Benoxam

Każda tabletka zawiera 300 mg benfotiaminy (witamina B1).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14,5 mm x 7,25 mm, z linią podziału po obu stronach. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Dorośli:

• leczenie potwierdzonego niedoboru witaminy B1;
• zapobieganie niedoborowi witaminy B1 u pacjentów z grupy ryzyka, jeśli witaminy B1 nie można skutecznie uzupełnić dietą;
• leczenie neuropatii spowodowanych niedoborem witaminy B1.

Niedobór witaminy B1, wymagający suplementacji, może wystąpić w następujących przypadkach: przewlekła choroba alkoholowa (kardiomiopatia spowodowana alkoholizmem, encefalopatia Wernickiego, zespół Korsakowa); cukrzyca; długotrwałe żywienie pozajelitowe; zaburzone wchłanianie (zespół złego wchłaniania, operacje bariatryczne); hemodializa; zakażenia ogólnoustrojowe, zaburzony stan odżywienia (w wyniku niedoboru pokarmowego, niedożywienia, intensywnego odchudzania – głodówki lub zaawansowanego wieku); zwiększone zapotrzebowanie (np. ciąża i laktacja).

Dawkowanie

Dorośli Leczenie potwierdzonego niedoboru witaminy B1: Jeśli lekarz nie zaleci inaczej, 1 tabletka (300 mg) na dobę.

Zapobieganie niedoborowi witaminy B1: Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi ½ tabletki (150 mg) na dobę.

Leczenie neuropatii spowodowanych niedoborem witaminy B1: Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi ½ tabletki (150 mg) na dobę.

Czas trwania leczenia określony jest przez odpowiedź na leczenie.

Początkowo należy przyjmować produkt leczniczy Benoxam przez okres co najmniej 3 tygodni. Następnie stosowana dawka zależeć będzie od odpowiedzi na leczenie i może wynosić od ½ do 1 tabletki (150 mg do 300 mg benfotiaminy). W przypadku braku odpowiedzi lub niewystarczającej odpowiedzi na leczenie niedoboru witaminy B1, należy ponownie rozważyć schemat leczenia.

Dzieci i młodzież Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Benoxam u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania

Tabletkę należy połykać popijając dużą ilością płynu. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Brak.

Tiamina jest dezaktywowana przez 5-fluorouracyl, ponieważ 5-fluorouracyl hamuje fosforylację tiaminy do tiaminy pirofosforanu.

Ciąża W okresie ciąży zalecane dobowe spożycie witaminy B1 wynosi 1,4 – 1,6 mg. W okresie ciąży dawka ta może być przekroczona jedynie w przypadku, gdy pacjentka wykazuje niedobór witaminy B1, ponieważ do tej pory nie udokumentowano bezpieczeństwa stosowania większych dawek dobowych. Produkt leczniczy Benoxam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności i wyłącznie na zlecenie lekarza.

Karmienie piersią W okresie karmienia piersią zalecane dobowe spożycie witaminy B1 wynosi 1,4 do 1,6 mg. W okresie karmienia piersią dawka ta może być przekroczona jedynie w przypadku, gdy pacjentka wykazuje niedobór witaminy B1, ponieważ do tej pory nie udokumentowano bezpieczeństwa stosowania większych dawek dobowych. Witamina B1 przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Produkt leczniczy Benoxam może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności i wyłącznie na zlecenie lekarza.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Benoxam na płodność.

Produkt leczniczy Benoxam nie ma wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstotliwości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstotliwości są definiowane przy użyciu następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości (np. pokrzywka, wysypka)

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko W badaniach klinicznych benfotiaminy, zaburzenia żołądka i jelit jak nudności i inne dolegliwości żołądkowo-jelitowe, udokumentowano w pojedynczych przypadkach. Jednak częstość występowania nie różniła się od tej w grupach placebo. Związek przyczynowy z benfotiaminą nie jest wystarczająco wyjaśniony i może być zależny od dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Przy zalecanym aktualnie podaniu doustnym oraz szerokim zastosowaniu terapeutycznym, nie zanotowano przypadków przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty witaminy B1, benfotiamina Kod ATC: A11DA03

Mechanizm działania Benfotiamina jest prolekiem ulegającym biotransformacji do postaci czynnej – witaminy B1 (tiaminy). Jest lipofilnym analogiem tiaminy, przekształcanym w organizmie w czynny biologicznie koenzym. Głównym koenzymem pochodnym tiaminy jest pirofosforan tiaminy. Witamina B1 jest ważnym składnikiem odżywczym pełniącym istotne funkcje fizjologiczne, m.in. w metabolizmie węglowodanów. Niedobór witaminy B1 powoduje u ludzi chorobę o nazwie beri-beri, której główne objawy obejmują zaburzenia układu nerwowego (postać sucha) i sercowo naczyniowego (postać mokra). Najbardziej istotne kliniczne objawy niedoboru tiaminy dotyczą układu nerwowego. Wśród objawów dominują zapalenie wielonerwowe oraz porażenie nerwów obwodowych. Niedobory tiaminy mogą prowadzić do zmian w ośrodkowym układzie nerwowym - wystąpienia encefalopatii Wernickiego i neuropatii obwodowych. Istotny niedobór niesie ze sobą poważne skutki kliniczne i wymaga leczenia - suplementacji witaminy B1. Standardowe leczenie awitaminozy polega na suplementacji witaminy B1. Brak jest alternatywnej, porównywalnej metody leczenia. Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że skuteczność w leczeniu zaburzeń gospodarki węglowodanowej i ich następstw wykracza poza proste uzupełnienie niedoborów witaminy B1. Świadczy o tym skuteczność w leczeniu polineuropatii cukrzycowej i alkoholowej.

Działanie farmakodynamiczne Witamina B1 pełni ważne funkcje koenzymatyczne oraz istotne z punktu widzenia fizjologii funkcje niekoenzymatyczne. Podstawową formą koenzymatyczną tiaminy jest pirofosforan tiaminy (ang. thiamine diphosphate, TDP) wytwarzany w organizmie z tiaminy lub benfotiaminy. TDP pełni ważne funkcje w gospodarce węglowodanowej. Jako koenzym bierze udział w przemianie pirogronianu w acetylo-CoA oraz razem z transketolazą - w cyklu pentozofosforanowym. Uczestniczy także w przemianie anionu kwasu alfa-ketoglutarowego (alfa-KG) w sukcynylo-CoA podczas cyklu kwasu cytrynowego. Ponieważ wytwarzanie energii w komórkach nerwowych zachodzi głównie poprzez rozpad glukozy w warunkach tlenowych, właściwa podaż tiaminy jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego. Przy podwyższonym stężeniu glukozy zapotrzebowanie na tiaminę wzrasta. Niedobór witaminy B1 powoduje zwiększenie ilości pośrednich produktów rozpadu, takich jak pirogronian, mleczan czy kwas ketoglutarowy we krwi i tkankach. Tiamina hamuje gromadzenie wymienionych toksycznych półproduktów, na które mięśnie, mięsień sercowy i OUN są szczególnie wrażliwe. Witamina B1 pełni także funkcje niekoenzymatyczne. Jest farmakologicznym antagonistą acetylocholiny, co może tłumaczyć zmiany w układzie nerwowym powodowane jej niedoborem. Uczestniczy w budowie i funkcjonowaniu błon, przeciwdziała indukowanej cytotoksyczności, działa naprawczo w obszarze błon oraz wykazuje właściwości przeciwneuralgiczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie schorzeń wywołanych niedoborem witaminy B1 wymaga jej suplementacji. Jest to postępowanie standardowe, powszechnie uznane i opisane w literaturze naukowej. Stosowanie benfotiaminy u ludzi opiera się głównie na uznawanej na świecie istotności suplementacji w leczeniu symptomów awitaminozy. Skuteczność benfotiaminy w leczeniu polineuropatii cukrzycowej i alkoholowej udowodniono także w szeregu badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo.

Polineuropatia cukrzycowa W dwóch badaniach oceniano benfotiaminę podawaną w monoterapii. W badaniu Haupt i wsp. (2005) pacjentom podawano odpowiednio 400 mg benfotiaminy lub placebo. Statystycznie istotną (p=0,0287) poprawę wyników neuropatii zaobserwowano w grupie otrzymującej lek, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Najbardziej wyraźnym skutkiem leczenia było zmniejszenie bólu. W badaniu BENDIP (Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy; Stracke i wsp. 2008) 165 pacjentom podawano placebo lub odpowiednio 300 mg albo 600 mg benfotiaminy. W czasie trwania leczenia (6 tygodni) odnotowano istotną poprawę wyników w skali do badania neuropatii NNS (ang. Neuropathy Symptom Score) w grupie przyjmującej benfotiaminę (600 mg > 300 mg). W skali do badania ogólnych objawów TSS (ang. Total Symptom Score), największą poprawę obserwowano w kategorii objawów bólowych, następnie - odrętwienia, pieczenia i parestezji. W otwartym długoterminowym przedłużeniu tego badania odnotowana poprawa dodatkowo się nasiliła. Dwa dodatkowe randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo (Ledermann, 1989; Stracke, 1996) z zastosowaniem benfotiaminy w skojarzeniu z witaminą B6 i B12 potwierdzają wyniki badań nad benfotiaminą w monoterapii.

Polineuropatia alkoholowa Benfotiaminę w monoterapii analizowano w dwóch badaniach. W badaniu Woelk i wsp. (1998) pacjentom podawano 320 mg benfotiaminy na dobę w tygodniach 1 - 4 oraz 120 mg - w tygodniach 5

• 8, w porównaniu z placebo. Zaobserwowano statystycznie istotną poprawę wyników neuropatii, funkcji motorycznych i odczucia drżenia w grupie, w której podawano benfotiaminę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wyniki te zostały poparte przez badania Anisimova i wsp. (2001) i Peters i wsp. (2006). Benfotiamina charakteryzuje się bardzo niską toksycznością. Zazwyczaj opisywana jest dobra tolerancja i brak działań niepożądanych. W badaniach klinicznych nad benfotiaminą udokumentowano pojedyncze przypadki zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, jak wzdęcia, biegunka, zaparcia, nudności i ból brzucha. Związek przyczynowo skutkowy z benfotiaminą nie jest jeszcze wystarczająco poznany i może być zależny od dawki. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia reakcji alergicznych.

Dzieci i młodzież Spostrzeżenia dotyczące stosowania witaminy B1 u dzieci opierają się przede wszystkim na doświadczeniu w leczeniu rzadkich form niedoboru witaminy B1 (np. dziecięca postać beri-beri, złośliwa postać beri-beri, zaburzenia wrodzone lub metabolizm zależny od tiaminy). W leczeniu tych niedoborów u dzieci wymagane są duże dawki witaminy B1. Zalecane są dawki tiaminy do 200 mg na dobę, a niekiedy do 1000 mg na dobę. Nie są jednak dostępne dane z badań klinicznych dotyczących stosowania benfotiaminy u dzieci i młodzieży. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18 lat. W związku z obecnym stanem wiedzy nie jest zalecane stosowanie benfotiaminy u dzieci i młodzieży.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu doustnym benfotiamina przechodzi przez żołądek w stanie niezmienionym, ponieważ nie ulega zmianom w środowisku kwaśnym. Wchłanianie odbywa się w dwunastnicy w sposób proporcjonalny do dawki, w przeciwieństwie do rozpuszczalnych w wodzie pochodnych tiaminy, które wykazują kinetykę związaną z saturacją substratem w jelicie cienkim. Przed wchłonięciem reszta fosforanowa musi zostać odszczepiona w ścianie jelita przez obecne tam pirofosfatazy. Po podaniu doustnym rozpuszczalnego w lipidach proleku – benfotiaminy, pod wpływem działania fosfataz w jelicie zachodzi proces defosforylacji do rozpuszczalnej w tłuszczach S-benzoilotiaminy (SBT). Wchłania się ona skuteczniej niż rozpuszczalne w wodzie pochodne tiaminy i przedostaje się do środowiska wewnątrzkomórkowego z krążącej krwi. Wchłonięta dawka jest proporcjonalna do pola powierzchni pod krzywą (AUC).

Dystrybucja Powstająca z benfotiaminy w ścianie jelita S-benzoilotiamina wchłania się w sposób bierny, proporcjonalnie do dawki, do krwiobiegu oraz komórek narządów docelowych, dzięki dobrej rozpuszczalności w tłuszczach. Eksperymentalną ocenę wychwytu i rozkładu 3H-benfotiaminy (dawka: 200 μCi = 132 mg/kg) w układzie narządowym myszy przeprowadzono po podskórnym lub doustnym podaniu pojedynczej dawki w czasie od 1,5 do 96 godzin, a także po wielokrotnym podaniu 50 μCi = 33 mg/kg w okresie 5–7 dni. Wyniki analizy podania doustnego nie wykazały różnic jakościowych w porównaniu z podaniem podskórnym. Największą radioaktywność odnotowano we krwi, wątrobie i nerkach. Mięśnie i mózg uzyskały tylko od 5 do 20% wartości obserwowanych w wątrobie, co w przybliżeniu pozostawało na stałym poziomie przez cały okres przyswajania. Tiamina rozmieszczona jest we krwi w sposób niejednolity. 75% znajduje się w erytrocytach, 15% w leukocytach, a 10% w osoczu, gdzie wiąże się zwłaszcza z albuminą.

Na podstawie pełnego autoradiogramu zwierzęcia z zastosowaniem znaczonej benfotiaminy, szczególnie wysoki poziom radioaktywności zaobserwowano w mózgu, mięśniu sercowym oraz przeponie.

Metabolizm Doustne podanie benfotiaminy nagle zwiększa aktywność tiaminy we krwi pełnej, w czerwonych krwinkach, płynie mózgowo-rdzeniowym oraz moczu zarówno u osób z prawidłową zawartością jak i niedoborem tiaminy. Wewnątrz organizmu tiamina i jej rozpuszczalne w tłuszczach pochodne ulegają przekształceniu w difosforan tiaminy (TDP), czyli biologicznie aktywny metabolit. Podczas enzymatycznej przemiany benfotiaminy w tiaminę, tworzy się kwas benzoesowy oraz hipurowy. Powstała tiamina może następnie ulec przekształceniu w kwas tiaminowy, kwas metylotiazolooctowy (ang. methylthiazole acetic acid, MTA) i piraminę.

Eliminacja W przypadku spożywania małych ilości benfotiaminy lub tiaminy, w moczu wydalana jest niezmieniona lub zmieniona w niewielkim stopniu tiamina. Jednakże, nadmiar tiaminy, który przekracza możliwości magazynowania w tkankach i zapotrzebowanie na koenzymy, zostaje szybko usunięty przez nerki i wydalony z moczem w postaci niezmienionej lub fosforylowanej, albo w postaci metabolitów takich jak pirymidyna czy fragmenty tiazolowe. Około 50% tiaminy wydalane jest w postaci niezmienionej lub jako estry siarczanowe. Pozostałość wydalana jest w postaci metabolitów, np. kwasu tiaminowego, MTA i piraminy. Wydalanie tiaminy zachodzi w trzech etapach, z których pierwszy etap wstępny jest krótki (faza α) i trwa 0,15 godz., drugi - okres półtrwania β - wynosi 1 godzinę, zaś etap końcowy - około 2 dni. Średni biologiczny okres półtrwania w 8. dniu codziennego domięśniowego podawania chlorowodorku tiaminy wynosi 3,8 ± 1,6 godziny, a doustnego podawania benfotiaminy 4,1 ± 1,2 godziny. Biologiczny okres półtrwania tiaminy powstałej z benfotiaminy wynosi odpowiednio: faza α

• 5 godzin, faza β - 16 godzin. Średni biologiczny okres półtrwania (t1/2) benfotiaminy w osoczu wynosi 3,6 godziny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

a) Toksyczność ostra, podprzewlekła i przewlekła Bardzo duże dawki witaminy B1 powodują w modelu zwierzęcym bradykardię. Ponadto występują objawy blokady zwojów wegetatywnych i płytek ruchowych mięśni. W badaniach toksyczności przewlekłej na zwierzętach nie stwierdzono zmian patologicznych narządów w przypadku dawek benfotiaminy 100 mg/kg.

b) Potencjał działania mutagennego i rakotwórczego W warunkach stosowania klinicznego nie należy oczekiwać działania mutagennego witaminy B1. Nie przeprowadzono długookresowych badań działania rakotwórczego witaminy B1.

c) Toksyczny wpływ na rozród Witamina B1 jest aktywnie transportowana do płodu. Stężenia u płodu i u noworodka są większe niż stężenia witaminy B1 u matki. Nie przeprowadzono wystarczających badań dużych dawek witaminy B1 u zwierząt.

6.1 Substancje pomocnicze

Wapnia wodorofosforan Skrobia ziemniaczana Talk Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Glicerolu dibehenian

Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 10, 20 30 lub 50 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Solinea Sp. z o.o. Elizówka, ul. Szafranowa 6 21-003 Ciecierzyn

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: