Podmiot odpowiedzialny: Blueprint medicines (netherlands) b.v.

AYVAKYT

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 25 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 25 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 50 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 50 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 200 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 300 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 300 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Na czczo

Połykać tabletki w całości, popijając szklanką wody.

Dorośli

Dorośli (nieresekcyjny lub przerzutowy GIST): 300 mg doustnie raz na dobę na czczo (co najmniej godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku). Leczenie kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib (patrz punkt 4.1).

Dawkowanie Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST

W leczeniu GIST zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 300 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Dobór pacjentów w celu leczenia nieresekcyjnego albo przerzutowego GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badań.

Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5).

Zaawansowana mastocytoza układowa

W leczeniu AdvSM zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 200 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Ta dawka 200 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z AdvSM. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Leczenia awaprytynibem nie zaleca się u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l (patrz Tabela 2 i punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5).

Indolentna mastocytoza układowa

W leczeniu ISM zalecana dawka awaprytynibu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Ta dawka 25 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z ISM. Leczenie ISM należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5).

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Niezależnie od wskazania, w celu kontrolowania działań niepożądanych, w zależności od stopnia nasilenia i obrazu klinicznego, można rozważyć przerwanie leczenia ze zmniejszeniem dawki albo bez tego zmniejszenia.

Dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniem w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji.

U pacjentów z GIST, AdvSM lub ISM w przypadku działań niepożądanych zaleca się zmniejszanie i modyfikacje dawki, które przedstawiono w Tabelach 1 i 2.

Tabela 1. Zalecane zmniejszanie dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

Zmniejszenie dawki	GIST (dawka początkowa 300=mg)=	AdvSM=Edawka= początkowa 200=mg)=	ISM (dawka początkowa 25=mg⤪=
Pierwsze	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę	25 mg raz co drugą dobę
Drugie	100 mg raz na dobę	50 mg raz na dobę	-
Trzecie	-	25 mg raz na dobę	-

U pacjentów z ISM, u których wymagane jest zmniejszenie dawki poniżej 25 mg raz co drugą dobę, należy zaprzestać leczenia.

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

Działanie niepożądane=	Stopień nasilenia*=	Modyfikacja dawkowania=
Pacjenci z GIST, AdvSM lub ISM=
hrwawáenáe wewnątrzczaszkowe (patrz punkt 4.4)	Wszystkie stopnie	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.
Wpływ na czynności poznawcze** (patrz punkt 4.4)	Stopień 1	Kontynuować podawanie tej samej dawki, zmniejszyć dawkę albo przerwać stosowanie leku aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego lub ustąpienia działania niepożądanego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
	Stopień=2 albo stopień=3	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego albo stopnia 1 lub do momentu ustąpienia działania niepożądanego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
	Stopień 4=	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.
Inne działania niepożądane= (patrz również punkt 4.4 i punkt 4.8)	Stopień 3 albo stopień 4	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stopnia 2 albo niższego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce, jeśli jest to uzasadnione
Pacjenci z AdvSM
Małopłytkowość (patrz punkt 4.4)	Poniżej 50 x 109/l	Przerwać leczenie aż do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi ≥50 x 109/l, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1). Jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie powyżej 50 x 109/l, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi.

Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniany według Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) National Cancer Institute (NCI) w wersjach 4.03 i 5.0. ** W przypadku występowania działań niepożądanych stopnia 2 albo wyższego: działania niepożądane mające wpływ na wykonywanie czynności życia codziennego (Activities of Daily Living, ADLs).

Pominięcie dawek

W przypadku pominięcia dawki awaprytynibu pacjent powinien uzupełnić pominiętą dawkę, chyba że przyjęcie kolejnej planowej dawki wypada w ciągu ośmiu następnych godzin (patrz punkt „Sposób podawania”). W przypadku nieprzyjęcia dawki na co najmniej osiem godzin przed kolejną dawką należy pominąć tę dawkę, a pacjent powinien wznowić leczenie od kolejnej planowej dawki.

W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu awaprytynibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i powinien przyjąć kolejną planową dawkę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ISM w wieku 75 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [aspartate aminotransferase, AST] > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do 3,0 x GGN i dowolna aktywność AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana jest zmodyfikowana dawka początkowa awaprytynibu. Dawkę początkową awaprytynibu należy zmniejszyć z 300 mg do 200 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST, z 200 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM oraz z 25 mg doustnie raz na dobę do 25 mg doustnie raz co drugą dobę u pacjentów z ISM (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CrCl] wynoszący 30–89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Nie badano stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min), w związku z czym nie zaleca się stosowania go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AYVAKYT u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

AYVAKYT jest przeznaczony do podania doustnego.

Tabletki należy przyjmować na czczo co najmniej godzinę przed posiłkiem albo przynajmniej dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci muszą połykać tabletki w całości, popijając je szklanką wody.

Krwotoki

Stosowanie awaprytynibu było związane z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych w postaci krwotoków, w tym poważnych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM. Najczęściej zgłaszanymi krwotokami u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST poddawanych leczeniu awaprytynibem były krwotoki z przewodu pokarmowego; u pacjentów z GIST występowały także krwotoki z wątroby i guza (patrz punkt 4.8).

Rutynowe monitorowanie krwotoków u pacjentów z GIST lub AdvSM musi obejmować badanie przedmiotowe. U pacjentów z GIST lub AdvSM należy kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek, i parametry krzepliwości, w szczególności u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawienia i u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę i fenprokumon) albo inne, przyjmowane jednocześnie, produkty lecznicze powodujące zwiększenie ryzyka krwawienia.

Krwawienia wewnątrzczaszkowe

U pacjentów z GIST i AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib, występowały działania niepożądane w postaci krwawień wewnątrzczaszkowych.

Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu w jakiejkolwiek dawce należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów potencjalnie obciążonych podwyższonym ryzykiem, w tym u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie tętniakiem, krwawieniem wewnątrzczaszkowym, incydentem mózgowo-naczyniowym w ciągu poprzedniego roku lub małopłytkowością albo przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe.

Pacjenci, u których w trakcie stosowania awaprytynibu wystąpią klinicznie istotne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np. silny ból głowy, problemy z widzeniem, senność i (lub) miejscowe osłabienie), muszą natychmiast przerwać dawkowanie awaprytynibu i poinformować o tym pracownika służby zdrowia. W zależności od stopnia nasilenia i od obrazu klinicznego, według uznania lekarza, można przeprowadzić badania obrazowe mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM) albo tomografii komputerowej (TK).

W przypadku pacjentów, u których obserwuje się krwawienie wewnątrzczaszkowe podczas leczenia awaprytynibem, niezależnie od wskazania i stopnia nasilenia, należy trwale zaprzestać podawania tego leku (patrz punkt 4.2).

Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany.

Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania awaprytynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu.

Zaawansowana mastocytoza układowa U pacjentów z AdvSM przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l oraz u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła ≥300 mg.

W związku z powyższym, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Stosowanie awaprytynibu nie jest zalecane u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l. Po rozpoczęciu leczenia liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, niezależnie od liczby płytek krwi w punkcie początkowym. Po upływie 8 tygodni leczenia liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie (lub częściej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi), jeśli wartości są poniżej 75 x 109/l; co 4 tygodnie, jeśli wartości mieszczą się w przedziale od 75 do 100 x 109/l; oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jeśli wartości są większe niż 100 x 109/l.

W przypadku liczby płytek krwi <50 x 109/l należy tymczasowo przerwać stosowanie awaprytynibu. Konieczne może być przetoczenie koncentratu płytek krwi; należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia awaprytynibem. Maksymalna dawka dla pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę.

Wpływ na czynności poznawcze

Przyjmowany awaprytynib może wpływać na czynności poznawcze pacjentów (patrz punkt 4.8), powodując np. upośledzenie pamięci, zaburzenie poznawcze, stan splątania i encefalopatię. Mechanizm odpowiadający za wpływ na czynności poznawcze nie jest znany.

Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń związanych z czynnościami poznawczymi, takimi jak nowo występująca lub nasilająca się utrata pamięci, splątanie i (lub) trudności z funkcjonowaniem poznawczym. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z GIST lub AdvSM muszą natychmiast powiadomić o tym pracownika służby zdrowia.

W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których obserwuje się wpływ na czynności poznawcze związany ze stosowaniem awaprytynibu, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z GIST i AdvSM zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia powodowało złagodzenie wpływu na czynności poznawcze stopnia ≥2 w porównaniu z niepodjęciem żadnych działań.

U pacjentów z ISM wpływ na czynności poznawcze może być jednym z objawów choroby. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z ISM muszą powiadomić pracownika należącego do fachowego personelu medycznego.

Zatrzymanie płynów

U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano zatrzymanie płynów, w tym ciężkie przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani i (lub) wysięk do worka osierdziowego) zgłaszano niezbyt często (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z AdvSM obserwowano przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy, płucny, wysięk do worka osierdziowego i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego oraz wodobrzusza, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani) zgłaszano niezbyt często.

W związku z tym zaleca się ocenę pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym regularną ocenę masy ciała i wykrywanie objawów ze strony układu oddechowego. Należy uważnie ocenić niespodziewane szybkie zwiększenie masy ciała albo wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na zatrzymanie płynów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i środki terapeutyczne, takie jak diuretyki. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których wystąpi wodobrzusze, zaleca się ocenę etiologii wodobrzusza.

U pacjentów z ISM zgłaszano obrzęki miejscowe (obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy), których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8).

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM leczonych awaprytynibem w badaniach klinicznych stwierdzono występowanie wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.8 i 5.1). Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania awaprytynibu u pacjentów z GIST lub AdvSM ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT albo narażonych na wystąpienie wydłużenia odstępu QT (np. z powodu przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, występującej wcześniej choroby serca i (lub) zaburzeń równowagi elektrolitowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT i powiązanych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki w punkcie 4.2.

U pacjentów z GIST lub AdvSM, w przypadku jednoczesnego przyjmowania awaprytynibu z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG).

U pacjentów z ISM należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), w szczególności u pacjentów z jednoczesnymi czynnikami mogącymi wydłużać odstęp QT (takimi jak wiek, występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca itd.).

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM były biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). Pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występuje biegunka, nudności i wymioty, należy poddać badaniom w celu wykluczenia etiologii związanej z chorobą. Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, które wymagają terapii, może obejmować stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym albo zobojętniających kwas solny w żołądku.

Należy dokładnie monitorować stan nawodnienia pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, i leczyć ich zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

Badania laboratoryjne

Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i (lub) małopłytkowości. U pacjentów z GIST lub AdvSM w trakcie leczenia za pomocą awaprytynibu należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Patrz również „Krwawienia wewnątrzczaszkowe” powyżej w tym punkcie oraz w punkcie 4.8.

Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z GIST lub AdvSM przyjmujących awaprytynib należy regularnie monitorować czynność wątroby (aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny).

Inhibitory i induktory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ może to zwiększać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ może to zmniejszać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Reakcja nadwrażliwości na światło

Ze względu na związane z leczeniem awaprytynibem ryzyko fototoksyczności należy unikać ekspozycji na światło słoneczne albo ją minimalizować. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali środki takie jak odzież ochronna i kremy/emulsje ochronne o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (sun protection factor, SPF).

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Substancje czynne, które mogą mieć wpływ na awaprytynib

Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu oraz silnego inhibitora CYP3A powodowało zwiększenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 200 mg raz na dobę przez 13 dni) i pojedynczej dawki 200 mg awaprytynibu w 4. dniu u zdrowych uczestników powodowało 1,4-krotne zwiększenie C max oraz 4,2-krotne zwiększenie AUC awaprytynibu względem podania wyłącznie dawki 200 mg awaprytynibu. 0-inf

Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (takich jak leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; pewne makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna; substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności/zespołu nabytego niedoboru odporności [HIV/AIDS], takie jak kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir; jak również koniwaptan stosowany w hiponatremii i boceprewir stosowany w leczeniu zapalenia wątroby), w tym grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST oraz z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM. U pacjentów z ISM należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Silne i umiarkowane induktory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu i silnego induktora CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zmniejszenia skuteczności awaprytynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 18 dni) i pojedynczej dawki 400 mg awaprytynibu w 9. dniu u zdrowych uczestników zmniejszało C max awaprytynibu o 74%, a AUC0-inf o 92% względem podania wyłącznie dawki 400 mg awaprytynibu.

Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, fosfenytoiny, prymidonu, bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, dabrafenibu, nafcyliny albo Hypericum perforatum, czyli ziela dziurawca zwyczajnego).

Wpływ awaprytynibu na inne substancje czynne

Jednoczesne podawanie awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę z midazolamem w postaci doustnej powodowało zwiększenie AUC i C o odpowiednio 51% i 20%. Wyniki te wskazują na to, max że awaprytynib podawany raz na dobę w dawce 300 mg jest słabym inhibitorem CYP3A. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych z wykorzystaniem modelu fizjologicznego można przewidzieć, że awaprytynib nie jest inhibitorem CYP3A w dawkach 200 mg raz na dobę i mniejszych. Należy zatem zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ ich stężenia w osoczu mogą ulec zwiększeniu.

W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Z tego względu awaprytynib może powodować zmiany stężeń podawanych jednocześnie substratów tych transporterów.

Kobiety w okresie rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w okresie rozrodczym należy poinformować, że awaprytynib może być przyczyną uszkodzenia płodu (patrz punkt 5.3).

Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą produktu leczniczego AYVAKYT u kobiet w okresie rozrodczym należy sprawdzić, czy są one w ciąży.

Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT.

Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę albo podejrzenia ciąży w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT natychmiast skontaktowały się z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania awaprytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt AYVAKYT nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

W przypadku stosowania produktu leczniczego AYVAKYT w okresie ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy awaprytynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Podczas leczenia produktem AYVAKYT i przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu AYVAKYT na płodność u ludzi. Jednak wyniki badań nieklinicznych na zwierzętach wskazują, że leczenie awaprytynibem może mieć szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa obejmuje łącznie 585 pacjentów z GIST (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 550 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg; 193 pacjentów włączonych do badań nad AdvSM (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 126 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, oraz 246 pacjentów z ISM (dawki 25 mg – 100 mg), spośród których 141 pacjentów przyjmowało awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2, głównej części badania PIONEER (patrz punkt 5.1).

Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 300 mg lub 400 mg, to: nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), obrzęk twarzy (27%), hiperbilirubinemia (28%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęki obwodowe (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszenie apetytu (21%) i zaburzenia pamięci (20%).

Ciężkie działania niepożądane występowały u 23% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały niedokrwistość (6%) i zwiększona ilość płynu w jamie opłucnowej (1%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania leczenia były zmęczenie, encefalopatia i krwawienie wewnątrzczaszkowe (każde z nich <1%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: niedokrwistość, zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, obrzęk okołooczodołowy, nudności i obrzęk twarzy.

Zaawansowana mastocytoza układowa Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 200 mg, to: obrzęk okołooczodołowy (38%), małopłytkowość (37%), obrzęki obwodowe (33%) i niedokrwistość (22%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały krwiak podtwardówkowy (2%), niedokrwistość (2%) i krwawienia (2%).

Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką 200 mg, u 7,1% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia. U dwóch pacjentów (1,6%) wystąpił krwiak podtwardówkowy. Zaburzenia poznawcze, obniżony nastrój, biegunka, zaburzenia uwagi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmiana barwy włosów, zmniejszenie libido, nudności, neutropenia, przedwczesna menopauza i małopłytkowość wystąpiły u jednego pacjenta (każde z nich 0,8%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: małopłytkowość, neutropenia, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia poznawcze, obrzęki obwodowe, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość, astenia, zmęczenie, ból stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zmniejszenie liczby leukocytów.

Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w trakcie leczenia awaprytynibem w zalecanej dawce 25 mg był obrzęk obwodowy (12%). Ogółem większość zgłaszanych działań niepożądanych w postaci obrzęku była stopnia 1 (94% – obrzęk obwodowy, 90%

obrzęk twarzy); nie było działań stopnia ≥3 ani działań prowadzących do zaprzestania leczenia. U 141 pacjentów przyjmujących awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2 badania PIONEER nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane ani działania niepożądane prowadzące do zgonu. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych nastąpiło u <1% pacjentów przyjmujących awaprytynib.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych u ≥1% pacjentów z GIST wymieniono poniżej (Tabela 3) według klasyfikacji układów i narządów na podstawie Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) i częstości występowania, z wyjątkiem działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, które uwzględniono niezależnie od częstości występowania. Działania niepożądane, które zgłoszono w ramach badań klinicznych u ≥3% pacjentów z AdvSM, wymieniono poniżej (Tabela 4). W przypadku pacjentów z ISM działania niepożądane zgłoszone w części 2 badania PIONEER u ≥5% pacjentów wymieniono w Tabeli 5.

Częstość została zdefiniowana według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST

Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST leczonych za pomocą awaprytynibu w ramach badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów / kategoria częstości=	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie %	Stopnie ≥3 %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=
Często=	Zapalenie spojówek	2,0	-
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)=
Niezbyt często	Krwotok z guza=	0,2	0,2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=
Bardzo często	Niedokrwistość= Zmniejszenie liczby leukocytów Zmniejszenie liczby neutrofili	39,6= 14,0 15,8=	20,4= 3,1 8,9=
Często	Małopłytkowość= Zmniejszenie liczby limfocytów	8,4= 4,7=	0,9= 2,2=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często=	Osłabienie łaknienia=	21,1=	0,5=
Często	Hipofosfatemia= Hipokaliemia Hipomagnezemia Hiponatremia=	8,9= 6,0 3,8 1,3=	2,5= 0,9 0,4 0,7=
Klasyfikacja układów i narządów / kategoria częstości=	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie %	Stopnie ≥3 %
	Odwodnienie Hipoalbuminemia Hipokalcemia=	1,8= 2,4 2,2=	0,5= - 0,4=
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania= Depresja Lęk Bezsenność=	4,7= 4,2 1,8 3,8=	0,5= 0,4 - -
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia pamięci= Zaburzenia poznawcze Zawroty głowy Wpływ na zmysł smaku	22,7= 11,8 10,5 12,7=	0,9= 0,9 0,2 -
Często	Krwawienie wewnątrzczaszkowe1= Upośledzenie stanu psychicznego2 Neuropatia obwodowa Senność Afazja Hipokinezja Ból głowy Zaburzenia równowagi Zaburzenia mowy Drżenie=	1,6= 5,6 8,5 1,8 1,8 1,3 8,0 1,6 4,5 2,2=	1,1= 0,7 0,4 - - 0,2 0,2 - - 0,2=
Niezbyt często=	Encefalopatia=	0,9=	0,5=
Zaburzenia oka
Bardzo często=	Zwiększone łzawienie=	22,2=	J=
Często	Krwotok do gałki ocznej3= Niewyraźne widzenie Krwotok dospojówkowy Światłowstręt	1,1= 2,9 2,4 1,6=	J= - - J=
Zaburzenia ucha i błędnika
Często=	Zawroty głowy=	2,4=	J=
Zaburzenia serca
Niezbyt często=	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia=	0,9=	0,2=
Zaburzenia naczyniowe
Często=	Nadciśnienie tętnicze=	3,3=	1,1=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej= Duszność Uczucie zatkania nosa Kaszel=	6,0= 6,0 1,5 2,2=	0,9= 0,7 - -
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból brzucha= Wymioty Biegunka Nudności Suchość Choroba refluksowa przełyku=	10,9= 24,2 26,4 45,1 10,9 12,9=	1,1= 0,7 2,7 1,5 0,2 0,5=
Często	Krwotok z=przewodu pokarmowego4= Wodobrzusze Zaparcie=	2,2= 7,5 5,8=	1,6= 1,3 -
Klasyfikacja układów i narządów / kategoria częstości=	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie %	Stopnie ≥3 %
	Utrudnienie połykania (dysfagia) Zapalenie jamy ustnej Wzdęcia Nadmierne wydzielanie śliny=	2,4= 2,4 1,6 1,5=	0,4= - - J=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często=	Hiperbilirubinemia=	27,5=	5,8=
Niezbyt często=	Krwotok do wątroby=	0,2=	0,2=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów= Wysypka=	15,3= 12,7=	0,2= 1,6=
Często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowoJpodeszwowej= Reakcja nadwrażliwości na światło Hipopigmentacja skóry Świąd Wypadanie włosów=	1,3= 1,1 1,1 2,9 9,6=	J= - - - J=
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból mięśni= Ból stawów Ból pleców Kurcze mięśni=	2,0= 1,8 1,1 1,6=	J= - - J=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerek= Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Krwiomocz=	2,0= 4,4 1,1=	0,9= - J=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk5= Zmęczenie=	70,2= 39,6=	4,7= 5,3=
Często	Astenia= Gorączka Złe samopoczucie Uczucie zimna=	7,8= 1,8 2,5 2,9=	1,6= 0,2 0,2 -
Badania diagnostyczne
Bardzo często=	Zwiększenie aktywności aminotransferaz=	12,4=	0,9=
Często	Wydłużenie odstępu QT w=badaniu elektrokardiograficznym Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi	2,0 3,3 7,5 4,7 1,3=	=0,20,40,2--

1 Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwawienie śródmózgowe, krwotok wewnątrzczaszkowy,

krwiak podtwardówkowy, krwiak śródmózgowy)

2 Upośledzenie stanu psychicznego (w tym zaburzenia uwagi, upośledzenie umysłowe, zmiany stanu

psychicznego, otępienie)

3 Krwotok do gałki ocznej (w tym krwotok do gałki ocznej, krwotok siatkówkowy, krwotok do ciała

szklistego)

4 Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego,

krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, smoliste stolce)

5 Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek,

zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk oczodołu, obrzęk gałki ocznej, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy, obrzęk warg) -: nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia ≥3

Zaawansowana mastocytoza układowa

Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową leczonych za pomocą awaprytynibu przy dawce początkowej 200 mg w ramach badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów / kategoria częstości=	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie %	Stopnie ≥3 %
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	MałopłytkowośćG=	46,8=	23,0=
	NiedokrwistośćG=	23,0=	11,9=
	NeutropeniaG=	21,4=	19,0=
Często=	LeukopeniaG=	8,7=	2,4=
Zaburzenia psychiczne=
Często=	Stan splątania=	1,6=	J=
Zaburzenia układu nerwowego=
Bardzo często	Wpływ na zmysł smakuG=	15,9=	0,8=
	Zaburzenia poznawcze=	11,9=	1,6=
Często	Ból głowy=	7,9=	J=
	Zaburzenia pamięciG=	5,6=	J=
	Zawroty głowy=	5,6=	J=
	Neuropatia obwodowa1=	4,8=	J=
	Krwawienie wewnątrzczaszkowe2=	2,4=	0,8=
Zaburzenia oka
Często=	Zwiększone łzawienie=	6,3=	J=
Zaburzenia serca
Niezbyt często=	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia=	0,8=	J=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia=
Często	Krwawienie z=nosa=	5,6=	J=
	Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej=	2,4=	J=
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka=	14,3=	1,6=
	Nudności=	12,7=	J=
Często	WymiotyG=	8,7=	0,8=
	Choroba refluksowa przełykuG=	4,8=	J=
	todobrzuszG=e	4,0=	0,8=
	SuchośćG=	4,0=	J=
	Zaparcie=	3,2=	J=
	Ból brzuchaG=	3,2=	J=
	Krwotok z=przewodu pokarmowego3=	2,4=	1,6=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych=
Często=	HiperbilirubinemiaG=	7,9=	0,8=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często=	Zmiana barwy włosów=	15,1=	J=
Często	WysypkaG=	7,9=	0,8=
	Wypadanie włosów=	7,1=	J=
kiezbóí= często=	Reakcja nadwrażliwości na światło =	0,8=	J=
Klasyfikacja układów i narządów / kategoria częstości=	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie %	Stopnie ≥3 %
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek*	0,8	-
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej=
Często	Ból stawów	4,8	0,8
abZ urzenia olgó ne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk4=	69,8=	4,8=
	ZmęczenieG=	18,3=	2,4=
Często=	Ból=	3,2=	J=
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie masy ciała=	6,3=	J=
	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi=	4,8=	1,6=
	Zwiększenie aktywności aminotransferazG=	4,8=	J=
	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym=	1,6=	0,8=
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach=
Często=	Stłuczenie=	3,2=	J=

1 Neuropatia obwodowa (w tym parestezje, neuropatia obwodowa, hipestezja)

2 Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy)

3 Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego,

smoliste stolce)

4 Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek,

zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy) *Obejmuje połączone terminy oznaczające podobne pojęcia medyczne. -: nie zgłaszano działań niepożądanych

Indolentna mastocytoza układowa

Tabela 5. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w ramach badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów / kategoria częstości=	Działania niepożądane	Awaprytynib (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagające Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3 %
Zaburzenia psychiczne=
Często	Bezsenność	5,7	-
abZ urzenia naczynioew
Często	Uderzenia gorąca	9,2	1,4
abZ urzenia skró y i tkanki podskórnej
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	-
abZ urzenia olgó ne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk obwodowy1	12,1	-
Często	Obrzęk twarzy	7,1	-
adB ania diganostyczne
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	6,4	0,7

1Obrzęk obwodowy (w tym obrzęk obwodowy i opuchlizna obwodowa) -: nie zgłaszano działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienie wewnątrzczaszkowe

Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 10 (1,7%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 9 (1,6%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale czasowym od ośmiu do 84 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 22 tygodnie. W przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego stopnia ≥2 mediana czasu do wystąpienia poprawy i ustąpienia wynosiła 25 tygodni.

Zaawansowana mastocytoza układowa Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 4 (3,2%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 3 z tych 4 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (2,4%). Ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego jest większe u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l. Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 3 (2,5%) spośród 121 pacjentów z AdvSM, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę i u których liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła ≥50 x 109/l (patrz punkt 4.4). U 2 z tych 3 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (1,7%). Spośród 126 pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę, u 5 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 109/l, spośród których u jednego pacjenta wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale od 12,0 do 15,0 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 12,1 tygodnia.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem awaprytynibu częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali zalecaną dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Spośród 50 pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, u 8 (16,0%) pacjentów wystąpiło zdarzenie krwawienia wewnątrzczaszkowego (niezależnie od przyczyny), niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 6 z tych 8 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (12,0%). Spośród tych 50 pacjentów, u 7 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 109/l, z czego u 4 pacjentów wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. U 4 z 43 pacjentów z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynoszącą ≥50 x 109/l wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków.

Przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego prowadzące do zgonu wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek).

Maksymalna dawka u pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę.

Indolentna mastocytoza układowa Krwawienia wewnątrzczaszkowego nie zgłoszono u 141 pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg podczas 24-tygodniowej części 2 badania PIONEER.

Wpływ na czynności poznawcze

U pacjentów przyjmujących awaprytynib może wystąpić wpływ na szerokie spektrum czynności poznawczych, który jest na ogół odwracalny (po interwencji). Postępowanie w takiej sytuacji obejmowało przerwanie dawkowania i (lub) zmniejszenie dawki, a 2,7% zdarzeń prowadziło do trwałego zaprzestania leczenia awaprytynibem u pacjentów z GIST i AdvSM.

Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 194 (33%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 182 (33%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawkach początkowych wynoszących 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 8 tygodni.

Większość takich zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 11% spośród 550 pacjentów. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2 (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 15 tygodni.

Zaburzenia pamięci wystąpiły u 20% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Splątanie wystąpiło u 5% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Encefalopatia wystąpiła u <1% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku 9 z 585 (1,5%) pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek), a u 7 z 550 (1,3%) pacjentów zaobserwowano je w grupie z GIST przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę.

Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,3% pacjentów.

Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 37% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 300 mg albo 400 mg raz na dobę.

Zaawansowana mastocytoza układowa Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 51 (26%) spośród 193 pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek) i u 23 (18%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 12 tygodni (przedział czasowy: 0,1 do 108,1 tygodnia).

Większość zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 7% spośród 126 pacjentów leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2. (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 6 tygodni.

Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, zaburzenia pamięci wystąpiły u 6% pacjentów, a splątanie u 2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie było stopnia 4.

Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku jednego ze 193 (<1%) pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek); żadnych działań tego typu nie obserwowano w grupie z AdvSM przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę.

Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,6% pacjentów z AdvSM (dotyczy wszystkich dawek), przerwanie dawkowania awaprytynibu było konieczne u 8% pacjentów, a zmniejszenie dawki było konieczne u 9% pacjentów.

Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 20% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 200 mg raz na dobę.

Indolentna mastocytoza układowa Podczas części 2 badania PIONEER wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 2,8% pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (patrz punkt 4.4); wszystkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi były stopnia 1 lub 2. Ogółem żaden z pacjentów przyjmujących awaprytynib podczas części 2 badania PIONEER nie wymagał trwałego zaprzestania leczenia z powodu wpływu na czynności poznawcze.

Niepożądane reakcje anafilaktyczne

Indolentna mastocytoza układowa Anafilaksja jest częstą manifestacją kliniczną ISM. W części 2 badania PIONEER u pacjentów, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce 25 mg, występowało mniej epizodów anafilaksji na przestrzeni czasu (5% w trwającym około 8 tygodni okresie przesiewowym w porównaniu z 1% podczas części 2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W badaniach NAVIGATOR i VOYAGER (n = 550) (patrz punkt 5.1) 39% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 9% w wieku przynajmniej 75 lat. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki (55% w porównaniu z 45%) i zaprzestania dawkowania leku (18% w porównaniu z 4%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego w porównaniu z młodszymi pacjentami (63% względem 50%).

Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród pacjentów przyjmujących dawkę 200 mg w badaniach EXPLORER i PATHFINDER (n = 126) (patrz punkt 5.1) 63% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 21% w wieku przynajmniej 75 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłaszano u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) (62% w porównaniu z 73%). Odsetek pacjentów, u których zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zaprzestania dawkowania leku, był podobny (9% w porównaniu z 6%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego (63,3%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (53,2%).

Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER (n = 141) (patrz punkt 5.1) 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01EX18.

Mechanizm działania

Awaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu dla PDGFRA oraz D816V dla genu KIT związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib przy połowie maksymalnych stężeń hamujących (inhibitory concentration, IC 50) wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego.

W testach komórkowych awaprytynib hamował autofosforylację produktów mutacji D816V dla genu KIT oraz D842V dla genu PDGFRA przy wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM. W testach komórkowych awaprytynib hamował proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Awaprytynib wykazywał również działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT.

Działanie farmakodynamiczne

Potencjalne działanie powodujące wydłużenie odstępu QT Zdolność awaprytynibu do wydłużania odstępu QT oceniano u 27 pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawkach 300/400 mg (dawka 1,33-krotnie większa od dawki 300 mg zalecanej u pacjentów z GIST, od 12- do 16-krotnie większa od dawki 25 mg zalecanej u pacjentów z ISM) raz na dobę w ramach badania prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie u pacjentów z GIST. Szacunkowa średnia zmiana względem wartości początkowej dotycząca wydłużonego odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (QTcF) wynosiła 6,55 ms (90% przedział ufności [confidence interval, CI]: 1,80 do 11,29) przy obserwowanej średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 899 ng/ml (12,8-krotnie wyższej od średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym w przypadku awaprytynibu w dawce 25 mg raz na dobę u pacjentów z ISM). Nie zaobserwowano żadnego wpływu na częstość akcji serca ani przewodnictwo w sercu (odstępy PR, QRS i RR).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne dotyczące nieresekcyjnego lub przerzutowego GIST Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem GIST i stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącym od 0 do 2 (58% i 3% pacjentów ze stanem sprawności wynoszącym odpowiednio 1 i 2). Dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę przyjmowało łącznie 217 pacjentów.

Skuteczność oceniano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie (overall response rate, ORR) według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST), wersji 1.1, dostosowanych pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (mRECIST v1.1), oraz czasu trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response, DOR) w ramach niezależnej zaślepionej oceny centralnej (Blinded Independent Central Review, BICR).

Ponadto w ramach trwającego randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą otwartej próby (BLU-285-1303; VOYAGER), którego główny punkt końcowy stanowi czas przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival, PFS), leczeniu awaprytynibem w odpowiedniej dawce początkowej poddawano łącznie 239 pacjentów. W ramach tego badania 96 dodatkowych pacjentów otrzymywało awaprytynib po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia regorafenibem w grupie kontrolnej (skrzyżowany schemat doświadczalny). Według stanu na ostatni dzień odcięcia danych, tj. 9 marca 2020 r., mediana czasu trwania leczenia pacjentów z GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA włączonych do tego badania wynosiła 8,9 miesiąca, co dostarcza pewnych wstępnych danych porównawczych dotyczących bezpieczeństwa.

Mutacja D842V w genie dla PDGFRA

W sumie do badania włączono 38 pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA; poddawano ich leczeniu awaprytynibem w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę. W badaniu NAVIGATOR u 71% pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA w trakcie trwania leczenia zmniejszono dawkę do 200 mg albo 100 mg raz na dobę. Mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 12 tygodni. U pacjentów z GIST musiała występować nieresekcyjna albo przerzutowa postać choroby oraz udokumentowana mutacja D842V dla genu PDGFRA na podstawie dostępnego lokalnie badania diagnostycznego. Po 12 miesiącach 27 pacjentów wciąż przyjmowało awaprytynib, przy czym 22% przyjmowało 300 mg raz na dobę, 37% przyjmowało 200 mg raz na dobę, a 41% przyjmowało 100 mg raz na dobę.

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby: mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres od 29 do 90 lat); 66% pacjentów stanowili mężczyźni; 66% było rasy białej; stan sprawności według ECOG wynosił od 0 do 2 (61% i 5% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 1 i 2); u 97% pacjentów występowała choroba przerzutowa; wielkość największej zmiany docelowej wynosiła >5 cm u 58% osób; 90% uczestników poddano wcześniej resekcji chirurgicznej; mediana wcześniejszych linii leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosiła 1 (zakres od 0 do 5).

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu BLU-285-1101 (NAVIGATOR) dotyczące pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA zestawiono w Tabeli 6. Dane przedstawiają medianę trwania obserwacji kontrolnej wynoszącej 26 miesięcy w przypadku wszystkich pozostałych przy życiu pacjentów z mutacją D842V dla genu PDGFRA; w przypadku 74% pozostałych przy życiu pacjentów nie osiągnięto mediany całkowitego przeżycia (overall survival, OS). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24 miesiące. Zmniejszenie guza w badaniu radiologicznym zaobserwowano u 98% pacjentów.

Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA (badanie NAVIGATOR)

Parametr skuteczności	N = 38
ORR1 według mRECIST 1.1, (%) (95% CI) CR PR=	95 (82,3; 99,4) 13 82
DOR (miesiące), mediana (CI)	22,1 (14,1; NE)

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); mRECIST 1.1 = zmodyfikowane kryteria odpowiedzi na leczenie guzów litych, wersja 1.1., dostosowane pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); N = liczba pacjentów; NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = odpowiedź częściowa na leczenie (partial response)

1 ORR definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR albo PR (CR + PR)

U pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA leczonych dawką początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę odsetek ORR na podstawie centralnej weryfikacji radiologicznej według kryteriów mRECIST w wersji 1.1 wynosił 95%.

Na podstawie wstępnych wyników z trwającego badania fazy III BLU-285-1303 (VOYAGER) w podgrupie 13 pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA, u 3 z 7 pacjentów w grupie przyjmującej awaprytynib zgłoszono odpowiedź częściową (43% ORR) i nie zgłoszono odpowiedzi u żadnego z 6 pacjentów w grupie przyjmującej regorafenib (0% ORR). Nie można było oznaczyć mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA zrandomizowanych do grupy przyjmującej awaprytynib (95% przedział ufności: 9,7, wartość niemożliwa do oszacowania) w porównaniu z 4,5 miesiącami u pacjentów przyjmujących regorafenib (95% przedział ufności: 1,7, wartość niemożliwa do oszacowania).

Badania kliniczne dotyczące zaawansowanej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II, BLU-285-2202 (PATHFINDER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby. Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć stan sprawności według skali ECOG od 0 do 3. Wykluczono pacjentów z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (AHN) wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, takim jak AML lub MDS wysokiego ryzyka, oraz z nowotworami złośliwymi z chromosomem Philadelphia. Dozwolono stosowanie leków w ramach opieki paliatywnej i podtrzymującej. Populacja, w której można ocenić odpowiedź, według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej, obejmuje pacjentów z rozpoznaniem AdvSM, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę awaprytynibu, zostali poddani co najmniej 2 ocenom szpiku kostnego po punkcie początkowym oraz uczestniczyli w badaniu przez co najmniej 24 tygodnie albo odbyli wizytę związaną z zakończeniem badania. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był ORR według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej. Spośród 107 pacjentów włączonych do badania 67 pacjentów stosowało wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i przyjmowało dawkę początkową 200 mg doustnie raz na dobę.

Ocena głównego punktu końcowego oceny skuteczności opierała się na łącznej liczbie 47 pacjentów z AdvSM, u których można było dokonać oceny zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi IWG-MRT-ECNM, włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt leczniczy awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę: 78,7% tych pacjentów przyjmowało wcześniej midostaurynę, 17,0% kladrybinę, 14,9% interferon alfa, 10,6% hydroksymocznik, a 6,4% azacytydynę. U 37 (79%) z 47 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, dokonano co najmniej jednego zmniejszenia dawki w trakcie leczenia, a mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 6 tygodni. Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 69 lat (przedział: 31 do 86 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni, 92% było rasy białej, stan sprawności według skali ECOG wynosił od 0 do 3 (66% i 34% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 0–1 i 2–3), a 89% pacjentów miało wykrywalną mutację D816V w genie KIT. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 70%, mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 325 ng/ml, a mediana udziału zmutowanych alleli (mutant allele fraction, MAF) w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 26,2%.

Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z AdvSM włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy, zestawiono w Tabeli 7.

Tabela 7. Wyniki z badania PATHFINDER dotyczące skuteczności u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową

Parametr skuteczności	Ogółem	ASM	SM-AHN	MCL
ORR1 według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, n (%) (95% przedział ufności) Odpowiedź według zmodyfikowanej kategorii IWG-MRT-ECNM, n (%) CR CRh PR CI	N = 47 28 (60) (44,3; 73,6) 1 (2) 4 (9) 19 (40) 4 (9)	N = 8 5 (63) (24,5; 91,5) 0 2 (25) 3 (38) 0	N = 29 19 (66) (45,7; 82,1) 1 (3) 2 (7) 13 (45) 3 (10)	N = 10 4 (40) (12,2; 73,8) 0 0 3 (30) 1 (10)

DOR2 (miesiące), mediana N = 28 N = 5 N = 19 N = 4 (95% przedział ufności) NR NR NR NR (NE; NE) (NE; NE) (NE; NE) (NE; NE)

Odsetek DOR po 12 100,0 100,0 100,0 100,0 miesiącach, %

Odsetek DOR po 24 85,6 NE 83,3 NE miesiącach, %

Czas do wystąpienia odpowiedzi (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 28 1,9 (0,5; 12,2)	N = 5 2,3 (1,8; 5,5)	N = 19 1,9 (0,5; 5,5)	N = 4 3,6 (1,7; 12,2)
Czas do wystąpienia CR/CRh (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 5 3,7 (1,8; 14,8)	N = 2 2,8 (1,8; 3,7)	N = 3 5,6 (1,8; 14,8)	N = 0 NE

Wykaz skrótów: CI = poprawa kliniczna (clinical improvement); CR = remisja całkowita (complete remission); CRh = remisja całkowita z częściowym zwiększeniem liczby elementów krwi obwodowej (complete remission with partial recovery of peripheral blood counts); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); NR = nie osiągnięto (not reached); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = remisja częściowa (partial remission)

1 ORR zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG-MRT-ECNM definiuje się jako pacjentów,

u których wystąpiła CR, CRh, PR albo CI (CR + CRh + PR+CI)

2 Oszacowano na podstawie analizy Kaplana-Meiera

Wśród pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, u 83,1% pacjentów odnotowano zmniejszenie liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50%, a u 58,5% pacjentów stwierdzono całkowitą eliminację skupisk komórek tucznych w szpiku kostnym; u 88,1% pacjentów doszło do zmniejszenia aktywności tryptazy w surowicy o ≥50%, przy czym u 49,3% aktywność tryptazy w surowicy uległa zmniejszeniu do poziomu <20 ng/ml; u 68,7% pacjentów odnotowano zmniejszenie MAF mutacji D816V w genie KIT we krwi o ≥50%, a u 60,0% pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości śledziony o ≥35% w stosunku do wartości początkowych.

W uzupełniającym wieloośrodkowym badaniu fazy I BLU-285-2101 (EXPLORER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby, ORR według kryteriów mIWG-MRT-ECNM wyniósł 73% (95% przedział ufności: 39,0; 94,0) w przypadku 11 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę.

Badania kliniczne dotyczące indolentnej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w randomizowanym 3-częściowym badaniu BLU-285-2203 (PIONEER), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z ISM z objawami umiarkowanymi lub ciężkimi, niedostatecznie kontrolowanymi za pomocą najlepszego leczenia wspomagającego. W części 2 (głównej części badania) pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg doustnie raz na dobę z najlepszym leczeniem wspomagającym (141 pacjentów) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z najlepszym leczeniem wspomagającym (71 pacjentów). Randomizowana część badania obejmowała okres 24-tygodniowy. Część 3 badania BLU-285-2203 jest w toku.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej do tygodnia 24 według całkowitej oceny objawów (total symptom score, TSS) mierzonej za pomocą formularza oceny objawów ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Formularz ISM-SAF jest narzędziem do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów, obejmującym 12-punktowy kwestionariusz opracowany specjalnie do oceny objawów u pacjentów z ISM. Zgłaszane przez pacjentów oceny nasilenia 11 objawów ISM (ból kości, ból brzucha, nudności, wysypka, świąd, uderzenia gorąca, zmęczenie, zawroty głowy, mgła mózgowa, ból głowy, biegunka; 0 = nie występuje; 10 = największe wyobrażalne) są sumowane w celu obliczenia oceny TSS (w zakresie 0-110), gdzie wyższa ocena reprezentuje większe obciążenie objawami. Punkt 12 kwestionariusza służy do oceny liczby epizodów biegunki.

Na potrzeby badania u pacjentów włączonych do badania wymagana była całkowita ocena objawów (TSS) wynosząca co najmniej 28 na etapie przesiewowym. Kontrola objawów u pacjentów musiała być niewystarczająca w odniesieniu do jednego lub więcej objawów występujących w punkcie początkowym przy co najmniej dwóch terapiach objawowych, w tym m.in. takich jak: leki przeciwhistaminowe H1, leki przeciwhistaminowe H2, inhibitory pompy protonowej, inhibitory leukotrienu, kromolin sodu, kortykosteroidy lub omalizumab.

Dodatkowymi kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności według informacji zgłaszanych przez pacjentów był odsetek leczonych awaprytynibem pacjentów uzyskujących zmniejszenie TSS o ≥50% i ≥30% w stosunku do wartości początkowych do tygodnia 24 w porównaniu z placebo. Jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zgłaszano także obiektywne pomiary liczby komórek tucznych, co obejmowało odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24 odnotowano zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy, udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej i liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% w stosunku do wartości początkowych.

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres: od 18 do 79 lat), 73% pacjentów stanowiły kobiety, 80% było rasy białej, a 94% pacjentów miało mutację D816V w genie KIT. W punkcie początkowym średnia wartość TSS wynosiła 50,93 (zakres: od 12,1 do 104,4), mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 39,20 ng/ml (zakres: od 3,6 do 501,6 ng/ml), mediana udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 0,32% według testu cyfrowego kropelkowego PCR (ang. digital-droplet polymerase chain reaction, ddPCR), a mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 7%.

W punkcie początkowym większość pacjentów (99,5%) otrzymywała jednocześnie najlepsze leczenie wspomagające (mediana 3 terapii). Najczęściej stosowanymi terapiami były leki przeciwhistaminowe H1 (98,1%), leki przeciwhistaminowe H2 (66%), inhibitory leukotrienu (34,9%) i kromolin sodu (32,1%).

Leczenie awaprytynibem wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkich pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w porównaniu z placebo, co zestawiono w Tabeli 8.

Tabela 8. Zmniejszenie TSS na podstawie ISM-SAF i pomiary liczby komórek tucznych u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w badaniu PIONEER w tygodniu 24

Parametr skuteczności	AYVAKYT (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagające N = 141	Placebo + najlepsze leczenie wspomagające N = 71	Jednostronna wartość p
TSS na podstawie ISM-SAF
Średnia zmiana TSS
Zmiana w stosunku do wartości początkowej (95% CI)	-15,58 (-18,61; -12,55)	-9,15 (-13,12; -5,18)	0,003
Różnica w porównaniu z placebo (95% CI)	-6,43* (-10,90; -1,96)
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o ≥50% (95% CI)	25 (17,9; 32,8)	10 (4,1; 19,3)	0,005
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o ≥30% (95% CI)	45 (37,0; 54,0)	30 (19,3; 41,6)	0,009
Pomiary liczby komórek tucznych
% pacjentów ze zmniejszeniem aktywności tryptazy w surowicy o ≥50% (95% CI)	N = 141 54 (45,3; 62,3)	N = 71 0 (0,0; 5,1)	<0,0001
% pacjentów ze zmniejszeniem udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej o ≥50% lub do poziomu niewykrywalnego (95% CI)	N = 118 68 (58,6; 76,1)	N = 63 6 (1,8; 15,5)	<0,0001
% pacjentów ze zmniejszeniem liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% lub bez skupisk komórek (95% CI)	N = 106 53 (42,9; 62,6)	N = 57 23 (12,7; 35,8)	<0,0001

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); ISM-SAF = formularz oceny objawów indolentnej mastocytozy układowej (ang. indolent systemic mastocytosis symptom assessment form); TSS = całkowita ocena objawów (ang. total symptom score)

Zmniejszenie TSS jest wynikiem średniego zmniejszenia wszystkich poszczególnych objawów zawartych w formularzu ISM-SAF.

Długotrwała skuteczność awaprytynibu jest oceniana w otwartym badaniu PIONEER w fazie przedłużenia u pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (część 3). Łącznie 201 pacjentów z części 2 wzięło udział w części 3 badania PIONEER. Pacjenci leczeni awaprytynibem w części 2 nadal zgłaszali poprawę TSS na przestrzeni czasu do około 48 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -18,05 punktu (95% CI -21,55; -14,56). Pacjenci otrzymujący placebo w części 2, którzy w części 3 przyjmowali awaprytynib, zgłaszali znaczące dodatkowe zmniejszenie wartości TSS w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a całkowita średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -19,71 punktu (95% CI -24,32; -15,11), co obejmowało dalsze zmniejszenie o 10,78 punktu w stosunku do wartości początkowej w części 3 bezpośrednio przed przejściem na awaprytynib.

Populacja osób starszych

Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Czterdzieści dwa procent pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę w badaniu NAVIGATOR, miało przynajmniej 65 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania awaprytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i więcej (8% [3 z 38]).

Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród 47 pacjentów, którzy w badaniu PATHFINDER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 200 mg po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, 64% miało przynajmniej 65 lat, a 21% miało przynajmniej 75 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

Indolentna mastocytoza układowa Spośród 141 pacjentów z ISM, którzy w części 2 (część główna) badania PIONEER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT, 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawracającym/opornym na leczenie guzem litym z mutacją genu KIT albo PDGFRA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mastocytozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Stan stacjonarny osiągnięto po 15 dniach podawania awaprytynibu raz na dobę.

Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST (dawka 300 mg raz na dobę) Po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym zastosowaniu dawek awaprytynibu ekspozycja ogólnoustrojowa na awaprytynib była proporcjonalna do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą max zależności stężenie-czas (AUC 0-tau) awaprytynibu podawanego w dawce 300 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 813 ng/ml (52%) i 15400 h*ng/ml (48%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła od 3,1 do 4,6.

Zaawansowana mastocytoza układowa (dawka 200 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (Cmax) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu były proporcjonalne do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z AdvSM. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 200 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 377 ng/ml (62%) i 6600 h*ng/ml (54%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym (30–400 mg) wynosiła od 2,6 do 5,8.

Indolentna mastocytoza układowa (dawka 25 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C ) i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu zwiększały się proporcjonalnie max do dawki w zakresie od 25 mg do 100 mg raz na dobę u pacjentów z ISM. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max) w stanie stacjonarnym i AUC0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 70,2 ng/ml (47,8%) i 1330 h•ng/ml (49,5%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła 3,59.

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczych dawek doustnych awaprytynibu wynoszących od 25 mg do 400 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max) wynosiła od 2 do 4 godzin po podaniu dawki. Nie określono całkowitej biodostępności. Populacyjna szacunkowa średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu awaprytynibu u pacjentów z GIST i AdvSM jest niższa odpowiednio o 16% i 47% w porównaniu z pacjentami z ISM.

Wpływ pokarmu Wartości C max i AUCinf awaprytynibu wzrosły odpowiednio o 59% i 29% u zdrowych uczestników, którym podano awaprytynib po posiłku wysokotłuszczowym (około 909 kalorii, 58 gramów węglowodanów, 56 gramów tłuszczów i 43 gramy białka) w porównaniu z C max i AUCinf po pozostawaniu przez całą noc na czczo.

Dystrybucja

Awaprytynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 98,8% in vitro, a wiązanie nie jest zależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,95. Populacyjna szacunkowa pozorna centralna objętość dystrybucji awaprytynibu (Vc/F) wynosi 971 l przy średniej beztłuszczowej masie ciała równej 54 kg. Zmienność międzyosobnicza w zakresie Vc/F wynosi 50,1%.

Metabolizm

W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm tlenowy awaprytynibu odbywa się głównie przy udziale CYP3A4 i CYP3A5 oraz w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C9. Względny wpływ CYP2C9 i CYP3A na metabolizm awaprytynibu w warunkach in vitro wyniósł odpowiednio 15,1% i 84,9%. Głównym katalizatorem wytwarzania glukuronidu M690 jest UGT1A3. Głównymi szlakami metabolicznymi po podaniu pojedynczej dawki awaprytynibu wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [14C] zdrowym uczestnikom były utlenianie, glukuronidacja, oksydacyjna deaminacja i N-dealkilacja. Głównymi radioaktywnymi substancjami krążącymi były awaprytynib w stanie niezmienionym (49%) i jego metabolity, M690 (hydroksyglukuronid; 35%) oraz M499 (oksydacyjna deaminacja; 14%). Po doustnym podaniu pacjentom awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę AUC konstytutywnych enancjomerów M499, BLU111207 i BLU111208 w stanie stacjonarnym wynosiło około 35% i 42% AUC awaprytynibu. Przy dawce 25 mg raz na dobę stosunek metabolitu do substancji macierzystej w przypadku BLU111207 oraz BLU111208 wynosił odpowiednio 10,3% i 17,5%. W porównaniu z awaprytynibem (IC50 = 4 nM), enancjomery BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) i BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) wykazują odpowiednio 10,5- i 3,1-krotnie słabsze działanie wobec D816V KIT w warunkach in vitro.

W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim inhibitorem CYP3A4 i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach.

W warunkach in vitro awaprytynib nie indukował powstawania CYP1A2 ani CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach.

Eliminacja

Po podaniu dawek pojedynczych produktu leczniczego AYVAKYT pacjentom z GIST, AdvSM i ISM średni okres półtrwania awaprytynibu w osoczu wynosił odpowiednio od 32 do 57 godzin, od 20 do 39 godzin oraz od 38 do 45 godzin.

U pacjentów z GIST populacyjny szacunkowy średni klirens pozorny (CL/F) awaprytynibu wynosi 16,9 l/h. U pacjentów z AdvSM zależny od czasu CL/F w dniu 9 zmniejszył się do 39,4% w porównaniu z pacjentami z GIST i z ISM. Zmienność międzyosobnicza w zakresie CL/F wynosi 44,4%.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [14C] awaprytynibu zdrowym uczestnikom 70% dawki radioaktywnej uzyskiwano ze stolca, a 18% z moczu. Awaprytynib w stanie niezmienionym stanowił 11% i 0,23% podanej dawki radioaktywnej wydalanej odpowiednio ze stolcem i z moczem.

Wpływ awaprytynibu na transport białek

W warunkach in vitro awaprytynib nie jest substratem glikoproteiny P, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ani BSEP w klinicznie istotnych stężeniach.

W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach.

Substancje czynne zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Na podstawie zarówno populacyjnej, jak i niekompartmentowej analizy farmakokinetycznej ustalono, że wpływ tych substancji na biodostępność awaprytynibu nie jest istotny klinicznie.

Szczególne grupy pacjentów

Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek (18–90 lat), masa ciała (40–156 kg), płeć i stężenie albumin nie mają wpływu na ekspozycję na awaprytynib. Wpływ jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) na biodostępność (F) oraz wpływ beztłuszczowej masy ciała na pozorną centralną objętość dystrybucji (Vc/F) zostały uznane za statystycznie istotne zmienne towarzyszące, mające wpływ na ekspozycję na awaprytynib. Beztłuszczowa masa ciała (30 kg do 80 kg) wykazała niewielki wpływ na C max w stanie stacjonarnym (+/- 5%), podczas gdy jednoczesne stosowanie PPI prowadziło do ~19% obniżenia wartości AUC i C max. Ten niewielki wpływ na ekspozycję nie jest istotny klinicznie, biorąc pod uwagę zmienność PK (>40% CV) i oczekuje się, że nie będzie to mieć wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo. Nie stwierdzono istotnego wpływu rasy na farmakokinetykę awaprytynibu, jednak mała liczba uczestników rasy czarnej (n=27) i azjatyckiej (n=26) stanowi ograniczenie dla wniosków uzyskanych w oparciu o rasę.

Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że główną drogą wydalania awaprytynibu jest jego eliminacja w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężeń awaprytynibu w osoczu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że ekspozycja na awaprytynib była podobna u 72 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność AST > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) oraz u 13 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3,0 x GGN i dowolna aktywność AST), a także u 402 uczestników z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i AST nieprzekraczające GGN). W badaniu klinicznym badającym wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę awaprytynibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg awaprytynibu średnia wartość AUC dla wolnego leku była o 61% większa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) w porównaniu z odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że ekspozycja na awaprytynib była podobna wśród 136 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 60–89 ml/min), u 52 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min) i wśród 298 uczestników z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), co wskazuje na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego nie wymaga się żadnej korekty dawki. Nie badano farmakokinetyki awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Krwotok w mózgu i rdzeniu kręgowym występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 15 mg/kg/dobę (około 9,0-, 1,8- i 0,8-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę), a obrzęk splotu naczyniówkowego w mózgu występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 7,5 mg/kg/dobę (około 4,7-, 1,0- i 0,4-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę). U szczurów występowały drgawki, które były potencjalnym następstwem zahamowania Nav 1.2 w przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej wynoszącej ≥96-, 12- i ≥8-krotności ekspozycji pacjentów przyjmujących dawkę kliniczną 25 mg, 200 mg i 300 mg podawaną raz na dobę.

W prowadzonym na szczurach 6-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów występowało krwotoczne i torbielowate zwyrodnienie ciałka żółtego jajnika i ześluzowacenie pochwy przy dawkach co najmniej 3 mg/kg/dobę z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. W prowadzonym na psach 9-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano hipospermatogenezę (3/4 samców) przy najwyższej badanej dawce, 5 mg/kg/dobę (5,7-, 1,2- i <1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg).

Działanie genotoksyczne/rakotwórcze Awaprytynib w warunkach in vitro nie wykazał działania mutagennego na podstawie testu mutacji powrotnych w komórkach bakterii (testu Amesa). W warunkach in vitro uzyskano dodatni wynik badania pod kątem aberracji chromosomowych w hodowlach ludzkich limfocytów z krwi obwodowej, ale ujemny wynik zarówno badania pod kątem występowania mikrojąder w komórkach szpiku kostnego szczurów, jak i testu kometkowego w kierunku uszkodzeń chromosomowych w wątrobie; ogólnie nie stwierdzono zatem genotoksyczności leku. Potencjał rakotwórczy awaprytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu myszy transgenicznych, w którym odnotowano większą częstość występowania spadku liczby komórek kory grasicy przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę. Długoterminowe badanie dotyczące działania rakotwórczego awaprytynibu jest w toku.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Przeprowadzono odrębne badanie łączone dotyczące płodności samców i samic oraz wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem dawek doustnych awaprytynibu wynoszących 3, 10 i 30 mg/kg/dobę w przypadku samców oraz 3, 10 i 20 mg/kg/dobę w przypadku samic. Nie zaobserwowano bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic przy najwyższych dawkach objętych badaniem (100,8- i 62,6-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 25 mg, 20,3- i 9,5-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 200 mg oraz 8,7- i 4,1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 300 mg).

Awaprytynib przenikał do płynów nasiennych w stężeniu do 0,1 raza większym niż stężenie oznaczone w ludzkim osoczu w przypadku przyjmowania dawki 25 mg. Obserwowano zwiększoną liczbę przypadków utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem oraz wczesnych resorpcji z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. Obserwowano zmniejszenie produkcji spermy i względnej masy jąder u samców szczurów, którym podawano awaprytynib odpowiednio w dawkach 7- i 30-krotnie, 1- i 5-krotnie oraz 0,6- i 3-krotnie większych od dawek 25 mg, 200 mg i 300 mg stosowanych u ludzi.

W badaniu dotyczącym wpływu toksycznego na rozwój zarodka i płodu u szczurów awaprytynib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne (zmniejszenie masy ciała i żywotności płodu oraz zwiększenie ilości wad rozwojowych w obrębie trzewi i szkieletu). Doustne podanie awaprytynibu w okresie organogenezy miało działanie teratogenne i embriotoksyczne u szczurów przy ekspozycji około 31,4-, 6,3- i 2,7-krotnie większej od ekspozycji u ludzi (AUC) odpowiednio przy dawce 25 mg, 200 mg i 300 mg.

Badania fototoksyczności Badanie fototoksyczności in vitro na mysich fibroblastach 3T3, jak również badanie fototoksyczności u szczurów pigmentowanych wykazały, że awaprytynib posiada nieznaczny potencjał wywoływania fototoksyczności.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 25 mg

Dawka 50 mg

Dawka 100 mg

Dawka 200 mg

Dawka 300 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty