Awaprytynib

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej; kod ATC: L01EX18. Awaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, wykazujący in vitro aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu PDGFRA oraz D816V genu KIT, związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib, przy IC50 wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM, oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego. W testach komórkowych hamuje autofosforylację produktów mutacji D816V genu KIT oraz D842V genu PDGFRA przy wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM. W testach komórkowych hamuje również proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Wykazuje ponadto działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT.

Monoterapia dorosłych. Nieresekcyjne albo przerzutowe nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) z mutacją D842V w genie kodującym receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRA). Zaawansowana mastocytoza układowa. Agresywna mastocytoza układowa (ASM), mastocytoza układowa z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN) lub białaczka mastocytowa (MCL) po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Indolentna mastocytoza układowa. Indolentna mastocytoza układowa (ISM) z objawami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - krwawienie wewnątrzczaszkowe w trakcie leczenia (konieczne trwałe zaprzestanie podawania) Ostrożnie: - tętniak, przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe lub incydent mózgowo-naczyniowy w ciągu poprzedniego roku - małopłytkowość - choroby predysponujące do krwawienia oraz jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, fenprokumon) lub innych produktów zwiększających ryzyko krwawienia - stwierdzone wydłużenie odstępu QT lub narażenie na jego wystąpienie (występująca wcześniej choroba serca, zaburzenia równowagi elektrolitowej) - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (należy unikać) - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A (należy unikać) - ryzyko fototoksyczności – należy unikać ekspozycji na światło słoneczne

Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A: jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A zwiększa stężenie awaprytynibu w osoczu i może nasilać częstość działań niepożądanych. Itrakonazol zwiększał C max awaprytynibu 1,4-krotnie, a AUC 4,2-krotnie. Należy unikać łączenia z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A – m.in. przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol), makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna), leki stosowane w HIV/AIDS (kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), koniwaptan, boceprewir, a także grejpfruty i sok grejpfrutowy. Gdy nie można uniknąć umiarkowanego inhibitora CYP3A, dawkę początkową zmniejsza się z 300 mg do 100 mg raz na dobę w GIST oraz z 200 mg do 50 mg raz na dobę w AdvSM. W ISM łączenia z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A należy unikać. Silne i umiarkowane induktory CYP3A: zmniejszają stężenie awaprytynibu w osoczu i mogą osłabiać jego skuteczność. Ryfampicyna zmniejszała C max awaprytynibu o 74%, a AUC o 92%. Należy unikać łączenia z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A, m.in. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fosfenytoiną, prymidonem, bosentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, dabrafenibem, nafcyliną oraz zielem dziurawca zwyczajnego. Wpływ na inne substancje: w dawce 300 mg raz na dobę awaprytynib zwiększał AUC i C max doustnego midazolamu odpowiednio o 51% i 20%, co wskazuje na słabe hamowanie CYP3A. W dawkach 200 mg raz na dobę i mniejszych nie przewiduje się hamowania CYP3A. Ostrożność zaleca się przy łączeniu dawki 300 mg raz na dobę z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, gdyż ich stężenia mogą wzrosnąć. Transportery: in vitro awaprytynib hamuje glikoproteinę P oraz BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP, przez co może zmieniać stężenia jednocześnie podawanych substratów tych transporterów.

Profil zależy od wskazania i dawki początkowej. W nieresekcyjnym lub przerzutowym GIST (dawka początkowa 300 lub 400 mg) do najczęstszych należą: nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), obrzęk twarzy (27%), hiperbilirubinemia (28%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęki obwodowe (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszenie apetytu (21%) i zaburzenia pamięci (20%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 23% pacjentów; najczęstsze to niedokrwistość (6%) i zwiększona ilość płynu w jamie opłucnowej (1%). Najczęstszymi działaniami prowadzącymi do trwałego zaprzestania leczenia były zmęczenie, encefalopatia i krwawienie wewnątrzczaszkowe. Bardzo często (GIST): niedokrwistość, zmniejszenie liczby leukocytów i neutrofili; osłabienie łaknienia; zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, zawroty głowy, wpływ na zmysł smaku; zwiększone łzawienie; ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, suchość, choroba refluksowa przełyku; hiperbilirubinemia; zmiana barwy włosów, wysypka; obrzęk, zmęczenie; zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często (GIST): zapalenie spojówek; małopłytkowość, zmniejszenie liczby limfocytów; hipofosfatemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipokalcemia; stan splątania, depresja, lęk, bezsenność; krwawienie wewnątrzczaszkowe, upośledzenie stanu psychicznego, neuropatia obwodowa, senność, afazja, hipokinezja, ból głowy, zaburzenia równowagi, zaburzenia mowy, drżenie; krwotok do gałki ocznej, niewyraźne widzenie, krwotok dospojówkowy, światłowstręt; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; nadciśnienie tętnicze; zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej, duszność, uczucie zatkania nosa, kaszel; krwotok z przewodu pokarmowego, wodobrzusze, zaparcie, dysfagia, zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, reakcja nadwrażliwości na światło, hipopigmentacja skóry, świąd, wypadanie włosów; ból mięśni, ból stawów, ból pleców, kurcze mięśni; ostre uszkodzenie nerek, wzrost stężenia kreatyniny we krwi, krwiomocz; astenia, gorączka, złe samopoczucie, uczucie zimna; wydłużenie odstępu QT w EKG, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej, zmniejszenie i zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Niezbyt często (GIST): krwotok z guza; encefalopatia; zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia; krwotok do wątroby. W zaawansowanej mastocytozie układowej (dawka początkowa 200 mg) bardzo często: małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia; wpływ na zmysł smaku, zaburzenia poznawcze; biegunka, nudności; zmiana barwy włosów; obrzęk, zmęczenie. Często (AdvSM): leukopenia; stan splątania; ból głowy, zaburzenia pamięci, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, krwawienie wewnątrzczaszkowe; zwiększone łzawienie; krwawienie z nosa, zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej; wymioty, choroba refluksowa przełyku, wodobrzusze, suchość, zaparcie, ból brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego; hiperbilirubinemia; wysypka, wypadanie włosów; ból stawów; ból; zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i aminotransferaz, wydłużenie odstępu QT w EKG; stłuczenie. Niezbyt często (AdvSM): zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia; reakcja nadwrażliwości na światło; ostre uszkodzenie nerek. W indolentnej mastocytozie układowej (dawka 25 mg raz na dobę) bardzo często: obrzęk obwodowy. Często (ISM): bezsenność; uderzenia gorąca; reakcja nadwrażliwości na światło; obrzęk twarzy; zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Krwawienie wewnątrzczaszkowe: wystąpiło u 10 (1,7%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 9 (1,6%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Zdarzenia (wszystkich stopni) występowały w przedziale od ośmiu do 84 tygodni po rozpoczęciu leczenia, z medianą czasu do wystąpienia 22 tygodni; w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego stopnia ≥2 mediana czasu do wystąpienia poprawy i ustąpienia wynosiła 25 tygodni. W AdvSM krwawienie wewnątrzczaszkowe (niezależnie od przyczyny) wystąpiło u 4 (3,2%) spośród 126 pacjentów przyjmujących dawkę początkową 200 mg raz na dobę, niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia, przy czym u 3 z tych 4 uznano je za związane z leczeniem (2,4%). Ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego jest większe u pacjentów z małą liczbą płytek krwi. Wpływ na czynności poznawcze: może dotyczyć szerokiego spektrum czynności poznawczych i jest na ogół odwracalny po interwencji. Postępowanie obejmowało przerwanie dawkowania i (lub) zmniejszenie dawki, a 2,7% zdarzeń prowadziło do trwałego zaprzestania leczenia u pacjentów z GIST i AdvSM. W GIST zaobserwowano je u 194 (33%) spośród 585 pacjentów (dla wszystkich dawek) i u 182 (33%) spośród 550 pacjentów na dawce początkowej 300 albo 400 mg, z medianą czasu do wystąpienia 8 tygodni. Większość zdarzeń była stopnia 1; zdarzenia stopnia ≥2 wystąpiły u 11% spośród 550 pacjentów, a mediana czasu do poprawy wynosiła 15 tygodni. Reakcje anafilaktyczne: anafilaksja jest częstą manifestacją kliniczną ISM, przy czym u pacjentów przyjmujących 25 mg występowało mniej epizodów w czasie (5% w około 8-tygodniowym okresie przesiewowym w porównaniu z 1% podczas części 2).

Brak danych klinicznych o stosowaniu w ciąży u ludzi; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Możliwe uszkodzenie płodu; w razie ekspozycji w ciąży poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym – skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po dawce ostatniej. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym – skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po dawce ostatniej. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka. Karmienie piersią przerwać na czas leczenia i przez dwa tygodnie po dawce ostatniej. Płodność: brak danych u ludzi; badania niekliniczne na zwierzętach wskazują na możliwy szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet.

Możliwe działania niepożądane dotyczące czynności poznawczych, które mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą mieć wpływ na zdolność koncentracji i szybkość reakcji. W razie ich wystąpienia wskazana szczególna ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym dawek 25–400 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) wynosi 2–4 godziny. Nie określono całkowitej biodostępności. Biodostępność zależy od wskazania – szacunkowa średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym u pacjentów z GIST i AdvSM jest niższa odpowiednio o 16% i 47% w porównaniu z pacjentami z ISM. Posiłek wysokotłuszczowy zwiększa ekspozycję: Cmax i AUCinf wzrosły odpowiednio o 59% i 29% w porównaniu z podaniem na czczo. Ekspozycja proporcjonalna do dawki w zakresie 30–400 mg (GIST, AdvSM) i 25–100 mg (ISM). Stan stacjonarny osiągany po 15 dniach podawania raz na dobę. Wskaźnik kumulacji: od 3,1 do 4,6 (GIST), od 2,6 do 5,8 (AdvSM), 3,59 (ISM). Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro 98,8%, niezależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,95. Pozorna centralna objętość dystrybucji (Vc/F) 971 l przy średniej beztłuszczowej masie ciała 54 kg. Metabolizm: utlenianie zachodzi głównie z udziałem CYP3A4 i CYP3A5, w mniejszym stopniu CYP2C9. Względny udział CYP2C9 i CYP3A w metabolizmie in vitro wynosił odpowiednio 15,1% i 84,9%. Główny katalizator wytwarzania glukuronidu M690 to UGT1A3. Główne szlaki metaboliczne: utlenianie, glukuronidacja, oksydacyjna deaminacja i N-dealkilacja. Substancje krążące: awaprytynib niezmieniony (49%) oraz metabolity M690 (hydroksyglukuronid; 35%) i M499 (oksydacyjna deaminacja; 14%). Enancjomery metabolitu M499 (BLU111207, BLU111208) mają aktywność wobec D816V KIT – BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) i BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) wykazują odpowiednio 10,5- i 3,1-krotnie słabsze działanie niż awaprytynib (IC50 = 4 nM). Wpływ na CYP i transportery: in vitro awaprytynib jest bezpośrednim oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach. Nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Nie indukuje CYP1A2 ani CYP2B6. Nie jest substratem glikoproteiny P, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ani BSEP. Jest inhibitorem glikoproteiny P, BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Nie hamuje OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2. Eliminacja: głównie wątrobowa. Okres półtrwania po dawce pojedynczej: GIST 32–57 h, AdvSM 20–39 h, ISM 38–45 h. Klirens pozorny (CL/F) u pacjentów z GIST 16,9 l/h. Po pojedynczej dawce doustnej znakowanej ~310 mg [14C] 70% dawki radioaktywnej wydalane ze stolcem, a 18% z moczem; awaprytynib niezmieniony stanowił 11% i 0,23% dawki wydalanej odpowiednio ze stolcem i z moczem. Substancje zmniejszające wydzielanie kwasu solnego: wpływ na biodostępność awaprytynibu nie jest istotny klinicznie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej prowadziło do ok. 19% obniżenia AUC i Cmax, co nie jest istotne klinicznie i nie wpływa na skuteczność ani bezpieczeństwo. Szczególne grupy: wiek (18–90 lat), masa ciała (40–156 kg), płeć i stężenie albumin nie wpływają na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: stanowią główną drogę wydalania, więc mogą prowadzić do zwiększenia stężeń awaprytynibu w osoczu. Ekspozycja podobna przy łagodnych (bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN albo bilirubina >1–1,5 x GGN i dowolna AST) oraz umiarkowanych zaburzeniach (bilirubina >1,5–3,0 x GGN i dowolna AST) jak u osób z prawidłową czynnością wątroby. Przy ciężkich zaburzeniach (stopień C wg Childa i Pugha) po pojedynczej dawce 100 mg średnie AUC wolnego leku było o 61% większe niż u zdrowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja podobna przy łagodnych (CrCl 60–89 ml/min) i umiarkowanych (CrCl 30–59 ml/min) zaburzeniach jak przy prawidłowej czynności nerek (CrCl ≥90 ml/min), bez konieczności korekty dawki w tym zakresie. Nie badano farmakokinetyki przy ciężkich zaburzeniach (CrCl 15–29 ml/min) ani schyłkowej niewydolności nerek (CrCl <15 ml/min).