Ekulizumab

Rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG2/4κ, należące do inhibitorów końcowej fazy dopełniacza; wiąże się z ludzkim białkiem C5 dopełniacza i hamuje końcową fazę aktywacji. Kod ATC L04AJ01. Składa się z dwóch łańcuchów ciężkich, liczących po 448 aminokwasów oraz dwóch łańcuchów lekkich, liczących po 214 aminokwasów; masa cząsteczkowa wynosi ok. 148 kDa. Zawiera regiony stałe pochodzenia ludzkiego oraz regiony kodujące cechy komplementarności pochodzące od myszy, wbudowane w obszar ludzkich regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego. Mechanizm: w sposób swoisty i z wysokim powinowactwem wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na C5a i C5b i zapobiegając wytwarzaniu końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9. Nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. Skutki blokady w poszczególnych stanach: w PNH niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do hemolizy wewnątrznaczyniowej wyzwalanej przez dopełniacz jest blokowana; długotrwałe podawanie powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie działania hemolitycznego wyzwalanego przez aktywację dopełniacza. W aHUS niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii jest blokowana, a długotrwałe podawanie powodowało szybkie i trwałe złagodzenie zakrzepowej mikroangiopatii wyzwalanej przez dopełniacz. W opornej gMG w wyniku niekontrolowanej końcowej fazy aktywacji dopełniacza w płytce nerwowo-mięśniowej dochodzi do lizy zależnej od kompleksu atakującego błonę (MAC) oraz stanu zapalnego zależnego od peptydu C5a, co uniemożliwia transmisję nerwowo-mięśniową. W NMOSD niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza wywołana przez przeciwciała przeciwko AQP4 prowadzi do powstawania stanu zapalnego zależnego od MAC i C5a, który skutkuje nekrozą astrocytów i zwiększoną przepuszczalnością bariery krew-mózg, a także obumieraniem otaczających oligodendrocytów i neuronów. Progi stężeń w surowicy zapewniające zahamowanie: w PNH stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 35 mikrogramów/ml wystarcza do zasadniczo całkowitego uniknięcia hemolizy wewnątrznaczyniowej; w aHUS stężenie wynoszące około 50-100 mikrogramów/ml jest wystarczające do zasadniczo całkowitego zablokowania aktywacji końcowej fazy dopełniacza; w gMG i NMOSD stężenie ekulizumabu w surowicy ≥116 mikrogramów/ml.

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) u dorosłych i dzieci; korzyść kliniczna wykazana u pacjentów z hemolizą z jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby, niezależnie od wcześniejszych przetoczeń lub bez przetoczeń. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) u dorosłych i dzieci. Oporna na leczenie uogólniona miastenia rzekomoporaźna (gMG) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholinowemu (AChR). Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) u dorosłych z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw akwaporynie 4 (AQP4), w przypadku rzutowego przebiegu choroby.

Podawany wyłącznie w infuzji dożylnej; niedopuszczalne jest podanie we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Wymaga podawania przez fachowy personel medyczny, pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń hematologicznych, zaburzeń czynności nerek, zaburzeń nerwowo-mięśniowych lub neurozapalnych. PNH – dorośli (≥18 lat): faza początkowa – 600 mg we wlewie dożylnym trwającym 25–45 min (35 min ± 10 min), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie; faza podtrzymująca – 900 mg w piątym tygodniu, następnie 900 mg co 14 dni ± 2 dni. aHUS, oporna na leczenie gMG oraz NMOSD – dorośli (≥18 lat): faza początkowa – 900 mg we wlewie dożylnym trwającym 25–45 min (35 min ± 10 min), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie; faza podtrzymująca – 1200 mg w piątym tygodniu, następnie 1200 mg co 14 dni ± 2 dni. Oporna na leczenie gMG: odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle przed upływem 12 tygodni; przy braku dowodów korzyści terapeutycznej po 12 tygodniach należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież z PNH, aHUS lub oporną na leczenie gMG: o masie ciała ≥40 kg – dawkowanie jak u dorosłych. O masie ciała poniżej 40 kg (dawkowanie oparte na masie ciała): od 30 do <40 kg – 600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie, następnie 900 mg w 3. tygodniu i 900 mg co 2 tygodnie; od 20 do <30 kg – 600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie, następnie 600 mg w 3. tygodniu i 600 mg co 2 tygodnie; od 10 do <20 kg – 600 mg jednorazowo w 1. tygodniu, następnie 300 mg w 2. tygodniu i 300 mg co 2 tygodnie; od 5 do <10 kg – 300 mg jednorazowo w 1. tygodniu, następnie 300 mg w 2. tygodniu i 300 mg co 3 tygodnie. Przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dawka uzupełniająca przy równoczesnym leczeniu z zastosowaniem osocza (plazmafereza, wymiana osocza lub infuzja świeżego, mrożonego osocza): przy plazmaferezie lub wymianie osocza – 300 mg na sesję, jeśli ostatnia dawka wynosiła 300 mg, lub 600 mg na sesję, jeśli ostatnia dawka wynosiła ≥600 mg, podawane w ciągu 60 min po każdej sesji; przy infuzji świeżego, mrożonego osocza – 300 mg na każdą infuzję, jeśli ostatnia dawka wynosiła ≥300 mg, podawane 60 min przed infuzją osocza. Dawka uzupełniająca przy jednoczesnym leczeniu dożylnym preparatem immunoglobulin (IVIg): 600 mg na cykl IVIg, gdy ostatnia dawka wynosiła ≥900 mg, lub 300 mg na cykl, gdy ostatnia dawka wynosiła ≤600 mg, jak najszybciej po cyklu IVIg. Zaleca się stosowanie przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych. Pacjenci w podeszłym wieku: można podawać osobom w wieku 65 lat i starszym; dostępne dane nie wskazują na konieczność szczególnych środków ostrożności, choć doświadczenie w tej populacji jest ograniczone. Niewydolność nerek: nie jest konieczna modyfikacja dawki. Niewydolność wątroby: nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności. Sposób podania: rozcieńczony roztwór podaje się we wlewie dożylnym trwającym 25–45 min (35 min ± 10 min) u dorosłych oraz 1–4 godzin u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat – we wlewie grawitacyjnym, za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Nie ma konieczności zabezpieczania rozcieńczonego roztworu przed światłem podczas podawania. Pacjenta należy obserwować przez godzinę po zakończeniu infuzji. W razie działania niepożądanego wlew można spowolnić lub przerwać; przy spowolnieniu całkowity czas podawania nie może przekraczać dwóch godzin u dorosłych oraz czterech godzin u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane o bezpieczeństwie infuzji w warunkach domowych są ograniczone, dlatego zaleca się dodatkowe środki ostrożności, w tym dostępność doraźnego leczenia reakcji na wlew lub reakcji anafilaktycznej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na białka mysie - niewyleczone zakażenie Neisseria meningitidis (nie rozpoczynać leczenia) - brak aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis, o ile nie stosuje się profilaktyki antybiotykowej przez 2 tygodnie po zaszczepieniu - wrodzona nietolerancja fruktozy (dla postaci zawierającej sorbitol) - niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 2 lat, ze względu na możliwość jeszcze nierozpoznanej wrodzonej nietolerancji fruktozy (dla postaci zawierającej sorbitol) Ostrożnie: - czynne zakażenia układowe - choroby związane z zaburzeniami układu dopełniacza (PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG, NMOSD), w których szczepienie może nasilać objawy choroby podstawowej - zmniejszanie dawki lub odstawianie leków immunosupresyjnych i inhibitorów esterazy cholinowej w opornej na leczenie gMG, z ryzykiem zaostrzenia choroby - przerwanie leczenia, z ryzykiem ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej w PNH oraz mikroangiopatii zakrzepowej w aHUS

Nie badano formalnie interakcji ekulizumabu. Ze względu na hamujący wpływ ekulizumabu na zależną od dopełniacza cytotoksyczność rytuksymabu, może zmniejszać spodziewane efekty farmakodynamiczne rytuksymabu. Procedury usuwające przeciwciała ze surowicy obniżają stężenie ekulizumabu: wymiana osocza, plazmafereza, infuzja świeżego, mrożonego osocza oraz dożylny preparat immunoglobulin (IVIg) obniżają stężenie ekulizumabu w surowicy; w takich przypadkach konieczna jest dawka uzupełniająca. Jednoczesne stosowanie z IVIg może obniżać skuteczność ekulizumabu – wymaga ścisłego monitorowania pod kątem obniżonej skuteczności. Blokery noworodkowego receptora Fc (FcRn) mogą zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję i skuteczność ekulizumabu; konieczne ścisłe monitorowanie.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest ból głowy, występujący głównie w początkowej fazie dawkowania, a najcięższym – zakażenie meningokokowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Często: zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosa i gardła, zakażenie dróg moczowych, opryszczka wargowa; niezbyt często: zakażenie meningokokami, posocznica, wstrząs septyczny, zapalenie otrzewnej, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, zakażenia wirusowe, ropień, zapalenie tkanki łącznej, grypa, zakażenia układu pokarmowego, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie, zapalenie zatok, zapalenie dziąseł. Częstość nieznana, zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu: zakażenie grzybicze wywołane przez Aspergillus, bakteryjne zapalenie stawów, rzeżączkowe zakażenie układu moczowo-płciowego, zakażenie wywołane przez Haemophilus, liszajec. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Często: leukopenia, niedokrwistość; niezbyt często: małopłytkowość, limfopenia; częstość nieznana: hemoliza, nieprawidłowy czynnik krzepnięcia, aglutynacja czerwonych krwinek, koagulopatia. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone. Częstość nieznana: czerniak złośliwy, zespół mielodysplastyczny. Zaburzenia endokrynologiczne. Częstość nieznana: choroba Gravesa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Niezbyt często: osłabione łaknienie. Zaburzenia psychiczne. Często: bezsenność; niezbyt często: depresja, niepokój, zmiany nastroju, zaburzenia snu; rzadko: niezwykłe sny. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy; często: zawroty głowy; niezbyt często: zaburzenia czucia, drżenia, zaburzenia smaku, omdlenia. Zaburzenia oka. Niezbyt często: niewyraźne widzenie; rzadko: podrażnienie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika. Niezbyt często: szumy uszne, zawroty głowy. Zaburzenia serca. Niezbyt często: kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe. Często: nadciśnienie; niezbyt często: nadciśnienie złośliwe, niedociśnienie, uderzenie gorąca, zaburzenia żylne; rzadko: krwiaki. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Często: kaszel, ból gardła i krtani; niezbyt często: duszność, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty katar. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; niezbyt często: zaparcia, niestrawność, wzdęcia brzucha; rzadko: refluks żołądkowo-przełykowy, bóle dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; rzadko: żółtaczka. Częstość nie może być określona na podstawie danych dostępnych po wprowadzeniu do obrotu: uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka, świąd, łysienie; niezbyt często: pokrzywka, rumień, wybroczyny, nadmierna potliwość, suchość skóry, zapalenie skóry; rzadko: odbarwienie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Często: bóle stawów, bóle mięśni, bóle kończyn; niezbyt często: kurcze mięśni, bóle kości, bóle pleców, bóle szyi; rzadko: szczękościsk, obrzęk stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Niezbyt często: zaburzenie czynności nerek, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Niezbyt często: samoistna erekcja prącia; rzadko: zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Często: gorączka, zmęczenie, dolegliwości grypopodobne; niezbyt często: obrzęk, dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, astenia, ból w obrębie klatki piersiowej, ból w miejscu infuzji, dreszcze; rzadko: wynaczynienie, zaburzenia czucia w miejscu infuzji, uczucie gorąca. Badania diagnostyczne. Niezbyt często: zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; częstość nieznana: dodatni odczyn Coombsa. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach. Często: reakcja związana z infuzją. Najcięższym działaniem niepożądanym we wszystkich badaniach klinicznych była posocznica meningokokowa, będąca częstą postacią zakażeń meningokokowych u leczonych. Opisywano także zakażenia innymi gatunkami z rodzaju Neisseria, w tym posocznicę wywołaną przez Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava oraz nieokreślone gatunki z rodzaju Neisseria. Zgłaszane w PNH przypadki hemolizy były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki, a w aHUS powikłania w postaci zakrzepowej mikroangiopatii wiązano z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki. Wykrywano przeciwciała przeciwko ekulizumabowi; podobnie jak w przypadku wszystkich białek istnieje możliwość działania immunogennego. Wśród innych zgłaszanych działań niepożądanych wymieniano ból głowy, zapalenie nosa i gardła, bóle pleców oraz nudności.

Brak dobrze kontrolowanych badań u kobiet w okresie ciąży leczonych ekulizumabem. Dane dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży poddanych ekspozycji na ekulizumab (mniej niż 300 kobiet w ciąży) wskazują na brak podwyższonego ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu lub toksycznego wpływu na płód bądź noworodka. Wciąż jednak istnieją wątpliwości ze względu na brak dobrze kontrolowanych badań. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ekulizumabem u kobiet w okresie ciąży zaleca się przeprowadzanie indywidualnej analizy stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli stosowanie takiego leczenia w okresie ciąży zostanie uznane za konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie matki i płodu zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt. Ponieważ ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, ekulizumab może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym; z tego względu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez co najmniej 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki ekulizumabu. Laktacja: ograniczone – nie należy spodziewać się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ dostępne ograniczone dane wskazują, że ekulizumab nie przenika do mleka ludzkiego. Mimo to ze względu na ograniczenia dostępnych danych należy rozważyć korzyści dla rozwoju i zdrowia dziecka wynikające z karmienia piersią w stosunku do klinicznej potrzeby podawania ekulizumabu matce oraz wszelkich potencjalnych działań niepożądanych u karmionego dziecka wynikających ze stosowania ekulizumabu lub choroby podstawowej matki. Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ekulizumabu na płodność.

Ekulizumab nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne. Jako przeciwciało ludzkie ulega endocytozie i rozkładowi w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego; zawiera wyłącznie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów; katabolizowane głównie przez enzymy lizosomalne do niewielkich peptydów i aminokwasów. Eliminacja: w prawidłowych nerkach przeciwciała nie są wydalane i nie podlegają przesączaniu ze względu na swój rozmiar. Nie oceniano w odrębnych badaniach wątrobowej, nerkowej, oddechowej ani pokarmowej drogi wydalania. Parametry farmakokinetyczne (PNH, model jednokompartmentowy): średni klirens 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, średnia objętość dystrybucji 110,3 ± 17,9 ml/kg, okres półtrwania w fazie eliminacji 11,3 ± 3,4 dnia. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 4 tygodni przy dawkowaniu odpowiednim dla osób dorosłych z PNH. Farmakokinetyka w aHUS (dorosły, masa ciała 70 kg): klirens 0,0139 l/h, objętość dystrybucji 5,6 l, okres półtrwania w fazie eliminacji 297 h (ok. 12,4 dnia). Dzieci i młodzież: klirens oraz objętość dystrybucji zależne od masy ciała, co stanowi podstawę dawkowania pediatrycznego w oparciu o masę ciała. U dzieci z aHUS klirens wynosił 10,4; 5,3 oraz 2,2 ml/h przy masie ciała odpowiednio 70, 30 i 10 kg, a objętość dystrybucji 5,23; 2,76 oraz 1,21 l; okres półtrwania niemal niezmieniony, 349–378 h (ok. 14,5–15,8 dnia). Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna: w PNH aktywność farmakodynamiczna koreluje ze stężeniem w surowicy, a stężenia minimalne ≥35 µg/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u większości pacjentów. W aHUS stężenia minimalne między dawkami ok. 50–100 µg/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej. Wymiana/przetaczanie osocza: zabieg powoduje ok. 50% zmniejszenie stężenia ekulizumabu w ciągu godziny oraz skrócenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do 52,4 h. Zalecane podanie dodatkowej dawki, jeżeli lek jest podawany pacjentom z aHUS otrzymującym osocze lub poddawanym wymianie osocza. Szczególne populacje: nie przeprowadzono odrębnych badań w zależności od płci, rasy, wieku (osoby w podeszłym wieku) ani obecności niewydolności nerek lub wątroby; populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że czynniki te nie wpływają na farmakokinetykę ekulizumabu. Parametry farmakokinetyczne są spójne w populacjach pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD. Masa ciała stanowi istotną zmienną towarzyszącą, wymagającą u dzieci i młodzieży dawkowania w oparciu o masę ciała.