Repotrektynib

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC L01EX28. Mechanizm: inhibitor protoonkogennej białkowej kinazy tyrozynowej ROS1, kinaz tyrozynowych receptora tropomiozyny (TRK) TRKA, TRKB, TRKC oraz kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), z wartościami IC50 od 0,05 do 1,04 nM. Podstawa działania: białka fuzyjne zawierające domeny ROS1 lub TRK mogą wzbudzać potencjał nowotworowy poprzez nadmierną aktywację dalszych szlaków sygnałowych prowadzących do nieograniczonej proliferacji komórek. In vitro i in vivo hamuje linie komórkowe z ekspresją onkogenów fuzyjnych ROS1, TRKA, TRKB, TRKC oraz odpowiadających im mutacji (ROS1G2032R, ROS1D2033N, TRKAG595R, TRKBG639R, TRKCG623R). Wiąże się wewnątrz kieszeni wiążącej ATP i unika sterycznej interferencji zarówno w przypadku mutacji w regionie „solvent front”, jak i mutacji regionów bramkowych (gatekeeper).

W monoterapii u dorosłych z ROS1-dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. W monoterapii u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z zaawansowanymi guzami litymi z ekspresją fuzji genu NTRK – po wcześniejszym leczeniu inhibitorem NTRK albo bez uprzedniego leczenia inhibitorem NTRK, gdy opcje leczenia nieukierunkowane na NTRK zapewniają ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Leczenie repotrektynibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Droga podania: doustnie. Kapsułki połyka się w całości o tej samej porze każdego dnia; kapsułek nie wolno otwierać, kruszyć, żuć, a zawartości nie wolno rozpuszczać. Można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem, sokiem grejpfrutowym ani pomarańczami sewilskimi. Dorośli (ROS1-dodatni NDRP): zalecana dawka 160 mg raz na dobę przez 14 dni, następnie 160 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Guzy lite z fuzją genu NTRK – dorośli i młodzież ≥12 lat: 160 mg raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki / wymioty: w przypadku pominięcia dawki lub wystąpienia wymiotów w dowolnym momencie po przyjęciu dawki należy wznowić podawanie kolejnych dawek zgodnie z zaleceniami; nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie. Zmniejszanie dawki wg działań niepożądanych: z dawki 160 mg raz na dobę – pierwsze zmniejszenie do 120 mg raz na dobę, drugie do 80 mg raz na dobę; z dawki 160 mg dwa razy na dobę – do 120 mg dwa razy na dobę, a następnie do 80 mg dwa razy na dobę. Modyfikacja dawki w określonych działaniach niepożądanych (klasyfikacja NCI CTCAE 4.0): Działanie na OUN: nietolerowalny stopień 2. – wstrzymać leczenie do osiągnięcia stopnia ≤1 lub stanu wyjściowego, następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce. Stopień 3. – wstrzymać do stopnia ≤1 lub stanu wyjściowego i wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 4. – trwale odstawić leczenie. Śródmiąższowa choroba płuc / stan zapalny płuc: dowolny stopień – wstrzymać leczenie w przypadku podejrzenia, a trwale odstawić w przypadku potwierdzenia. Inne działania niepożądane o znaczeniu klinicznym: nietolerowalny stopień 2. – wstrzymać do stopnia ≤1 lub stanu wyjściowego, wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli objawy ustąpią w ciągu 4 tygodni. Stopień 3. lub 4. – wstrzymać do ustąpienia lub poprawy do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli objawy ustąpią w ciągu 4 tygodni; trwale odstawić, jeśli nie ustąpią w ciągu 4 tygodni lub w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych zaburzeniach (bilirubina całkowita >1,0 do 1,5 × GGN lub AspAT > GGN). Nie badano i nie należy stosować w umiarkowanych (bilirubina całkowita >1,5 do 3 × GGN) lub ciężkich (bilirubina całkowita >3 × GGN) zaburzeniach czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z ROS1-dodatnim NDRP. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 12 lat z NTRK-dodatnimi guzami litymi – brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (ryzyko nadmiernej ekspozycji i działań niepożądanych) - ciąża (ryzyko uszkodzenia płodu) Ostrożnie: - działania niepożądane ze strony OUN, w tym zawroty głowy, ataksja i zaburzenia poznawcze - śródmiąższowa choroba płuc / stan zapalny płuc (monitorować objawy płucne; przy potwierdzeniu trwale odstawić) - złamania kości, także w wyniku upadku lub urazu dotkniętego obszaru - hepatotoksyczność polekowa (kontrolować AlAT, AspAT i bilirubinę) - konieczność wysoce skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po ostatniej dawce, z uwagi na możliwe osłabienie skuteczności ogólnoustrojowej antykoncepcji hormonalnej - konieczność stosowania prezerwatyw przez mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce - jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A/P-gp (wzrost stężenia repotrektynibu i ryzyka działań niepożądanych) - spożywanie grejpfrutów i produktów z grejpfrutów - jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A/P-gp (spadek stężenia repotrektynibu i skuteczności) - dzieci i młodzież w wieku 12 lat i starsze (brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie)

Substrat CYP3A4 i P-gp. Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (m.in. itrakonazol) znacznie zwiększają ekspozycję na repotrektynib – itrakonazol podnosił AUC ~5,9-krotnie i Cmax 1,7-krotnie; unikać jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4/P-gp (m.in. rytonawir, sakwinawir, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, werapamil, nifedypina, felodypina, fluwoksamina, grejpfrut, pomarańcze sewilskie). Silne induktory CYP3A4 i P-gp (m.in. ryfampicyna) obniżają ekspozycję – ryfampicyna zmniejszała AUC o 92% i Cmax o 79%; unikać skojarzenia z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4/P-gp (m.in. karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, apalutamid, rytonawir). Wpływ na inne leki: umiarkowany induktor CYP3A4 – zmniejszał AUC midazolamu o 69% i Cmax o 48%; ryzyko niepowodzenia terapeutycznego, ostrożnie z substratami CYP3A4 (m.in. cyzapryd, cyklosporyna, fentanyl, takrolimus, alfentanyl, syrolimus, ewerolimus, lowastatyna, symwastatyna). Induktor CYP2B6 – może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6 (m.in. bupropion, efawirenz). Może indukować enzymy regulowane przez PXR (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT) oraz hamować CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 (efekt netto in vivo nieznany); jednoczesne podawanie z substratami CYP2C8/CYP2C9/CYP2C19 (m.in. repaglinid, warfaryna, tolbutamid, omeprazol) może zmieniać ekspozycję na te leki. Hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 i MATE2-K – może zwiększać ekspozycję na wrażliwe substraty: P-gp (m.in. eteksylan dabigatranu, digoksyna, edoksaban, feksofenadyna), BCRP (m.in. metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), OATP1B1 (m.in. walsartan, statyny), MATE1/MATE2-K (m.in. metformina); znaczenie kliniczne nieznane. Jako umiarkowany induktor CYP3A4 może zmniejszać ekspozycję na progestagen lub estrogen i osłabiać skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych – zalecana dodatkowa metoda barierowa.

Profil dominują objawy neurologiczne. Bardzo często: zawroty głowy (65,5%), ataksja (29,0%), zaburzenia poznawcze (22,3%), parestezja (39,1%), obwodowa neuropatia czuciowa (20,2%), zaburzenia snu (17,3%), ból głowy (20,0%), zaburzenia smaku (56,5%). Mediana czasu do wystąpienia zawrotów głowy wynosiła 7 dni; objawy ustępowały u ok. połowy pacjentów (50,5%) po medianie 40 tygodni. Częstość działań niepożądanych ze strony OUN była podobna u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do OUN. Ze strony przewodu pokarmowego bardzo często: zaparcie (39,3%), nudności (20,7%), biegunka (15,0%), wymioty (14,5%); często ból brzucha. Zaburzenia krwi – bardzo często niedokrwistość (38,1%; stopnia ≥3. u 8,8%). Często: zmniejszenie liczby limfocytów, białych krwinek i neutrofili. Ze strony układu oddechowego bardzo często: duszność (31,3%), kaszel (18,9%); często stan zapalny płuc oraz wysięk opłucnowy. Bardzo często zapalenie płuc (10,3%; stopnia ≥3. u 5,7%). ILD / stan zapalny płuc zgłaszano u 3,2% pacjentów, a stopnia 3. u 0,9%, z medianą czasu do wystąpienia 56 dni. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często: osłabienie mięśni (21,6%), ból stawów (15,2%), ból mięśni (12,2%), ból kończyn (11,9%), ból pleców (10,1%); często złamania kości. Osłabienie mięśni może występować ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK). Zaburzenia ogólne – bardzo często: zmęczenie (24,8%), gorączka (12,7%), obrzęk obwodowy (11,7%), zmniejszony apetyt (11,3%). Bardzo często zaburzenia widzenia (14,2%). Obejmowały one niewyraźne widzenie (4,1%), osłabione widzenie (2,3%) i suchość oka (1,6%). W badaniach diagnostycznych bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (22,1%) i asparaginianowej (20,9%), fosfokinazy kreatynowej we krwi (17,5%) oraz zwiększenie masy ciała (14,7%); często zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy i fosfatazy alkalicznej we krwi. Często hiperurykemia. Hepatotoksyczność: zwiększenie AlAT u 22,1%, AspAT u 20,9%, w tym stopnia 3. odpowiednio u 1,8% i 2,5%. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych należały zapalenie płuc (6,2%), duszność (3,5%), wysięk opłucnowy (3,0%), gorączka (1,2%), osłabienie mięśni (1,1%), niedokrwistość (1,1%) i stan zapalny płuc (1,1%). Działania niepożądane stopnia ≥3. wystąpiły u 43% pacjentów. Trwałe odstawienie leczenia z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6,2% pacjentów. W populacji dzieci i młodzieży bardzo często występowały m.in. niedokrwistość (50,0%; stopnia ≥3. u 15,8%) oraz zmęczenie (36,8%), zaparcie (39,5%), ból głowy (31,6%), nudności (28,9%), gorączka (26,3%), kaszel (26,3%), zaburzenia smaku (26,3%), zwiększenie masy ciała (26,3%; stopnia ≥3. u 15,8%), złamania kości (18,4%; stopnia ≥3. u 5,3%).

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania repotrektynib może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży. Nie stosować, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym. Antykoncepcja: u pacjentek w wieku rozrodczym wysoce skuteczna metoda w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce. Może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych; przy antykoncepcji hormonalnej zalecana dodatkowa metoda barierowa. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy repotrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia i przez 10 dni po ostatniej dawce. Płodność: nie prowadzono badań wpływu na płodność; wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe działania ze strony OUN oraz zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w razie wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN i zaburzeń widzenia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie szybkie; po podaniu doustnym na czczo Cmax osiągane po ok. 2–3 h, natomiast z posiłkiem wysokotłuszczowym Cmax występuje po ok. 4–6 h. Bezwzględna biodostępność ok. 45,7%. Ekspozycja rośnie po posiłku: posiłek wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny zwiększa AUC0-inf o 56% i Cmax o 149% po dawce 160 mg w kapsułkach 40 mg; w innym badaniu wzrost AUC0-inf o 42% i Cmax o 110% (kapsułki 160 mg); przy posiłku niskotłuszczowym, niskokalorycznym wzrost AUC0-inf o 36% i Cmax o 124%. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 95,4% in vitro; stosunek stężeń krew/osocze 0,56 in vitro; pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) ok. 432 l po pojedynczej dawce doustnej 160 mg. Metabolizm: głównie przez CYP3A4 z powstawaniem metabolitów hydroksylowanych, następnie wtórna glukuronidacja; żaden metabolit nie przekracza 10% całkowitej radioaktywności związanej z lekiem. Eliminacja: zależna od czasu z powodu autoindukcji CYP3A4. Pozorny klirens doustny (CL/F) ok. 15,9 l/h po pojedynczej dawce doustnej 160 mg. Okres półtrwania: średni końcowy t1/2 po dawce pojedynczej ok. 68,6 h, a w stanie stacjonarnym ok. 44,5 h. Po pojedynczej dawce doustnej 160 mg [14C]-repotrektynibu odzyskano 4,84% radioaktywności w moczu (0,56% w postaci niezmienionej) i 88,8% w kale (50,6% w postaci niezmienionej). Zaburzenia czynności nerek: łagodne (eGFR 60–90 ml/min) lub umiarkowane (eGFR 30–60 ml/min) zaburzenia nie wpływają na klirens; nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (bilirubina od 1,0 do 1,5 raza GGN lub AspAT > GGN) nie wpływają na klirens; nie określono farmakokinetyki w umiarkowanych (bilirubina > 1,5 do 3 razy GGN) ani ciężkich (bilirubina > 3 razy GGN) zaburzeniach czynności wątroby. Populacje szczególne: brak klinicznie istotnych różnic w zależności od płci, wieku (18–93 lata), masy ciała (39,5–169 kg) i rasy u dorosłych; u młodzieży ≥12 lat ekspozycja ogólnoustrojowa podobna jak u dorosłych przy dawce dla dorosłych. Interakcje enzymatyczne i transporterowe (in vitro): indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9 oraz hamuje CYP3A4/5 (w przewodzie pokarmowym), CYP2C8 i CYP2C9; hamuje UGT1A1; hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 i MATE2-K; jest substratem P-gp oraz potencjalnym substratem MATE2-K i BCRP.