe) z szacowanymi nachyleniami wynoszącymi odpowiednio 0,78 i 0,70 w zakresie pojedynczej dawki od 40 mg do 240 mg. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym była zależna od czasu ze względu na autoindukcję CYP3A4. Średnie stężenie (Cavg) w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 160 mg dwa razy na dobę jest podobne do C po podaniu pojedynczej dawki 160 mg. avg

Szacunkowa średnia geometryczna (CV%) C max repotrektynibu w stanie stacjonarnym wynosi 572 ng/ml (38,3%), Cmin wynosi 158 ng/ml (57,7%), a Cavg (AUC0-12h podzielone przez odstęp między dawkami) wynosi 347 ng/ml (42,3%) dla dawki 160 mg dwa razy na dobę.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu wzrastających pojedynczych dawek repotrektynibu wynoszących od 40 mg do 240 mg repotrektynib wykazywał szybkie wchłanianie, z Cmax występującym po około 2–3 godzinach po podaniu dawki na czczo. Średnia geometryczna (CV%) bezwzględnej biodostępności repotrektynibu wynosi 45,7% (19,6%).

Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek (916 kalorii, 56% tłuszczu) zwiększał AUC 0-inf repotrektynibu o 56% i Cmax o 149% po podaniu pojedynczej dawki doustnej 160 mg (podawanej w postaci kapsułek 40 mg). W innym badaniu wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek zwiększył AUC 0-inf o 42% i Cmax o 110% po podaniu pojedynczej dawki doustnej 160 mg (podawanej w postaci kapsułek 160 mg). Podobne zwiększenia (AUC o 36% i C o 124%) zaobserwowano w 0-inf max przypadku niskotłuszczowego, niskokalorycznego posiłku.

Maksymalne stężenie repotrektynibu występowało około 4 do 6 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej od 40 mg do 160 mg z posiłkiem (posiłek wysokotłuszczowy).

Dystrybucja

Repotrektynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 95,4% in vitro. Stosunek krwi do osocza wynosił 0,56 in vitro. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) wynosiła 432 l (55,9%) u pacjentów z nowotworem po podaniu pojedynczej doustnej dawki 160 mg repotrektynibu.

Metabolizm

Repotrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, w wyniku czego powstają hydroksylowane metabolity, po czym następuje wtórna glukuronidacja. Żaden metabolit nie przekroczył 10% całkowitej radioaktywności związanej z lekiem.

Eliminacja

Eliminacja repotrektynibu jest zależna od czasu z powodu autoindukcji CYP3A4.

Średnia geometryczna (CV%) pozornego klirensu doustnego (CL/F) wynosiła 15,9 l/h (45,5%) u pacjentów z nowotworem po podaniu pojedynczej dawki doustnej 160 mg repotrektynibu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (popPK) u pacjentów z nowotworem, średni końcowy okres półtrwania (t1/2) pojedynczej dawki (SD) oszacowano na 68,6 (29,6) godziny, a końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym oszacowano na 44,5 (20,8) godziny.

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 160 mg [14C] repotrektynibu odzyskano 4,84% (0,56% w postaci niezmienionej) radioaktywności w moczu i 88,8% (50,6% w postaci niezmienionej) w kale.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Zaburzenia czynności nerek W analizie popPK łagodne (eGFR-CKD-EPI od 60 do 90 ml/min, n = 139) lub umiarkowane (eGFR-CKD-EPI od 30 do 60 ml/min, n = 27) zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na klirens repotrektynibu. Nie badano repotrektynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-CKD-EPI < 30 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby W analizie popPK łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 raza GGN lub AspAT > GGN, n = 59) nie miały wpływu na klirens repotrektynibu. Nie określono farmakokinetyki repotrektynibu u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 razy GGN) lub ciężkimi (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy GGN) zaburzeniami czynności wątroby.

Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci W analizie popPK nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce repotrektynibu w zależności od płci, wieku (18 lat do 93 lat), masy ciała (39,5 kg do 169 kg) lub rasy (azjatycka i biała) u dorosłych.

Dzieci i młodzież Dostępne były dane PK pochodzące z populacji dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszej (n = 13, wiek od 13 do 15 lat, masa ciała od 46,4 kg do 76,7 kg). Na podstawie symulacji popPK młodzież w wieku 12 lat i starsza ma podobną ekspozycję ogólnoustrojową jak dorośli, gdy podaje się im ustaloną dla dorosłych dawkę 160 mg raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg dwa razy na dobę.

Badania in vitro Enzymy CYP: Repotrektynib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9 i hamuje CYP3A4/5 (przewód pokarmowy), CYP2C8 i CYP2C9.

Inne szlaki metaboliczne: Repotrektynib hamuje UGT1A1.

Systemy transporterów: Repotrektynib hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 i MATE2-K. Repotrektynib jest substratem dla P-gp i potencjalnym substratem dla MATE2-K i BCRP.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości repotrektynibu.

Genotoksyczność

Repotrektynib nie był mutagenny in vitro w teście rewersji mutacji bakteryjnej (test Amesa).

Repotrektynib powodował powstawanie mikrojąder poprzez mechanizm aneugeniczny w ludzkich komórkach limfoblastoidalnych TK6 in vitro oraz w szpiku kostnym szczurów in vivo w dawkach > 100 mg/kg dawki nominalnej. Ekspozycja u zwierząt na poziomie niewywołującym widocznych objawów (ang. no observed effect level, NOEL) w przypadku aneugeniczności była około 3,4-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej (na podstawie AUC).

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

We wstępnym badaniu rozwoju zarodka i płodu u szczurów zaobserwowano działanie teratogenne i działanie na zarodek i płód (zewnętrzne wady rozwojowe płodu w postaci malrotacji kończyn tylnych i zmniejszonej masy płodu) oraz działanie na matkę (strupy i otarcia skóry w okolicy szyi i klatki piersiowej oraz zwiększona masa ciała) u ciężarnych szczurów przy ekspozycji mniejszej niż 2-krotność ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących płodności z zastosowaniem repotrektynibu. W ogólnych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i małpach nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze samców i samic przy żadnej badanej dawce, co odpowiadało ekspozycji u szczurów odpowiednio do 2-krotności i 2,6-krotności ekspozycji u samców i samic oraz ekspozycji u małp, która była mniejsza niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Po doustnym podawaniu wielokrotnych dawek repotrektynibu codziennie przez okres do 3 miesięcy głównymi działaniami toksycznymi obserwowanymi u szczurów przy ekspozycji < 3-krotności ekspozycji u ludzi były: strupy i owrzodzenia skóry, działania na OUN (tj. ataksja, drżenie), zmniejszone parametry czerwonych krwinek i hipokomórkowość szpiku kostnego.

Głównymi działaniami toksycznymi obserwowanymi u małp przy ekspozycji poniżej ekspozycji klinicznej były: wymioty, wodnisty kał, minimalne podostre/przewlekłe zapalenie i (lub) minimalna do łagodnej hiperplazja gruczołów śluzowych w jelicie grubym oraz zmniejszone parametry czerwonych krwinek. Owrzodzenia skóry uznano za wtórne do hamowania NTRK, powodujące utratę czucia i obrażenia ciała.

Badania toksyczności na młodych szczurach

Ogółem w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym młodym szczurom podawano dawki i oceniano je przez okres do 58 dni (począwszy od 12. dnia po urodzeniu (ang. postnatal day, PND) do 70. dnia po urodzeniu). Obserwowano śmiertelność związaną z OUN od 13. do 15. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu niemowlętom) przy ekspozycji ≥ 1,5-krotności ekspozycji u młodzieży. Zmniejszony wpływ na wzrost (zmniejszona masa ciała, spożycie pokarmu i długość kości udowej) zaobserwowano przy ekspozycji ≥ 0,1-krotności ekspozycji u młodzieży.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian (tylko w przypadku kapsułek twardych 160 mg)

Otoczka kapsułki

Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171)

Błękit brylantowy (E133 – tylko w przypadku kapsułek twardych 160 mg)

Tusz drukarski (kapsułka twarda 40 mg)

Szelak (E904) Indygokarmin (E132)

Tusz drukarski (kapsułka twarda 160 mg)

Szelak (E904) Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

AUGTYRO 40 mg kapsułki twarde

Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z 2-częściowymi zamknięciami z polipropylenu (PP) zabezpieczającymi przed dostępem dzieci (ang. child-resistant continuous thread, CRCT).

Każda butelka zawiera 60 kapsułek twardych, zapakowana w tekturowe pudełko. Każda butelka zawiera 120 kapsułek twardych, zapakowana w tekturowe pudełko.

Każde pudełko zawiera jedną butelkę.

AUGTYRO 160 mg kapsułki twarde

Przezroczysty blister PVC/polichlorotrifluoroetylen z wieczkiem z folii aluminiowej.|

Opakowania po 20 lub 60 kapsułek twardych z 10 kapsułkami twardymi w blistrach.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlandia

8. Numer pozwolenia

Augtyro 40 mg kapsułki twarde EU/1/24/1883/001 (60 kapsułek) EU/1/24/1883/002 (120 kapsułek)

Augtyro 160 mg kapsułki twarde EU/1/24/1883/003 (20 kapsułek) EU/1/24/1883/004 (60 kapsułek)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: