Bekemv
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Amgen technology (ireland) uc
Bekemv
Opakowania i refundacja
Dawka 300 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. 30 ml | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
PNH u dorosłych (≥18 lat): faza początkowa 600 mg we wlewie dożylnym (25–45 min) raz w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie, następnie faza podtrzymująca 900 mg dożylnie w 5. tygodniu, a potem 900 mg co 14 dni.
Dzieci
Dzieci i młodzież o masie ciała ≥40 kg: dawkowanie jak u dorosłych. Dzieci >2. roku życia o masie 30–<40 kg: 600 mg dożylnie co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie, następnie 900 mg w 3. tygodniu i 900 mg co 2 tygodnie. Przeciwwskazany u dzieci poniżej 2 lat.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ekulizumab jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem (IgG2/4κ), wytwarzanym w linii komórek CHO techniką rekombinacji DNA.
Jedna fiolka 30 ml zawiera 300 mg ekulizumabu (10 mg/ml).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu. Każda fiolka zawiera 1 500 mg sorbitolu. Każda fiolka zawiera 3 mg polisorbatu 80 (fiolka 30 ml).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH 5,2 i osmolalności około 250 do 350 mOsm/kg.
Produkt leczniczy BEKEMV jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci z
- Napadową nocną hemoglobinurią (PNH, ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria). Dowody klinicznych korzyści wykazano u pacjentów z hemolizą z jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby, niezależnie od wcześniejszych przetoczeń lub bez przetoczeń (patrz punkt 5.1).
- Atypowym zespołem hemolityczno–mocznicowym (aHUS, ang. atypical hemolytic uremic syndrome) (patrz punkt 5.1).
Produkt leczniczy BEKEMV musi być podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi i zaburzeniami nerek.
U pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje podawane w placówce medycznej, można rozważyć podawanie wlewu w warunkach domowych. Decyzję o wykonywaniu infuzji w domu pacjenta należy podjąć na podstawie oceny i zalecenia lekarza prowadzącego. Infuzje w warunkach domowych powinien prowadzić wykwalifikowany personel medyczny.
Dawkowanie
PNH u osób dorosłych
Schemat dawkowania u dorosłych (w wieku ≥18 lat) przy PNH obejmuje 4-tygodniową fazę leczenia początkowego, a następnie fazę leczenia podtrzymującego:
- Faza leczenia początkowego: dawka 600 mg produktu BEKEMV, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie.
- Faza leczenia podtrzymującego: dawka 900 mg produktu BEKEMV, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w piątym tygodniu, a następnie dawka 900 mg podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) co 14 dni ± 2 dni (patrz punkt 5.1).
aHUS u osób dorosłych
Schemat dawkowania w aHUS u dorosłych pacjentów (w wieku ≥18 lat) obejmuje czterotygodniową fazę leczenia początkowego, a następnie fazę leczenia podtrzymującego:
- Faza leczenia początkowego: dawka 900 mg produktu BEKEMV, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie.
- Faza leczenia podtrzymującego: dawka 1200 mg produktu BEKEMV, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w piątym tygodniu, a następnie dawka 1200 mg podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) co 14 dni ± 2 dni (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież z PNH i aHUS
Dzieci i młodzież z PNH i aHUS o masie ciała ≥ 40 kg są leczone zgodnie z odpowiednimi zaleceniami dotyczącymi dawkowania jak w przypadku pacjentów dorosłych.
Produkt leczniczy BEKEMV jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.3).
U dzieci i młodzieży z PNH i aHUS w wieku powyżej 2 lat i o masie ciała poniżej 40 kg schemat dawkowania produktu leczniczego BEKEMV jest następujący:
| Masa ciała pacjenta | Faza leczenia początkowego | Faza leczenia podtrzymującego |
|---|---|---|
| Od 30 do < 40 kg | 600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie | 900 mg w 3. tygodniu; następnie 900 mg co 2 tygodnie |
| Od 20 do < 30 kg | 600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie | 600 mg w 3. tygodniu; następnie 600 mg co 2 tygodnie |
| Od 10 do < 20 kg | 600 mg pojedyncza dawka w 1. tygodniu | 300 mg w 2. tygodniu; następnie 300 mg co 2 tygodnie |
| Od 5 do < 10 kg | 300 mg pojedyncza dawka w 1. tygodniu | 300 mg w 2. tygodniu; następnie 300 mg co 3 tygodnie |
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ekulizumabu u pacjentów z PNH o masie ciała poniżej 40 kg. Dawkowanie ekulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH o masie ciała poniżej 40 kg jest identyczne jak dawkowanie oparte na masie ciała zalecane w przypadku dzieci i młodzieży z aHUS. Na podstawie danych farmakokinetycznych (PK) i farmakodynamicznych (PD) dotyczących pacjentów z aHUS i PNH leczonych ekulizumabem oczekuje się, że oparty na masie ciała schemat dawkowania u dzieci młodzieży będzie miał podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa co u pacjentów dorosłych.
Uzupełniające podanie produktu BEKEMV jest konieczne podczas równoczesnego leczenia z zastosowaniem osocza (plazmafereza, wymiana osocza lub infuzja świeżego, mrożonego osocza) zgodnie z opisem poniżej:
| Rodzaj leczenia z zastosowaniem osocza | Ostatnia dawka produktu BEKEMV | Uzupełniająca dawka produktu BEKEMV przy każdym leczeniu z zastosowaniem osocza | Czas podania uzupełniającej dawki produktu BEKEMV |
|---|---|---|---|
| Plazmafereza lub wymiana osocza | 300 mg | 300 mg na każdą sesję plazmaferezy lub wymiany osocza | W ciągu 60 minut po każdej plazmaferezie lub po wymianie osocza |
| ≥600 mg | 600 mg na każdą sesję plazmaferezy lub wymiany osocza | ||
| Infuzja świeżego, mrożonego osocza | ≥300 mg | 300 mg na każdą infuzję świeżego, mrożonego osocza | 60 minut przed infuzją świeżego, mrożonego osocza |
Monitorowanie leczenia Należy obserwować, czy u pacjentów z aHUS nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.4 Badania laboratoryjne u pacjentów z aHUS).
Zaleca się stosowanie produktu BEKEMV przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy BEKEMV można podawać pacjentom w wieku 65 lat i starszym. Dostępne dane nie wskazują na to, aby w leczeniu osób w podeszłym wieku konieczne były szczególne środki ostrożności, choć doświadczenia ze stosowaniem ekulizumabu w tej populacji pacjentów są wciąż ograniczone.
Niewydolność nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
Niewydolność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BEKEMV u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Nie należy podawać produktu BEKEMV w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Produkt leczniczy BEKEMV należy podawać jedynie w infuzji dożylnej, zgodnie z poniższym opisem.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego BEKEMV należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w przypadku dorosłych oraz 1–4 godzin w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, we wlewie grawitacyjnym, za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Nie ma konieczności zabezpieczania rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego BEKEMV przed światłem podczas podawania go pacjentowi.
Pacjenta należy obserwować przez godzinę po zakończeniu infuzji dożylnej. W razie wystąpienia działania niepożądanego podczas podawania produktu leczniczego BEKEMV, infuzję dożylną można spowolnić lub przerwać, w zależności od decyzji lekarza. W przypadku spowolnienia infuzji dożylnej całkowity czas podawania leku nie może przekraczać dwóch godzin u dorosłych oraz czterech godzin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania infuzji w warunkach domowych. Dlatego zaleca się zastosowanie dodatkowych środków ostrożności, takich jak dostępność do możliwości doraźnego leczenia reakcji na wlew lub reakcji anafilaktycznej.
Reakcje na infuzję dożylną opisano w punktach 4.4 i 4.8.
Nadwrażliwość na ekulizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Produkt leczniczy BEKEMV jest przeciwwskazany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć HFI na podstawie danych klinicznych odpowiednich do wieku (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy BEKEMV jest przeciwwskazany u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 2 lat, ponieważ wrodzona nietolerancja fruktozy może jeszcze nie być u nich rozpoznana (patrz punkt 4.4).
Nie rozpoczynać leczenia produktem BEKEMV u pacjentów (patrz punkt 4.4):
- z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis,
- którzy nie mają aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis o ile nie otrzymują zapobiegawczo odpowiednich antybiotyków przez 2 tygodnie po zaszczepieniu.
Nie przypuszcza się, aby produkt leczniczy BEKEMV miał wpływ na aplastyczną składową niedokrwistości u pacjentów z PNH.
Zakażenia meningokokowe
Ze względu na mechanizm działania, stosowanie produktu leczniczego BEKEMV zwiększa podatność pacjentów na zakażenie dwoinkami zapalenia opon mózgowych (Neisseria meningitidis). Może wystąpić zakażenie meningokokami jakiejkolwiek grupy serologicznej. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia każdego pacjenta należy zaszczepić przeciwko zakażeniu meningokokami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem produktu BEKEMV, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia produktem leczniczym BEKEMV przeważa nad ryzykiem rozwinięcia się zakażenia meningokokowego. Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie produktem leczniczym BEKEMV wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu podania tetrawalentnej szczepionki przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiedni antybiotyk przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko wszystkim dostępnym grupom serologicznym, w tym A, C, Y, W 135 i B. Pacjenci muszą być zaszczepieni i powtórnie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek.
Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH i aHUS, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej, takich jak hemoliza (PNH) i mikroangiopatia zakrzepowa (aHUS). W związku z tym, po wykonaniu zalecanego szczepienia pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów chorobowych.
Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy zwrócić uwagę na oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. U pacjentów leczonych ekulizumabem notowano przypadki ciężkiego lub śmiertelnego zakażenia meningokokowego. Posocznica jest częstą postacią zakażeń meningokokowych u pacjentów leczonych ekulizumabem (patrz punkt 4.8). Każdego pacjenta należy obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokami; jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i w razie konieczności zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o tych objawach przedmiotowych i podmiotowych, a także o działaniach, jakie należy podjąć w celu niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania produktu leczniczego BEKEMV i dostarczyć mu Przewodnik dla pacjenta oraz Kartę dla pacjenta (ich opis można znaleźć w ulotce dołączonej do opakowania).
Inne zakażenia układowe
Ze względu na mechanizm działania leku, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu BEKEMV pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. U pacjentów może występować zwiększona podatność na zakażenia, zwłaszcza na infekcje spowodowane przez bakterie z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe. Zgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe.
Pacjentom należy udostępnić informacje znajdujące się w ulotce dołączonej do opakowania w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych ciężkich zakażeniach oraz ich objawach podmiotowych i przedmiotowych. Lekarz powinien poinformować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce.
Reakcje na infuzję dożylną
Podanie produktu leczniczego BEKEMV może wywołać reakcje na infuzję lub odczyny immunologiczne, które mogą powodować alergię lub reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne). W badaniach klinicznych u 1 (0,9%) pacjenta z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG, ang. generalized myasthenia gravis), wystąpiła reakcja na infuzję dożylną, która powodowała konieczność przerwania podawania ekulizumabu. U żadnego pacjenta z PNH lub aHUS nie wystąpiły reakcje na infuzję dożylną, które powodowałyby konieczność przerwania podawania ekulizumabu. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkich reakcji na infuzję dożylną należy przerwać podawanie produktu BEKEMV i zastosować odpowiednie leczenie.
Immunogenność
Podczas leczenia ekulizumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko ekulizumabowi. Nie zaobserwowano korelacji między powstawaniem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.
Szczepienia
Przed rozpoczęciem leczenia produktem BEKEMV zaleca się rozpoczęcie immunizacji pacjentów z PNH i aHUS, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji. Ponadto każdego pacjenta należy zaszczepić przeciwko zakażeniom meningokokami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem produktu leczniczego BEKEMV, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia produktem BEKEMV przeważa nad ryzykiem rozwinięcia się zakażenia meningokokowego. Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie produktem BEKEMV wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu podania tetrawalentnej szczepionki przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiedni antybiotyk przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko wszystkim dostępnym grupom serologicznym, w tym A, C, Y, W 135 i B. Pacjenci muszą być zaszczepieni i powtórnie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek (patrz Zakażenia meningokokowe).
Pacjentów w wieku poniżej 18 lat należy zaszczepić przeciwko Haemophilus influenzae i przeciwko zakażeniom pneumokokami, przy czym w każdej grupie wiekowej należy ściśle stosować się do krajowych zaleceń dotyczących szczepień.
Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH i aHUS, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej, takich jak hemoliza (PNH) i mikroangiopatia zakrzepowa (aHUS). W związku z tym po wykonaniu zalecanego szczepienia pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów chorobowych.
Stosowanie leków przeciwzakrzepowych
Leczenie produktem BEKEMV nie powinno mieć wpływu na stosowanie leków przeciwzakrzepowych.
Badania laboratoryjne u pacjentów z PNH
Pacjentów z PNH należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy wewnątrznaczyniowej, w tym aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy. Podobnie, pacjentów z PNH leczonych produktem BEKEMV należy monitorować pod kątem hemolizy wewnątrznaczyniowej mierząc aktywność LDH. Może być konieczne skorygowanie dawki w zakresie zalecanego schematu dawkowania co 14 dni ± 2 dni w fazie leczenia podtrzymującego (minimalny odstęp między dawkami = 12 dni).
Badania laboratoryjne u pacjentów z aHUS
Pacjentów z aHUS leczonych produktem BEKEMV należy monitorować pod kątem zakrzepowej mikroangiopatii mierząc liczbę płytek krwi, aktywność LDH i stężenie kreatyniny w surowicy. Może być konieczne skorygowanie dawki w zakresie zalecanego schematu dawkowania co 14 dni ±2 dni w fazie leczenia podtrzymującego (minimalny odstęp między dawkami = 12 dni).
Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH
Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów z PNH, którzy przerwą leczenie produktem BEKEMV, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej hemolizywewnątrznaczyniowej. Ciężką hemolizę rozpoznaje się, gdy aktywność LDH w surowicy jest większa niż przed leczeniem i występuje jedno z poniższych zjawisk: bezwzględne zmniejszenie wielkości klonu PNH przekraczające 25% (przy braku rozcieńczenia związanego z przetoczeniem) w ciągu jednego tygodnia lub w czasie krótszym, stężenie hemoglobiny < 5 g/dl lub zmniejszenie o > 4 g/dl w ciągu tygodnia lub w czasie krótszym, dławica piersiowa, zmiana stanu psychicznego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o 50% lub zakrzepica. W celu wykrycia ciężkiej hemolizy i innych reakcji, każdego pacjenta odstawiającego produkt BEKEMV należy obserwować przez co najmniej 8 tygodni.
Jeżeli po odstawieniu produktu BEKEMV wystąpi ciężka hemoliza, należy rozważyć następujące sposoby postępowania (leczenia): przetoczenie krwi (masy erytrocytarnej lub koncentratu krwinek czerwonych) lub transfuzja wymienna, jeżeli odsetek komórek PNH oznaczany metodą cytometrii przepływowej wynosi > 50% wszystkich krwinek czerwonych, podawanie leków przeciwzakrzepowych, stosowanie kortykosteroidów lub ponowne zastosowanie produktu BEKEMV. W badaniach klinicznych dotyczących PNH 16 pacjentów przerwało leczenie ekulizumabem. Nie zaobserwowano ciężkiej hemolizy.
Przerwanie leczenia u pacjentów z aHUS
Po przerwaniu leczenia ekulizumabem u niektórych pacjentów już po 4 tygodniach i do 127 tygodni obserwowano powikłania w postaci mikroangiopatii zakrzepowej (TMA, ang. Thrombotic microangiopathies). Przerwanie leczenia należy rozważać tylko w przypadkach medycznie uzasadnionych.
Podczas badań klinicznych dotyczących aHUS 61 pacjentów (w tym 21 pacjentów pediatrycznych) przerwało leczenie ekulizumabem z medianą okresu obserwacji wynoszącą 24 tygodnie. Po przerwaniu leczenia zaobserwowano 15 powikłań w postaci ciężkiej mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) u 12 pacjentów, a 2 powikłania w postaci ciężkiej TMA wystąpiły u dodatkowych 2 pacjentów, u których stosowano zmniejszone dawkowanie ekulizumabu, wykraczające poza zarejestrowany schemat dawkowania (patrz punkt 4.2). Powikłania w postaci ciężkiej TMA występowały u pacjentów niezależnie od tego, czy stwierdzono u nich mutację genetyczną, polimorfizm wysokiego ryzyka lub autoprzeciwciała. U tych pacjentów wystąpiły dodatkowe ciężkie powikłania, w tym ciężkie pogorszenie czynności nerek, hospitalizacja związana z chorobą i progresja do schyłkowej niewydolności nerek, wymagające dializowania. U jednego pacjenta nastąpiła progresja do schyłkowej niewydolności nerek pomimo wznowienia leczenia ekulizumabem po jego odstawieniu.
Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów z aHUS, którzy przerwą leczenie produktem BEKEMV, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii. Monitorowanie może okazać się niewystarczające dla prognozowania ciężkich mikroangiopatii zakrzepowych lub im zapobiegania u pacjentów z aHUS po przerwaniu leczenia produktem BEKEMV.
Wystąpienie powikłań w postaci ciężkiej mikroangiopatii zakrzepowej po przerwaniu leczenia można stwierdzić na podstawie (i) zmiany jakichkolwiek dwóch lub powtarzającej się zmiany któregokolwiek z następujących parametrów: zmniejszenie liczby płytek krwi o co najmniej 25% w porównaniu do stanu początkowego lub maksymalnej liczby płytek krwi podczas leczenia produktem BEKEMV, lub zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu do stanu początkowego lub minimum obserwowanego podczas leczenia produktem BEKEMV; lub zwiększenie aktywności LDH o co najmniej 25% w porównaniu do stanu początkowego lub minimum obserwowanego podczas leczenia produktem BEKEMV; lub (ii) któregokolwiek z następujących: zmiana stanu psychicznego lub drgawki; dławica piersiowa lub duszności; lub zakrzepica.
Jeżeli po przerwaniu leczenia produktem BEKEMV wystąpi powikłanie w postaci ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii, należy rozważyć: ponowne zastosowanie leczenia produktem BEKEMV, podtrzymujące leczenie z zastosowaniem osocza lub odpowiednie dla danego narządu metody podtrzymujące, w tym podtrzymywanie czynności nerek za pomocą dializ, czynności oddechowych za pomocą mechanicznej wentylacji lub podawania leków przeciwzakrzepowych.
Materiały edukacyjne
Każdy lekarz, który zamierza przepisać produkt leczniczy BEKEMV, musi upewnić się, że zna wytyczne dla fachowego personelu medycznego dotyczące przepisywania. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania produktu leczniczego BEKEMV i dostarczyć mu Przewodnik dla pacjenta oraz Kartę dla pacjenta.
Należy pouczyć pacjenta, że w razie wystąpienia gorączki, bólu głowy przebiegającego z gorączką i (lub) sztywnością karku lub wrażliwością na światło, należy natychmiast zwrócić się do lekarza, ponieważ objawy te mogą wskazywać na zakażenie meningokokami.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Sorbitol
Produkt leczniczy zawiera 50 mg sorbitolu (E420) w każdym ml. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego. U pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy w wieku powyżej 2 lat rozwija się spontaniczna niechęć do pokarmów zawierających fruktozę, która może łączyć się z wystąpieniem objawów (wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, apatia, opóźnienie wzrostu i przyrostu masy ciała). Dlatego przed podaniem produktu BEKEMV należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy dla każdego pacjenta. W przypadku nieumyślnego podania i podejrzenia nietolerancji fruktozy należy natychmiast przerwać infuzję, przywrócić prawidłową glikemię i ustabilizować czynność narządową z wykorzystaniem intensywnej terapii (patrz punkt 4.3).
Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze zawierające sorbitol/fruktozę podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci i są u nich przeciwwskazane (patrz punkt 4.2 i 4.3).
Sód
Fiolki z produktem BEKEMV zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się zasadniczo za „wolny od sodu”. Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
Po rozcieńczeniu 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań ten produkt leczniczy zawiera 0,34 g sodu na 180 ml w dawce maksymalnej, co odpowiada 17,0% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych. Po rozcieńczeniu 4,5 mg/ml (0,45%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań ten produkt leczniczy zawiera 0,18 g sodu na 180 ml w dawce maksymalnej, co odpowiada 9,0% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.
Polisorbat 80
Ten produkt leczniczy zawiera 3 mg polisorbatu 80 (E433) w każdej fiolce (fiolka 30 ml), co odpowiada ilości 0,3 mg/kg mc. lub mniejszej przy maksymalnej dawce w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 10 kg oraz odpowiada ilości 0,6 mg/kg mc. lub mniejszej przy maksymalnej dawce w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do <10 kg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na potencjalny hamujący wpływ ekulizumabu na zależną od układu dopełniacza cytotoksyczność rytuksymabu, ekulizumab może zmniejszać spodziewane efekty farmakodynamiczne rytuksymabu.
Wykazano, że plazmafereza, wymiana osocza lub infuzja świeżego, mrożonego osocza powodują zmniejszenie stężenia ekulizumabu w surowicy. W takich przypadkach wymagane jest podanie uzupełniającej dawki ekulizumabu. Wytyczne dotyczące jednoczesnego stosowania plazmaferezy, wymiany osocza lub infuzji świeżego, mrożonego osocza, patrz punkt 4.2. Jednoczesne stosowanie ekulizumabu z dożylnym preparatem immunoglobulin (IVIg, ang. intravenous human immunoglobulin) może obniżać skuteczność ekulizumabu. Należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem obniżonej skuteczności ekulizumabu. Jednoczesne stosowanie ekulizumabu z blokerami noworodkowego receptora Fc (FcRn, ang. neonatal Fc receptor) może obniżać ogólnoustrojową ekspozycję i zmniejszać skuteczność ekulizumabu. Należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem zmniejszonej skuteczności ekulizumabu.
W celu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez co najmniej 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki ekulizumabu.
Ciąża
Brak jest dobrze kontrolowanych badań u kobiet w okresie ciąży leczonych ekulizumabem. Dane dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży poddanych ekspozycji na ekulizumab (mniej niż 300 kobiet w ciąży) wskazują na brak podwyższonego ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu lub toksycznego wpływu na płód bądź noworodka. Wciąż jednak istnieją wątpliwości ze względu na brak dobrze kontrolowanych badań. Dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ekulizumabem u kobiet w okresie ciąży zaleca się przeprowadzanie indywidualnej analizy korzyści i ryzyka. Jeśli stosowanie takiego leczenia w okresie ciąży zostanie uznane za konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie matki i płodu zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3).
Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, ekulizumab może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. Dlatego produktu leczniczego BEKEMV nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią
Nie należy się spodziewać wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ dostępne ograniczone dane wskazują, że ekulizumab nie przenika do mleka ludzkiego. Jednak ze względu na ograniczenia dostępnych danych należy rozważyć korzyści dla rozwoju i zdrowia dziecka wynikające z karmienia piersią w stosunku do klinicznej potrzeby podawania ekulizumabu matce oraz wszelkich potencjalnych działań niepożądanych u karmionego dziecka wynikających ze stosowania ekulizumabu lub choroby podstawowej matki.
Płodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ekulizumabu na płodność.
Produkt leczniczy BEKEMV nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano z 33 badań klinicznych, które obejmowały 1 555 pacjentów poddanych ekspozycji na ekulizumab w populacjach osób z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH, aHUS, oporną na leczenie uogólnioną postacią myasthenia gravis (gMG) i chorobą ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD, ang. neuromyelitis optica spectrum disorder). Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból głowy (występujący głównie w początkowej fazie dawkowania), a najcięższym działaniem niepożądanym było zakażenie meningokokowe.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W Tabeli 1 podano działania niepożądane odnotowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń oraz zakończonych badań klinicznych ekulizumabu, w tym dotyczących PNH, aHUS, opornej na leczenie gMG i NMOSD. Działania niepożądane, zgłaszane bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) po podaniu ekulizumabu, są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz z uwzględnieniem preferowanych terminów. W każdej grupie działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.
Tabela 1. Działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych ekulizumabu, w tym u pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD, jak również działania niepożądane zgłoszone po dopuszczeniu do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo często (≥ 1/10) | Często (≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
|---|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosa i gardła, zakażenie dróg moczowych, opryszczka wargowa | zakażenie meningokokamib, posocznica, wstrząs septyczny, zapalenie otrzewnej, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, zakażenia wirusowe, ropieńa, zapalenie tkanki łącznej, grypa, zakażenia układu pokarmowego, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie, zapalenie zatok, zapalenie dziąseł | zakażenie grzybicze wywołane przez Aspergillusc, bakteryjne zapalenie stawówc, rzeżączkowe zakażenie układu moczowo płciowego, zakażenie wywołane przez Haemophilus, liszajec | ||
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | czerniak złośliwy, zespół mielodysplastyczny | ||||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | leukopenia, niedokrwistość | małopłytkowość, limfopenia | hemoliza*, nieprawidłowy czynnik krzepnięcia, aglutynacja czerwonych krwinek, koagulopatia | ||
| Zaburzenia układu immunologicznego | reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość | ||||
| Zaburzenia endokrynologiczne | choroba Gravesa | ||||
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo często (≥ 1/10) | Często (≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | osłabione łaknienie | ||||
| Zaburzenia psychiczne | bezsenność | depresja, niepokój, zmiany nastroju, zaburzenia snu | niezwykłe sny | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | ból głowy | zawroty głowy | zaburzenia czucia, drżenia, zaburzenia smaku, omdlenia | ||
| Zaburzenia oka | niewyraźne widzenie | podrażnienie spojówek | |||
| Zaburzenia ucha i błędnika | szumy uszne, zawroty głowy | ||||
| Zaburzenia serca | kołatanie serca | ||||
| Zaburzenia naczyniowe | nadciśnienie | nadciśnienie złośliwe, niedociśnienie, uderzenie gorąca, zaburzenia żylne | krwiaki | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | kaszel, ból gardła i krtani | duszność, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty katar | |||
| Zaburzenia żołądka i jelit | biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha | zaparcia, niestrawność, wzdęcia brzucha | refluks żołądkowo przełykowy, bóle dziąseł | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gammaglutamylo transferazy | żółtaczka | uszkodzenie wątrobyd | ||
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo często (≥ 1/10) | Często (≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | wysypka, świąd, łysienie | pokrzywka, rumień, wybroczyny, nadmierna potliwość, suchość skóry, zapalenie skóry | odbarwienie skóry | ||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | bóle stawów, bóle mięśni, bóle kończyn | kurcze mięśni, bóle kości, bóle pleców, bóle szyi | szczękościsk, obrzęk stawów | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | zaburzenie czynności nerek, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz | ||||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | samoistna erekcja prącia | zaburzenia miesiączkowania | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | gorączka, zmęczenie, dolegliwości grypopodobne | obrzęk, dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, astenia, ból w obrębie klatki piersiowej, ból w miejscu infuzji, dreszcze | wynaczynienie, zaburzenia czucia w miejscu infuzji, uczucie gorąca | ||
| Badania diagnostyczne | zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny | dodatni odczyn Coombsac | |||
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | reakcja związana z infuzją |
Uwzględnione badania: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), zapalenie skórno-mięśniowe (C99-006), oporna na leczenie gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), łuszczyca (C99- 007), RZS (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA wersja 26.1.
- Patrz ‘Opis wybranych działań niepożądanych.’ a Ropień obejmuje następujące grupy preferowanych terminów (PTs, ang. preferred terms): ropień kończyny, ropień okrężnicy, ropień nerki, ropień podskórny, ropień zęba, ropień wątroby, ropień okołoodbytniczy, ropień odbytnicy. b Zakażenie meningokokami obejmuje następujące grupy preferowanych terminów: zakażenie meningokokami, posocznica meningokokowa, meningokokowe zapalenie opon mózgowo rdzeniowych. c Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. d Częstość nie może być określona na podstawie danych dostępnych po wprowadzeniu do obrotu.
Opis wybranych działań niepożądanych
We wszystkich badaniach klinicznych najcięższym działaniem niepożądanym była posocznica meningokokowa, która jest częstą postacią zakażeń meningokokowych u pacjentów leczonych ekulizumabem (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zakażeń innymi gatunkami z rodzaju Neisseria, w tym posocznicę wywołaną przez Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, nieokreślone gatunki z rodzaju Neisseria.
Przeciwciała wobec ekulizumabu wykryto u pacjentów z PNH i aHUS. Podobnie jak w przypadku wszystkich białek istnieje możliwość działania immunogennego.
Zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących PNH przypadki hemolizy były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki ekulizumabu (patrz punkt 4.4).
Zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących aHUS przypadki powikłań w postaci zakrzepowej mikroangiopatii były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki ekulizumabu (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z PNH (w wieku od 11 do poniżej 18 lat) włączonych do badania M07-005 dotyczącego populacji pediatrycznej z PNH był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych z PNH. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży był ból głowy.
U dzieci i młodzieży z aHUS (w wieku od 2 miesięcy do poniżej 18 lat) włączonych do badań C08 002, C08-003, C09-001r oraz C10-003 dotyczących aHUS, profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych z aHUS. Profil bezpieczeństwa dla różnych podgrup wiekowych dzieci i młodzieży wydaje się być podobny.
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Ogółem, nie stwierdzono różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a młodszymi pacjentami (< 65 lat) cierpiącymi na oporną na leczenie gMG (patrz punkt 5.1).
Pacjenci z innymi chorobami
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z innych badań klinicznych Uzupełniające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskano w 12 zakończonych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 934 pacjentów otrzymujących ekulizumab, w innych populacjach osób z chorobami innymi niż PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG lub NMOSD. U jednego niezaszczepionego pacjenta z meningokokowym zapaleniem opon mózgowych rozpoznano idiopatyczną glomerulonefropatię błonową. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z chorobami innymi niż PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG lub NMOSD były podobne do tych, które zgłaszano u pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG lub NMOSD (patrz tabela 1 powyżej). W tych badaniach klinicznych nie zaobserwowano występowania specyficznych działań niepożądanych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w żadnym z badań klinicznych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory dopełniacza, kod ATC: L04AJ01
BEKEMV jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków; www.ema.europa.eu.
Produkt leczniczy BEKEMV jest rekombinowanym, humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem IgG2/4κ, które wiąże się z ludzkim białkiem C5 dopełniacza i hamuje końcową fazę aktywacji. Przeciwciało BEKEMV zawiera regiony stałe pochodzenia ludzkiego oraz regiony kodujące cechy komplementarności pochodzące od myszy, wbudowane w obszar ludzkich regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego. Przeciwciało BEKEMV składa się z dwóch łańcuchów ciężkich, liczących po 448 aminokwasów, oraz dwóch łańcuchów lekkich, liczących po 214 aminokwasów; masa cząsteczkowa wynosi ok. 148 kDa.
BEKEMV jest wytwarzany w linii komórkowej CHO i oczyszczany metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej. Proces masowej produkcji substancji czynnej obejmuje również etapy swoistej inaktywacji i usuwania wirusów.
Mechanizm działania
Ekulizumab, substancja czynna produktu leczniczego BEKEMV, jest inhibitorem końcowej fazy aktywacji dopełniacza, który w sposób swoisty i z wysokim powinowactwem wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na C5a i C5b i zapobiegając wytwarzaniu końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9. Ekulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych.
U pacjentów z PNH niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do hemolizy wewnątrznaczyniowej wyzwalanej przez dopełniacz jest blokowana przez leczenie produktem BEKEMV.
U większości pacjentów z PNH stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 35 mikrogramów/ml wystarcza do zasadniczo całkowitego uniknięcia hemolizy wewnątrznaczyniowej wskutek aktywacji końcowej fazy dopełniacza.
U pacjentów z PNH długotrwałe podawanie produktu leczniczego BEKEMV powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie działania hemolitycznego wyzwalanego przez aktywację dopełniacza.
U pacjentów z aHUS niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii jest blokowana w wyniku stosowania ekulizumabu. U wszystkich pacjentów podawanie ekulizumabu zgodnie z zaleceniami, powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U wszystkich pacjentów z aHUS stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 50–100 mikrogramów/ml jest wystarczające do zasadniczo całkowitego zablokowania aktywacji końcowej fazy dopełniacza.
U pacjentów z aHUS długotrwałe podawanie ekulizumabu powodowało szybkie i trwałe złagodzenie zakrzepowej mikroangiopatii wyzwalanej przez dopełniacz.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Napadowa nocna hemoglobinuria
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ekulizumabu u pacjentów z PNH, z hemolizą, oceniano w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (C04-001). Leczenie pacjentów z PNH ekulizumabem również prowadzono w 52-tygodniowym badaniu bez grupy kontrolnej (C04-002) i w przedłużonym badaniu długoterminowym (E05-001). Przed otrzymaniem ekulizumabu pacjenci zostali zaszczepieni przeciwko meningokokom. We wszystkich badaniach, dawka ekulizumabu wynosiła 600 mg co 7 dni ± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 900 mg po 7 dniach ± 2 dniach, a następnie 900 mg co 14 dni ± 2 dni przez cały czas trwania badania. Ekulizumab podawano w infuzji dożylnej przez 25– 45 minut (35 minut ± 10 minut). Rozpoczęto również nieinterwencyjny rejestr obserwacyjny pacjentów z PNH (M07-001) w celu scharakteryzowania naturalnego przebiegu PNH u nieleczonych pacjentów oraz wyników klinicznych podczas leczenia ekulizumabem. W badaniu C04-001 (TRIUMPH) do grupy leczonej ekulizumabem (n = 43) lub placebo (n = 44) losowo przypisano pacjentów z PNH po co najmniej 4 przetoczeniach w poprzedzających 12 miesiącach, z co najmniej 10% komórek PNH w cytometrii przepływowej i z liczbą płytek krwi co najmniej 100 000/mikrolitr. Przed randomizacją, wszystkich pacjentów poddano wstępnej obserwacji w celu potwierdzenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej i ustalenia stężenia hemoglobiny („wartość odniesienia”), określającego stabilizację stężenia hemoglobiny i skuteczność przetoczenia. Wartość odniesienia hemoglobiny była mniejsza lub równa 9 g/dl u pacjentów z objawami podmiotowymi i mniejsza lub równa 7 g/dl u pacjentów bez objawów. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były stabilizacja poziomu hemoglobiny (stężenie hemoglobiny utrzymało się powyżej wartości odniesienia, bez konieczności przetoczenia masy erytrocytarnej przez cały okres 26 tygodni) oraz konieczność wykonania transfuzji. Istotne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmęczenie i jakość życia zależną od zdrowia.
Monitorowanie hemolizy polegało głównie na oznaczaniu aktywności LDH w surowicy, a odsetek erytrocytów w PNH monitorowano metodą cytometrii przepływowej. Pacjenci przyjmujący na początku badania leki przeciwzakrzepowe i kortykosteroidy o działaniu ogólnym, kontynuowali stosowanie tych produktów leczniczych. Główne początkowe cechy charakterystyczne pacjentów były zrównoważone (patrz tabela 2).
W badaniu C04-002 (SHEPHERD) bez grupy kontrolnej, pacjenci z PNH, u których wykonano co najmniej jedno przetoczenie w ostatnich 24 miesiącach, z liczbą płytek co najmniej 30 000/mikrolitr, otrzymywali ekulizumab przez okres 52 tygodni. Jednocześnie stosowano leki przeciwzakrzepowe u 63% pacjentów oraz ogólnie działające kortykosteroidy u 40% pacjentów. Charakterystykę początkową przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C04-001 i C04-002
| C04-001 | C04-002 | ||
|---|---|---|---|
| Parametr | Placebo n = 44 | Ekulizumab n = 43 | Ekulizumab n = 97 |
| Średni wiek (SD) | 38,4 (13,4) | 42,1 (15,5) | 41,1 (14,4) |
| Płeć - kobiety (%) | 29 (65,9) | 23 (53,5) | 49 (50,5) |
| Niedokrwistość aplastyczna lub MDS w wywiadzie (%) | 12 (27,3) | 8 (18,7) | 29 (29,9) |
| Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (%) | 20 (45,5) | 24 (55,8) | 59 (61) |
| Jednoczesne stosowanie steroidów lub leków immunosupresyjnych (%) | 16 (36,4) | 14 (32,6) | 46 (47,4) |
| Przerwanie leczenia | 10 | 2 | 1 |
| Przetoczenia masy erytrocytarnej w okresie ostatnich 12 miesięcy [mediana (Q1,Q3)] | 17,0 (13,5; 25,0) | 18,0 (12,0; 24,0) | 8,0 (4,0; 24,0) |
| Średnie stężenie Hb (g/dl) w punkcie odniesienia (SD) | 7,7 (0,75) | 7,8 (0,79) | Brak danych |
| Aktywność LDH przed leczeniem (mediana, j./l) | 2 234,5 | 2 032,0 | 2 051,0 |
| Stężenie wolnej hemoglobiny na początku badania (mediana, mg/dl) | 46,2 | 40,5 | 34,9 |
U uczestników badania TRIUMPH leczonych ekulizumabem doszło do znamiennego zmniejszenia (p < 0,001) hemolizy, a w rezultacie do zmniejszenia nasilenia niedokrwistości, na co wskazywała poprawa stabilizacji poziomu hemoglobiny oraz zmniejszenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo (patrz tabela 3). Działania te obserwowano w każdej z trzech grup pacjentów wyróżnionych w zależności od przetoczeń masy erytrocytarnej przed badaniem (4–14 jednostek; 15–25 jednostek; >25 jednostek). Po 3 tygodniach leczenia ekulizumabem pacjenci zgłaszali zmniejszenie zmęczenia i poprawę zależnej od zdrowia jakości życia. Ze względu na wielkość próby i czas trwania badania, nie można było określić wpływu ekulizumabu na incydenty zakrzepowe. Badanie SHEPHERD ukończyło 96 z 97 pacjentów zakwalifikowanych do badania (jeden pacjent zmarł wskutek incydentu zakrzepowego). Zmniejszenie nasilenia hemolizy wewnątrznaczyniowej, określane na podstawie aktywności LDH w surowicy, utrzymało się podczas leczenia, dzięki czemu pacjenci częściej unikali przetoczeń, mniejsza była konieczność przetaczania masy erytrocytarnej i występowało mniejsze zmęczenie (patrz tabela 3).
Tabela 3. Wyniki oceny skuteczności w badaniach C04-001 i C04-002
| C04-001 | C04-002* | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo n = 44 | Ekulizumab n = 43 | Wartość p | Ekulizumab n = 97 | Wartość p | |
| Odsetek pacjentów ze stabilnym stężeniem hemoglobiny pod koniec badania | 0 | 49 | < 0,001 | brak danych | |
| Przetoczenie masy erytrocytarnej w czasie leczenia (mediana) | 10 | 0 | < 0,001 | 0 | < 0,001 |
| Unikanie przetoczeń w czasie leczenia (%) | 0 | 51 | < 0,001 | 51 | < 0,001 |
| Aktywność LDH pod koniec badania (mediana, U/l) | 2 167 | 239 | < 0,001 | 269 | < 0,001 |
| AUC dla LDH pod koniec badania (mediana, U/l × dzień) | 411 822 | 58 587 | < 0,001 | -632 264 | < 0,001 |
| Stężenie wolnej hemoglobiny pod koniec badania (mediana, mg/dl) | 62 | 5 | < 0,001 | 5 | < 0,001 |
| Zmęczenie w skali FACIT (wielkość efektu) | 1,12 | < 0,001 | 1,14 | < 0,001 |
- Wyniki badania C04-002 odnoszą się do porównania stanu sprzed leczenia i po jego zakończeniu.
Spośród 195 pacjentów, którzy brali udział w badaniach C04-001, C04-002 i innych badaniach początkowych, pacjenci z PNH otrzymujący ekulizumab zostali zakwalifikowani do długoterminowego badania przedłużonego (E05-001). U wszystkich pacjentów zmniejszenie hemolizy wewnątrznaczyniowej utrzymało się w ciągu łącznego czasu ekspozycji na ekulizumab, wynoszącego od 10 do 54 miesięcy. W czasie leczenia ekulizumabem stwierdzono mniej incydentów zakrzepowych w porównaniu z identycznym okresem przed leczeniem. Wynik ten uzyskano jednakże w badaniach prowadzonych bez grupy kontrolnej.
Rejestr PNH (M07-001) wykorzystano do oceny skuteczności ekulizumabu u pacjentów z PNH bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie. U tych pacjentów występowała duża aktywność choroby wskazywana przez podwyższoną hemolizę (LDH ≥ 1,5 × GGN) oraz obecność jednego lub kilku powiązanych objawów klinicznych, takich jak: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (hemoglobina < 100 g/l), poważne niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), dysfagia lub zaburzenia erekcji.
W rejestrze PNH obserwowano, że u pacjentów leczonych ekulizumabem występowało zmniejszenie nasilenia hemolizy i powiązanych objawów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych ekulizumabem bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie obserwowano znaczne (p < 0,001) zmniejszenie aktywności LDH (mediana LDH wynosiła 305 U/l; patrz tabela 4). Ponadto u 74% pacjentów bez przetoczeń w wywiadzie, leczonych ekulizumabem, nastąpiła klinicznie istotna poprawa w zakresie skali zmęczenia w ocenie czynnościowej leczenia chorób przewlekłych FACIT (tj. zwiększenie o 4 punkty lub więcej) oraz u 84% pacjentów – w zakresie skali Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów EORTC (tj. zmniejszenie o 10 punktów lub więcej).
Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności (aktywność LDH i skala zmęczenia FACIT) u pacjentów z PNH bez przetoczeń w wywiadzie w badaniu M07-001
| M07-001 | |
|---|---|
| Parametr | Ekulizumab Bez przetoczeń |
| Aktywność LDH na początku badania (mediana, U/l) | n = 43 1 447 |
| Aktywność LDH po 6 miesiącach (mediana, U/l) | n = 36 305 |
| Wynik na skali zmęczenia FACIT na początku badania (mediana) | n = 25 32 |
| Wynik na skali zmęczenia FACIT po ostatniej dostępnej ocenie (mediana) | n = 31 44 |
Zmęczenie w skali FACIT jest mierzone w skali 0–52. Im mniejsze jest odczuwane zmęczenie, tym wyższe wartości na skali
Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy
Do oceny skuteczności ekulizumabu w leczeniu aHUS wykorzystano dane pochodzące od 100 pacjentów biorących udział w czterech kontrolowanych prospektywnych badaniach: trzech obejmujących dorosłych pacjentów i młodzież (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) i jednym, obejmującym dzieci i młodzież (C10-003) oraz od 30 pacjentów biorących udział w jednym badaniu retrospektywnym (C09-001r).
Badanie C08-002A/B było prospektywnym, kontrolowanym, otwartym badaniem, którym objęto pacjentów we wczesnej fazie aHUS z następującymi klinicznymi objawami zakrzepowej mikroangiopatii: liczba płytek krwi ≤150 × 109/l, pomimo leczenia z zastosowaniem osocza, oraz z aktywnością LDH i stężeniem kreatyniny w osoczu powyżej górnej granicy normy. Badanie C08 003A/B było prospektywnym, kontrolowanym, otwartym badaniem, którym objęto pacjentów z dłuższym przebiegiem aHUS, u których nie stwierdzono klinicznych objawów zakrzepowej mikroangiopatii, którzy otrzymywali dłuższe leczenie z zastosowaniem osocza (co najmniej 1 zabieg z zastosowaniem osocza co 2 tygodnie i nie więcej niż 3 zabiegi z zastosowaniem osocza tygodniowo, przez co najmniej 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki). W obu badaniach prospektywnych pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez 26 tygodni i większość pacjentów została zakwalifikowana do długoterminowego, otwartego badania przedłużonego. U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do obu badań prospektywnych aktywność ADAMTS-13 wynosiła powyżej 5%.
Pacjenci byli zaszczepieni przeciwko meningokokom przed przyjęciem ekulizumabu lub byli poddawani odpowiedniej profilaktycznej antybiotykoterapii do 2 tygodni po zaszczepieniu. We wszystkich badaniach dawka ekulizumabu u dorosłych i młodzieży z aHUS wynosiła 900 mg co 7 dni ± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 1200 mg 7 dni ± 2 dni później, po czym 1200 mg co 14 dni ± 2 dni przez czas trwania badania. Ekulizumab był podawany w postaci infuzji dożylnej trwającej 35 minut. Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg został określony na podstawie symulacji farmakokinetycznej, która umożliwiła określenie zalecanej dawki i schematu jej podawania na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2).
Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę liczby płytek krwi w stosunku do wartości początkowej w badaniu C08-002A/B oraz brak zdarzeń w postaci zakrzepowej mikroangiopatii w badaniu C08-003A/B. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały: odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, normalizację parametrów hematologicznych, pełną odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, zmiany aktywności LDH, czynność nerek i jakość życia. Brak zdarzeń w postaci zakrzepowej mikroangiopatii został zdefiniowany jako brak przez okres co najmniej 12 tygodni: zmniejszenia liczby płytek krwi o >25% w stosunku do poziomu początkowego, leczenia z zastosowaniem osocza lub nowych dializ. Interwencje w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii zostały zdefiniowane jako leczenie z zastosowaniem osocza lub nowe dializy. Normalizacja hematologiczna została zdefiniowana jako normalizacja liczby płytek krwi i aktywności LDH utrzymująca się w ≥2 kolejnych pomiarach, w okresie ≥4 tygodni. Pełną odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii zdefiniowano jako normalizację hematologiczną oraz zmniejszenie o ≥25% stężenia kreatyniny w osoczu, utrzymujące się w ≥2 kolejnych pomiarach, w okresie ≥4 tygodni. Początkowe charakterystyki przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C08-002A/B oraz C08 003A/B
| Parametr | C08-002A/B | C08-003A/B |
|---|---|---|
| Ekulizumab n = 17 | Ekulizumab n = 20 | |
| Czas między rozpoznaniem a badaniem przesiewowym w miesiącach, mediana (min., maks.) | 10 (0,26, 236) | 48 (0,66, 286) |
| Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a badaniem przesiewowym w miesiącach, mediana (min., maks.) | <1 (<1, 4) | 9 (1, 45) |
| Liczba zabiegów z zastosowaniem osocza w czasie ostatniego zdarzenia klinicznego zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (min., maks.) | 17 (2, 37) | 62 (20, 230) |
| Liczba zabiegów z zastosowaniem osocza w ciągu 7 dni przed zastosowaniem pierwszej dawki ekulizumabu, mediana (min., maks.) | 6 (0, 7) | 2 (1, 3) |
| Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), średnia (SD) | 109 (32) | 228 (78) |
| Początkowa aktywność LDH (U/l), średnia (SD) | 323 (138) | 223 (70) |
| Pacjenci bez zidentyfikowanej mutacji, n (%) | 4 (24) | 6 (30) |
W badaniu C08-002 A/B dotyczącym aHUS pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez przynajmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów w dalszym ciągu otrzymywała ekulizumab, gdyż została zakwalifikowana do badania przedłużonego. W badaniu C08-002A/B dotyczącym aHUS mediana okresu leczenia ekulizumabem wynosiła około 100 tygodni (zakres od 2 do 145 tygodni). Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza oraz istotne zwiększenie liczby płytek krwi w stosunku do poziomu początkowego. Zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza obserwowano u wszystkich pacjentów po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem. W tabeli 6 znajduje się podsumowanie wyników dotyczących skuteczności dla badania C08-002A/B dotyczącego aHUS. Wartości wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności zwiększyły się lub utrzymały się na tym samym poziomie w ciągu 2 lat leczenia. Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii została uzyskana u wszystkich pacjentów reagujących na leczenie. W przypadku leczenia trwającego przez okres dłuższy niż 26 tygodni, u dwóch kolejnych pacjentów wystąpiła i utrzymała się pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii dzięki normalizacji LDH (1 pacjent) oraz zmniejszeniu stężenia kreatyniny w osoczu (2 pacjentów). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru eGFR, poprawiła się i utrzymała podczas leczenia ekulizumabem. Czterech z pięciu pacjentów, u których konieczne było przeprowadzanie dializ na początku badania, nie kontynuowało dializ w trakcie leczenia ekulizumabem. U jednego pacjenta zaistniała konieczność przeprowadzania dializ. Pacjenci zgłaszali poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia (QoL, ang. Quality of Life).
W badaniu C08-002A/B dotyczącym aHUS odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza, jak i bez niej.
W badaniu C08-003A/B dotyczącym aHUS pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia, większość pacjentów w dalszym ciągu otrzymywała ekulizumab, gdyż została zakwalifikowana do badania przedłużonego. W badaniu HUS C08-003A/B mediana okresu leczenia ekulizumabem wynosiła około 114 tygodni (zakres od 26 do 129 tygodni). W Tabeli 6 znajduje się podsumowanie wyników dotyczących skuteczności dla badania C08-003A/B dotyczącego aHUS. W badaniu C08-003A/B dotyczącym aHUS, odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza, jak i bez niej. Zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza obserwowano u wszystkich pacjentów po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem. Wartości wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności zwiększyły się lub utrzymały się na tym samym poziomie w ciągu 2 lat leczenia. Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii została uzyskana przez wszystkich pacjentów reagujących na leczenie. W przypadku leczenia trwającego przez okres dłuższy niż 26 tygodni, u sześciu kolejnych pacjentów wystąpiła i utrzymała się pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii dzięki zmniejszeniu stężenia kreatyniny w osoczu. U żadnego z pacjentów nie było konieczne przeprowadzanie dializ podczas leczenia ekulizumabem. Czynność nerek, oceniona na podstawie mediany eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem.
Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności w badaniach prospektywnych dotyczących aHUS: C08 002A/B i C08-003A/B
| C08-002A/B n=17 | C08-003A/B n=20 | |||
|---|---|---|---|---|
| Po 26 tygodniach | Po 2 latach1 | Po 26 tygodnia ch | Po 2 latach1 | |
| Normalizacja liczby płytek Wszyscy pacjenci, n (%) (przedział ufności 95%) Pacjenci z nieprawidłowym poziomem początkowym; n/n (%) | 14 (82) (57-96) 13/15 (87) | 15 (88) (64-99) 13/15 (87) | 18 (90) (68-99) 1/3 (33) | 18 (90) (68-99) 1/3 (33) |
| Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) (przedział ufności 95%) | 15 (88) (64-99) | 15 (88) (64-99) | 16 (80) (56-94) | 19 (95) (75-99) |
| Odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii Dobowy odsetek przed leczeniem ekulizumabem, mediana (min., maks.) Dobowy odsetek podczas leczenia ekulizumabem, mediana (min., maks.) Wartość p | 0,88 (0,04, 1,59) 0 (0, 0,31) p<0,0001 | 0,88 (0,04, 1,59) 0 (0, 0,31) p<0,0001 | 0,23 (0,05, 1,09) 0 p<0,0001 | 0,23 (0,05, 1,09) 0 p<0,0001 |
| Poprawa PChN o ≥1 stadium, n (%) (przedział ufności 95%) | 10 (59) (33-82) | 12 (71) (44-90) | 7 (35) (15-59) | 12 (60) (36-81) |
| Zmiana eGFR w ml/min/1,73 m2: mediana (przedział) | 20 (-1-98) | 28 (3, 82) | 5 (-1, 20) | 11 (-42, 30) |
| Poprawa eGFR o ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) (przedział ufności 95%) | 8 (47) (23-72) | 10 (59) (33-82) | 1 (5) (0-25) | 8 (40) (19-64) |
| Zmiana w Hgb >20 g/l, n (%) (przedział ufności 95%) | 11 (65) (38-86)2 | 13 (76) (50-93) | 9 (45) (23-68)3 | 13 (65) (41-85) |
| C08-002A/B n=17 | C08-003A/B n=20 | |||
| Po 26 tygodniach | Po 2 latach1 | Po 26 tygodnia ch | Po 2 latach1 | |
| Normalizacja hematologiczna, n (%) (przedział ufności 95%) | 13 (76) (50-93) | 15 (88) (64-99) | 18 (90) (68-99) | 18 (90) (68-99) |
| Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) (przedział ufności 95%) | 11(65) (38-86) | 13(76) (50-93) | 5 (25) (9-49) | 11(55) (32-77) |
1 W punkcie odcięcia danych (20 kwietnia 2012).
2 Badanie C08-002: 3 pacjentów otrzymywało czynniki stymulujące erytropoezę (ESA). Po
rozpoczęciu leczenia ekulizumabem zaprzestano ich podawania.
3 Badanie C08-003: 8 pacjentów otrzymywało czynniki stymulujące erytropoezę ESA). Po
rozpoczęciu leczenia ekulizumabem u 3 pacjentów zaprzestano ich podawania.
Do badania C10-004 dotyczącego aHUS zakwalifikowano 41 pacjentów z objawami mikroangiopatii zakrzepowej. Warunkami zakwalifikowania pacjenta do badania były: liczba płytek krwi poniżej dolnej granicy normy (DGN), objawy świadczące o występowaniu hemolizy, takie jak zwiększenie aktywności LDH oraz zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu powyżej górnej granicy normy (GGN), bez konieczności stałego dializowania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 35 lat (zakres od 18 do 80 lat). U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS aktywność ADAMTS-13 wynosiła powyżej 5%. U 51% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem, 35 pacjentów otrzymywało leczenie z zastosowaniem osocza. W tabeli 7 znajduje się podsumowanie kluczowych czynników klinicznych stanu początkowego oraz czynników związanych z chorobą u pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS.
Tabela 7. Charakterystyka początkowa pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS
| Parametr | Badanie C10-004 dotyczące aHUS n = 41 |
|---|---|
| Czas między rozpoznaniem aHUS a podaniem pierwszej dawki w ramach badania (w miesiącach) (min., maks.) | 0,79 (0,03, 311) |
| Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a podaniem pierwszej dawki w badaniu (w miesiącach), mediana (min., maks.) | 0,52 (0,03, 19) |
| Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), mediana (min., maks.) | 125 (16, 332) |
| Początkowa aktywność LDH (j./l), mediana (min., maks.) | 375 (131, 3318) |
| Początkowy eGFR (ml/min/1,73m2), mediana (min., maks.) | 10 (6, 53) |
Pacjenci w badaniu C10-004 dotyczącym aHUS byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów podjęła decyzję o kontynuacji długotrwałego stosowania ekulizumabu. Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza oraz istotne zwiększenie liczby płytek krwi w stosunku do poziomu początkowego. Ekulizumab łagodzi objawy wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii, co wykazano poprzez zwiększenie średniej liczby płytek krwi od poziomu początkowego do 26. tygodnia. W badaniu C10-004 dotyczącym aHUS, średnia (±SD) liczba płytek krwi wzrosła z 119 ± 66 × 109/l na początku badania, do 200 ± 84 × 109/l po pierwszym tygodniu. Efekt ten został utrzymany przez okres 26 tygodni (średnia (±SD) ilość płytek krwi w 26 tygodniu: 252 ± 70 × 109/l). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem. U dwudziestu spośród 24 pacjentów, którzy wymagali dializowania na początku badania, możliwe było przerwanie dializ w czasie leczenia ekulizumabem. W tabeli 8 znajduje się podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu C10-004 dotyczącym aHUS.
Tabela 8. Wyniki oceny skuteczności w badaniu prospektywnym C10-004 dotyczącym aHUS
| Parametr skuteczności | Badanie C10-004 dotyczące aHUS (n = 41) po 26 tygodniach |
|---|---|
| Zmiana liczby płytek krwi do 26 tygodnia (109/l) | 111 (-122, 362) |
| Normalizacja parametrów hematologicznych, n (%) Mediana czasu trwania normalizacji parametrów hematologicznych, tygodnie (zakres)1 | 36 (88) 46 (10, 74) |
| Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) Mediana czasu pełnej odpowiedzi na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, tygodnie (zakres)1 | 23 (56) 42 (6, 74) |
| Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) Przedział ufności 95% | 37 (90) 77; 97 |
| Dobowy odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (zakres) Przed leczeniem ekulizumabem W czasie leczenia ekulizumabem | 0,63 (0, 1,38) 0 (0, 0,58) |
1 Do daty odcięcia danych (4 września 2012), z medianą czasu trwania leczenia ekulizumabem
wynoszącą 50 tygodni (zakres: od 13 tygodni do 86 tygodni).
Dłuższe leczenie ekulizumabem (mediana 52 tygodnie z zakresem od 15 do 126 tygodni) wiązało się ze zwiększonym odsetkiem klinicznie istotnej poprawy u dorosłych pacjentów z aHUS. Gdy leczenie ekulizumabem kontynuowano przez ponad 26 tygodni, u trzech dodatkowych pacjentów (łącznie 63% pacjentów) osiągnięto pełną odpowiedź TMA, a u dodatkowych czterech pacjentów (łącznie 98% pacjentów) osiągnięto normalizację parametrów hematologicznych. Podczas ostatniej oceny 25 z 41 pacjentów (61%) osiągnęło poprawę w zakresie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 w porównaniu do pomiaru początkowego.
Dzieci i młodzież
Napadowa nocna hemoglobinuria
W badaniu M07-005 ekulizumab otrzymywało łącznie 7 pacjentów pediatrycznych z PNH, o medianie masy ciała 57,2 kg (zakres od 48,6 do 69,8 kg) i w wieku od 11 do 17 lat (mediana wieku: 15,6 lat).
Leczenie ekulizumabem według proponowanego schematu dawkowania w populacji pediatrycznej było związane ze zmniejszeniem hemolizy wewnątrznaczyniowej mierzonej na podstawie aktywności LDH w surowicy. Prowadziło ono także do istotnego zmniejszenia lub eliminacji przetoczeń oraz ogólnej poprawy czynności organizmu. Skuteczność ekulizumabu w leczeniu pacjentów pediatrycznych z PNH wydaje się być taka sama jak skuteczność obserwowana u pacjentów dorosłych włączonych do badań kluczowych dotyczących PNH (C04-001 i C04-002) (patrz tabela 3 i 9).
Tabela 9. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu M07-005 dotyczącym PNH
| Wartość p | |||
|---|---|---|---|
| Średnia (SD) | Test rangowanych znaków Wilcoxona | Test t dla par zależnych | |
| Zmiana aktywności LDH (U/l) w 12. tygodniu w stosunku do punktu początkowego | -771 (914) | 0,0156 | 0,0336 |
| AUC dla LDH (U/l × dzień) | -60 634 (72 916) | 0,0156 | 0,0350 |
| Zmiana w wartości stężenia wolnej hemoglobiny w osoczu (mg/dl) w 12. tygodniu w stosunku do punktu początkowego | -10,3 (21,13) | 0,2188 | 0,1232 |
| Zmiana w wielkości klonu krwinek czerwonych typu III w stosunku do wartości początkowej (odsetek nieprawidłowych komórek) | 1,80 (358,1) | ||
| Zmiana w wyniku w skali PedsQL™ 4.0 Generic Core w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (pacjenci) | 10,5 (6,66) | 0,1250 | 0,0256 |
| Zmiana w wyniku w skali PedsQL™ 4.0 Generic Core w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (rodzice) | 11,3 (8,5) | 0,2500 | 0,0737 |
| Zmiana w wyniku w skali PedsQL™ Multidimensional Fatigue w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (pacjenci) | 0,8 (21,39) | 0,6250 | 0,4687 |
| Zmiana w wyniku w skali PedsQL™ Multidimensional Fatigue w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (rodzice) | 5,5 (0,71) | 0,5000 | 0,0289 |
Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy
W badaniu C09-001r dotyczącym aHUS 15 dzieci (w wieku od 2 miesięcy do 12 lat) otrzymywało ekulizumab. U 47% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Mediana czasu od momentu rozpoznania aHUS do podania pierwszej dawki ekulizumabu wynosiła 14 miesięcy (zakres <1, 110 miesięcy). Mediana czasu od aktualnego epizodu mikroangiopatii zakrzepowej do podania pierwszej dawki ekulizumabu wynosiła 1 miesiąc (zakres <1 do 16 miesięcy). Mediana czasu leczenia ekulizumabem u dzieci w wieku <2 lat (n = 5) wynosiła 16 tygodni (zakres od 4 do 70 tygodni), a u dzieci w wieku od 2 do <12 lat (n = 10) wynosiła 31 tygodni (zakres od 19 do 63 tygodni).
Ogólnie, wyniki dotyczące skuteczności dla tej grupy dzieci wydają się być zgodne z wynikami obserwowanymi u pacjentów zakwalifikowanych do kluczowych badań klinicznych C08-002 oraz C08-003 dotyczących aHUS (tabela 6). U żadnego z dzieci podczas leczenia ekulizumabem nie były konieczne nowe dializy.
Tabela 10. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu C09-001r dotyczącym aHUS
| Parametr skuteczności | <2 lat (n = 5) | 2 do <12 lat (n = 10) | <12 lat (n = 15) |
|---|---|---|---|
| Pacjenci z normalizacją liczby płytek krwi, n (%) | 4 (80) | 10 (100) | 14 (93) |
| Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) | 2 (40) | 5 (50) | 7 (50) |
| Dobowy odsetek interwencji w przypadku zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (zakres) Przed leczeniem ekulizumabem W czasie leczenia ekulizumabem | 1 (0, 2) <1 (0, <1) | <1 (0,07, 1,46) 0 (0, <1) | <1 (0, 2) 0 (0, <1) |
| Pacjenci, u których obserwowano poprawę w zakresie eGFR o ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) | 2 (40) | 6 (60) | 8 (53) |
U dzieci, u których okres trwania aktualnego epizodu ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem ekulizumabu był krótszy, zakrzepowa mikroangiopatia utrzymywała się pod kontrolą oraz nastąpiła poprawa czynności nerek w czasie leczenia ekulizumabem (tabela 10).
U dzieci, u których okres trwania aktualnego zdarzenia ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem ekulizumabu był dłuższy, zakrzepowa mikroangiopatia utrzymywała się pod kontrolą w czasie leczenia ekulizumabem. Jednakże czynność nerek pozostała niezmieniona w związku z wcześniejszym nieodwracalnym uszkodzeniem nerek (tabela 11).
Tabela 11. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu C009-001r według okresu trwania aktualnego epizodu ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii (TMA).
| Czas trwania aktualnego ciężkiego zdarzenia zakrzepowej mikroangiopatii | ||
|---|---|---|
| <2 miesięcy n=10 (%) | >2 miesięcy n=5 (%) | |
| Normalizacja liczby płytek | 9 (90) | 5 (100) |
| Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii | 8 (80) | 3 (60) |
| Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii | 7 (70) | 0 |
| Poprawa eGFR ≥15 ml/min/1,73m2 | 7 (70) | 0* |
*U jednego pacjenta zaobserwowano poprawę eGFR po przeszczepie nerki
W badaniu C10-003 dotyczącym aHUS 22 osoby z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 5 miesięcy do 17 lat) otrzymywały ekulizumab.
W badaniu C10-003 wymagane było, aby pacjenci zakwalifikowani do badania mieli liczbę płytek krwi poniżej dolnej granicy normy (DGN), objawy świadczące o występowaniu hemolizy, takie jak zwiększenie aktywności LDH powyżej górnej granicy normy (GGN) oraz stężenie kreatyniny w osoczu ≥ 97 centyla dla wieku, bez konieczności stałego dializowania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 6,5 roku (zakres od 5 miesięcy do 17 lat). Aktywność ADAMTS-13 u pacjentów włączonych do badania C10-003 dotyczącego aHUS wynosiła powyżej 5%. U 50% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem, 10 pacjentów otrzymywało leczenie z zastosowaniem osocza. W tabeli 12 znajduje się podsumowanie kluczowych czynników klinicznych stanu początkowego oraz czynników związanych z chorobą u pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-003 dotyczącego aHUS.
Tabela 12. Charakterystyka początkowa dzieci i młodzieży zakwalifikowanych do badania C10 003 dotyczącego aHUS
| Parametr | od 1 miesiąca do <12 lat (n = 18) | Wszyscy pacjenci (n = 22) |
|---|---|---|
| Czas między rozpoznaniem aHUS a pierwszą dawką w ramach badania (w miesiącach), mediana (min., maks.) | 0,51 (0,03, 58) | 0,56 (0,03, 191) |
| Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a podaniem pierwszej dawki w badaniu (w miesiącach), mediana (min., maks.) | 0,23 (0,03, 4) | 0,2 (0,03, 4) |
| Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), mediana (min., maks.) | 110 (19, 146) | 91 (19, 146) |
| Początkowa aktywność LDH (U/l), mediana (min., maks.) | 1510 (282, 7164) | 1244 (282, 7164) |
| Początkowy eGFR (ml/min/1,73 m2), mediana (min., maks.) | 22 (10, 105) | 22 (10, 105) |
Pacjenci w badaniu C10-003 dotyczącym aHUS byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów podjęła decyzję o kontynuacji długotrwałego stosowania ekulizumabu. Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem u wszystkich pacjentów obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza. Ekulizumab zmniejszał objawy wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii, co wykazano poprzez zwiększenie średniej liczby płytek krwi od poziomu początkowego do 26 tygodnia. Średnia (±SD) liczba płytek krwi wzrosła z 88 ± 42 × 109/l na początku badania, do 281 ± 123 × 109/l po pierwszym tygodniu. Efekt ten został utrzymany przez okres 26 tygodni (średnia (±SD) liczba płytek krwi w 26. tygodniu: 293 ± 106 × 109/l). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru mediany wartości eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem. Dziewięciu spośród 11 pacjentów, którzy wymagali dializowania na początku badania, nie wymagało dializowania po 15. dniu leczenia ekulizumabem. Odpowiedź na leczenie była podobna we wszystkich grupach wiekowych, od 5 miesięcy do 17 lat. W badaniu C10-003 dotyczącym aHUS odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciał wobec czynnika H, jak i bez niej.
W Tabeli 13 znajduje się podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu C10-003 dotyczącym aHUS.
Tabela 13. Wyniki oceny skuteczności w prospektywnym badaniu C10-003 dotyczącym aHUS
| Parametr skuteczności | od 1 miesiąca do <12 lat (n = 18) Po 26 tygodniach | Wszyscy pacjenci (n = 22) Po 26 tygodniach |
|---|---|---|
| Pełna normalizacja parametrów hematologicznych, n (%) Mediana czasu trwania pełnej normalizacji parametrów hematologicznych, tygodnie (zakres)1 | 14 (78) 35 (13, 78) | 18 (82) 35 (13, 78) |
| Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) Mediana czasu do uzyskania pełnej odpowiedzi na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, tygodnie (zakres)1 | 11 (61) 40 (13, 78) | 14 (64) 37 (13, 78) |
| Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) Przedział ufności 95% | 17 (94) Brak danych | 21 (96) 77; 99 |
| Dobowy odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (zakres) Przed leczeniem ekulizumabem, mediana W czasie leczenia ekulizumabem, mediana | Brak danych Brak danych | 0,4 (0, 1,7) 0 (0, 1,01) |
| Poprawa eGFR o ≥15 ml/min/ 1,73 m2, n (%) | 16 (89) | 19 (86) |
| Zmiana eGFR (≥15 ml/min/1,73 m2) w 26 tygodniu, mediana (zakres) | 64 (0,146) | 58 (0, 146) |
| Poprawa PChN o ≥1 stadium, n (%) | 14/16 (88) | 17/20 (85) |
| Brak zdarzeń leczenia z zastosowaniem osocza, n (%) Brak dializowania, n (%) Przedział ufności 95% | 16 (89) 18 (100) Brak danych | 20 (91) 22 (100) 85;100 |
1 Do punktu odcięcia danych (12 października 2012), z medianą czasu trwania leczenia ekulizumabem
wynoszącą 44 tygodnie (zakres: 1 dawka do 88 tygodni).
Dłuższe leczenie ekulizumabem (mediana 55 tygodni z zakresem od 1 dnia do 107 tygodni) wiązało się ze zwiększonym odsetkiem klinicznie istotnej poprawy u dzieci i młodzieży z aHUS. Gdy leczenie ekulizumabem kontynuowano przez ponad 26 tygodni, u jednego dodatkowego pacjenta (łącznie 68% pacjentów) osiągnięto pełną odpowiedź TMA, a u dodatkowych dwóch pacjentów (łącznie 91% pacjentów) osiągnięto normalizację parametrów hematologicznych. Podczas ostatniej oceny 19 z 22 pacjentów (86%) osiągnęło poprawę w zakresie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 w porównaniu do pomiaru początkowego. Żaden pacjent nie wymagał nowej dializy podczas leczenia ekulizumabem.
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetyka i metabolizm substancji czynnej
Metabolizm
Przeciwciała ludzkie ulegają endocytozie i rozkładowi w komórkach układu siateczkowo śródbłonkowego. Ekulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Przeciwciała ludzkie są katabolizowane głównie przez enzymy lizosomalne do niewielkich peptydów i aminokwasów.
Eliminacja
Nie przeprowadzono specjalnych badań mających na celu ocenę wątrobowej, nerkowej, oddechowej lub pokarmowej drogi wydalania (eliminacji) ekulizumabu. W prawidłowych nerkach przeciwciała nie są wydalane i nie podlegają przesączaniu ze względu na swój rozmiar.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
U 40 pacjentów z PNH użyto jednokompartmentowego modelu w celu oszacowania parametrów farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych. Średni klirens wynosił 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, średnia objętość dystrybucji wynosiła 110,3 ± 17,9 ml/kg, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 11,3 dnia ± 3,4 dnia. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4 tygodni w przypadku stosowania dawkowania odpowiedniego dla osób dorosłych z PNH.
U pacjentów z PNH aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia na poziomie ≥ 35 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u większości pacjentów z PNH.
Druga populacyjna analiza farmakokinetyki z wykorzystaniem standardowego modelu jednokompartmentowego została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych, pochodzących od 37 pacjentów z aHUS, otrzymujących ekulizumab zgodnie z zalecanym schematem w ramach badań C002A/B i C08-003A/B. W tym modelu klirens ekulizumabu u typowego pacjenta z aHUS o masie ciała 70 kg, wynosił 0,0139 l/h, a objętość dystrybucji 5,6 l. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 297 h (około 12,4 dni).
Drugi populacyjny model farmakokinetyczny został wykorzystany do analizy danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych, pochodzących od 22 pacjentów pediatrycznych z aHUS otrzymujących ekulizumab w ramach badania C10-003 zgodnie z zalecanym schematem. Klirens oraz objętość dystrybucji ekulizumabu były zależne od masy ciała, co stanowi podstawę do ustalenia dawkowania u pacjentów pediatrycznych na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Wartości klirensu ekulizumabu u pacjentów pediatrycznych z aHUS wynosiły 10,4; 5,3 oraz 2,2 ml/h przy masie ciała odpowiednio 70, 30 oraz 10 kg oraz objętości dystrybucji 5,23; 2,76 oraz 1,21 l. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niemal niezmieniony, osiągając wartości w przedziale od 349 do 378 h (około 14,5 do 15,8 dnia).
Klirens oraz okres półtrwania ekulizumabu poddano ocenie również podczas interwencji związanych z przetaczaniem osocza. W wyniku przetaczania osocza dochodziło do około 50% zmniejszenia stężenia ekulizumabu w ciągu godzinnego zabiegu oraz do zmniejszenia okresu półtrwania ekulizumabu w fazie eliminacji do 52,4 godziny. Zalecane jest podanie dodatkowej dawki, jeżeli ekulizumab jest podawany pacjentom z aHUS otrzymującym osocze lub poddawanym zabiegowi wymiany osocza (patrz punkt 4.2).
U wszystkich pacjentów z aHUS podawanie ekulizumabu zgodnie z zaleceniami powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U pacjentów z aHUS aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia występujące pomiędzy dawkami około 50–100 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u wszystkich pacjentów z aHUS.
Parametry farmakokinetyczne są spójne w populacjach pacjentów z PNH i aHUS
Aktywność farmakodynamiczna, mierzona na podstawie stężenia wolnego składnika C5 dopełniacza <0,5 mikrograma/ml, jest skorelowana z praktycznie całkowitą blokadą końcowej fazy aktywacji dopełniacza u chorych na PNH i aHUS.
Szczególne grupy pacjentów
Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę farmakokinetyki ekulizumabu w szczególnych populacjach pacjentów w zależności od płci, rasy, wieku (osoby w podeszłym wieku) bądź obecności niewydolności nerek lub wątroby.
Populacyjna analiza farmakokinetyki (ang. Population PK, PopPK) przeprowadzona na danych zgromadzonych w badaniach dotyczących ekulizumabu wykazała, że płeć, rasa, wiek (osoby w podeszłym wieku) bądź obecność niewydolności nerek lub wątroby nie wpływają na farmakokinetykę ekulizumabu.
Dzieci i młodzież
Farmakokinetyka ekulizumabu była oceniana w badaniu M07-005 u pacjentów pediatrycznych z PNH (w wieku od 11 do poniżej 18 lat) oraz w badaniach C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003 u pacjentów pediatrycznych z aHUS (w wieku od 2 miesięcy do poniżej 18 lat). Analiza PopPK wykazała, że u pacjentów z PNH i aHUS masa ciała stanowiła istotną zmienną towarzyszącą, wymagającą stosowania u dzieci i młodzieży dawkowania w oparciu o masę ciała.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Swoistość ekulizumabu dla białka C5 w surowicy ludzkiej oceniano w dwóch badaniach in vitro.
Reaktywność krzyżową tkanek na ekulizumab oceniano na podstawie wiązania w panelu 38 tkanek ludzkich. Ekspresja białka C5 w panelu tkanek ludzkich ocenianych w tym badaniu jest zgodna z opublikowanymi doniesieniami na temat ekspresji C5, gdyż C5 opisywano w mięśniach gładkich, mięśniach prążkowanych oraz w nabłonku kanalików bliższych nerki. Nie obserwowano nieoczekiwanej reaktywności krzyżowej z tkankami.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt z powodu braku aktywności farmakologicznej u gatunków innych niż człowiek.
W 26-tygodniowym badaniu toksyczności przeprowadzonym na myszach z zastępczym przeciwciałem przeciwko mysiemu białku C5 leczenie nie miało wpływu na żaden z ocenianych parametrów toksyczności. W badaniu tym aktywność hemolityczna była skutecznie zahamowana zarówno u samic, jak i u samców myszy.
W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u myszy z zastosowaniem zastępczego przeciwciała hamującego końcową fazę aktywacji dopełniacza, którego użyto do oceny bezpieczeństwa blokady białka C5 dopełniacza w odniesieniu do reprodukcji, nie zaobserwowano wyraźnych działań związanych z leczeniem ani działań niepożądanych. Badania te obejmowały ocenę płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego, toksyczności rozwojowej oraz rozwoju przed- i poporodowego.
Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę ekulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała); jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci osesków.
Nie przeprowadzono na zwierzętach badań mających na celu ocenę potencjalnych działań genotoksycznych i rakotwórczych ekulizumabu.
6.1 Substancje pomocnicze
Kwas octowy Sodu wodorotlenek (E524) Disodowy wersenian (EDTA) Sorbitol (E420) Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
3 lata
Po rozcieńczeniu wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w czasie stosowania następujących elementów:
- Worki infuzyjne z poliolefiny: 14 dni w temperaturze od 2°C do 8°C, a następnie do 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze pokojowej
- Worki infuzyjne z PVC: 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze pokojowej
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być użyty natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Fiolki produktu BEKEMV w oryginalnym opakowaniu mogą zostać wyjęte z lodówki tylko raz, na okres nie dłuższy niż 7 dni. Pod koniec tego okresu produkt może zostać ponownie umieszczony w lodówce.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka (szkło typu I) z korkiem z gumy elastomerowej i z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”. Wielkość opakowania: jedna fiolka.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Przed podaniem należy obejrzeć, czy przygotowany roztwór produktu BEKEMV nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy.
Instrukcja użycia
Rozcieńczanie należy przeprowadzać zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza pod względem aseptyki.
Pobrać całkowitą ilość produktu BEKEMV z fiolki (fiolek) za pomocą jałowej strzykawki.
Przenieść zalecaną dawkę do worka infuzyjnego.
Rozcieńczyć produkt BEKEMV do końcowego stężenia 5 mg/ml, dodając do worka infuzyjnego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór chlorku sodu 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań lub 5% roztwór wodny glukozy, jako rozcieńczalnik.
Końcowa objętość rozcieńczonego roztworu o stężeniu 5 mg/ml wynosi 60 ml w przypadku dawek 300 mg, 120 ml w przypadku dawek 600 mg, 180 ml w przypadku dawek 900 mg i 240 ml w przypadku dawek 1200 mg. Roztwór powinien być klarowny i bezbarwny.
Delikatnie wstrząsnąć worek infuzyjny, zawierający rozcieńczony roztwór, w celu dokładnego wymieszania produktu leczniczego i rozcieńczalnika.
Przed podaniem rozcieńczony roztwór należy pozostawić do ogrzania w temperaturze pokojowej.
Należy usunąć wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego pozostałe w fiolce.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Irlandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/23/1727/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2023
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.