Benfotiamina

Preparat witaminy B1; lipofilny prolek tiaminy. Ulega biotransformacji do postaci czynnej – witaminy B1 (tiaminy); jest lipofilnym analogiem tiaminy, przekształcanym w organizmie w czynny biologicznie koenzym. Głównym koenzymem pochodnym tiaminy jest pirofosforan tiaminy (TDP), wytwarzany w organizmie z tiaminy lub benfotiaminy. Funkcje koenzymatyczne: TDP pełni ważne funkcje w gospodarce węglowodanowej; jako koenzym bierze udział w przemianie pirogronianu w acetylo-CoA oraz razem z transketolazą – w cyklu pentozofosforanowym; uczestniczy także w przemianie anionu kwasu alfa-ketoglutarowego (alfa-KG) w sukcynylo-CoA podczas cyklu kwasu cytrynowego. TPP pełni m.in. funkcje koenzymu dehydrogenazy pirogronianowej, która odgrywa kluczową rolę w oksydacyjnym rozkładzie glukozy. Znaczenie dla układu nerwowego: ponieważ wytwarzanie energii w komórkach nerwowych zachodzi głównie poprzez rozpad glukozy w warunkach tlenowych, właściwa podaż tiaminy jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego, a przy podwyższonym stężeniu glukozy zapotrzebowanie na tiaminę wzrasta. Niedobór witaminy B1 powoduje zwiększenie ilości pośrednich produktów rozpadu, takich jak pirogronian, mleczan czy kwas ketoglutarowy we krwi i tkankach; tiamina hamuje gromadzenie tych toksycznych półproduktów, na które mięśnie, mięsień sercowy i OUN są szczególnie wrażliwe. Funkcje niekoenzymatyczne: witamina B1 jest farmakologicznym antagonistą acetylocholiny, co może tłumaczyć zmiany w układzie nerwowym powodowane jej niedoborem. Uczestniczy w budowie i funkcjonowaniu błon, przeciwdziała indukowanej cytotoksyczności, działa naprawczo w obszarze błon oraz wykazuje właściwości przeciwneuralgiczne.

Dorośli. Leczenie potwierdzonego niedoboru witaminy B1; zapobieganie niedoborowi witaminy B1 u pacjentów z grupy ryzyka, gdy nie można go skutecznie uzupełnić dietą. Leczenie stanów związanych z niedoborem witaminy B1, których nie można opanować odpowiednią dietą. Leczenie następstw niedoboru: neuropatii spowodowanych niedoborem witaminy B1; neuropatii oraz zaburzeń sercowo-naczyniowych spowodowanych niedoborem witaminy B1. Stany, w których może wystąpić niedobór wymagający suplementacji: przewlekła choroba alkoholowa (kardiomiopatia alkoholowa, encefalopatia Wernickiego, zespół Korsakowa); cukrzyca; długotrwałe żywienie pozajelitowe; zaburzenia wchłaniania (zespół złego wchłaniania, operacje bariatryczne); hemodializa; zakażenia ogólnoustrojowe; zaburzony stan odżywienia (niedobór pokarmowy, niedożywienie, intensywne odchudzanie/głodówka, zaawansowany wiek); zwiększone zapotrzebowanie (ciąża i laktacja). Także beri-beri jako postać niedoboru pokarmowego i niedożywienia.

Podanie doustne; tabletki powlekane połyka się w całości, bez rozgryzania, popijając szklanką wody. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki. Dorośli: zwykle dawka dobowa wynosi 150–300 mg benfotiaminy, co odpowiada ½ lub 1 tabletce powlekanej na dobę. W zależności od nasilenia niedoboru możliwe zastosowanie dawki mniejszej lub większej. Leczenie potwierdzonego niedoboru witaminy B1: jeśli lekarz nie zaleci inaczej, 300 mg na dobę. Zapobieganie niedoborowi witaminy B1: dawka początkowa zwykle 150 mg na dobę. Leczenie neuropatii z niedoboru witaminy B1: dawka początkowa zwykle 150 mg na dobę. Przy leczeniu neuropatii i zaburzeń sercowo-naczyniowych spowodowanych niedoborem witaminy B1 dawka początkowa również zwykle 150 mg na dobę. Czas leczenia zależy od odpowiedzi na leczenie. Początkowo stosuje się przez co najmniej 3 tygodnie, a następnie dawka zależy od odpowiedzi i wynosi 150–300 mg benfotiaminy. Przy braku lub niewystarczającej odpowiedzi na leczenie niedoboru witaminy B1 należy ponownie rozważyć schemat leczenia. Wg innego ujęcia czas leczenia zależy od przyczyny niedoboru tiaminy oraz od odpowiedzi na leczenie, a odpowiedź ocenia się ponownie po ok. czterech tygodniach. Dzieci i młodzież poniżej 18 lat: nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa; brak danych. Dane u dzieci i młodzieży są ograniczone, dlatego nie zaleca się stosowania poniżej 18 lat. Podeszły wiek: nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania; zaleca się zachowanie ostrożności.

5-Fluorouracyl dezaktywuje tiaminę, hamując jej fosforylację do fosforanu tiaminy. Napoje zawierające siarczyny (np. wino) nasilają rozpad tiaminy. Alkohol: ostrożnie – jednoczesne spożywanie alkoholu zmniejsza wchłanianie tiaminy oraz niekorzystnie wpływa na zdolność jej magazynowania i metabolizm. Diuretyki pętlowe: u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących furosemid (oraz prawdopodobnie również inne diuretyki pętlowe) obserwowano obniżone stężenie tiaminy. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Profilaktyczne podawanie tiaminy może być skuteczne u tych pacjentów. Znaczenie kliniczne tych interakcji nie jest znane.

Rzadko: reakcje nadwrażliwości – m.in. nadmierna potliwość, tachykardia, reakcje skórne ze świądem i pokrzywką; głównie po podaniu pozajelitowym. Rzadko również zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz nudności.

Ciąża: zalecane spożycie tiaminy w ciąży wynosi 1,4–1,6 mg/dobę; przekroczenie tej dawki dopuszczalne wyłącznie przy udokumentowanym niedoborze witaminy B1, gdyż bezpieczeństwo stosowania większych dawek dobowych nie zostało udokumentowane. Wg innych danych zalecana dawka dobowa w ciąży to 1,2 mg w drugim trymestrze i 1,3 mg w trzecim trymestrze, a przekroczenie tych dawek dopuszczalne tylko przy stwierdzonym niedoborze, wobec braku badań nad podawaniem dawek większych niż zalecana dobowa. Stosowanie w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności i wyłącznie na zlecenie lekarza. Laktacja: ograniczone – zalecane spożycie tiaminy w okresie karmienia piersią wynosi 1,4–1,6 mg/dobę; przekroczenie tylko przy niedoborze witaminy B1 z uwagi na nieudokumentowane bezpieczeństwo większych dawek dobowych. Wg innych danych zalecana dawka dobowa w okresie karmienia piersią to 1,3 mg. Tiamina przenika do mleka ludzkiego. Stosowanie wyłącznie w razie zdecydowanej konieczności i na zlecenie lekarza. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność; jak dotychczas nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność.

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym benfotiamina jako prolek rozpuszczalny w lipidach przechodzi przez żołądek w stanie niezmienionym, ponieważ nie ulega zmianom w środowisku kwaśnym. Wchłanianie odbywa się w dwunastnicy w sposób proporcjonalny do dawki, w przeciwieństwie do rozpuszczalnych w wodzie pochodnych tiaminy, które wykazują kinetykę związaną z saturacją substratem w jelicie cienkim. Wchłanianie proleku wymaga rozszczepienia reszt fosforanowych za pomocą fosfatazy w ścianie jelita; w przypadku tiaminy podawanej doustnie zakłada się podwójny mechanizm transportowy – transport wysycalny, aktywny oraz transport zależny od sodu. W wyniku defosforylacji powstaje rozpuszczalna w tłuszczach S-benzoilotiamina (SBT), która wchłania się skuteczniej niż rozpuszczalne w wodzie pochodne tiaminy i przedostaje się do środowiska wewnątrzkomórkowego z krążącej krwi. Biodostępność 50 mg chlorowodorku tiaminy u zdrowych osób wynosi około 5,3%; doustne przyjmowanie benfotiaminy daje 5-krotnie wyższe wartości Cmax tiaminy i około 3,6 razy większą biodostępność. Dystrybucja: S-benzoilotiamina wchłania się w sposób bierny, proporcjonalnie do dawki, do krwiobiegu oraz komórek narządów docelowych dzięki dobrej rozpuszczalności w tłuszczach. Największą radioaktywność w badaniu na myszach odnotowano we krwi, wątrobie i nerkach; mięśnie i mózg uzyskały tylko od 5 do 20% wartości obserwowanych w wątrobie. W pełnym autoradiogramie zwierzęcia szczególnie wysoki poziom radioaktywności zaobserwowano w mózgu, mięśniu sercowym oraz przeponie. Rozmieszczenie tiaminy we krwi jest niejednolite: 75% znajduje się w erytrocytach, 15% w leukocytach, a 10% w osoczu, gdzie wiąże się zwłaszcza z albuminą. 20 do 30% witaminy B1 w osoczu jest wiązane z białkami, a jej stężenie w osoczu jest silnie regulowane. Tiamina przekracza barierę krew–mózg oraz barierę łożyskową i przenika do mleka kobiecego. Metabolizm: tiamina i jej rozpuszczalne w tłuszczach pochodne ulegają przekształceniu w difosforan tiaminy (TDP), czyli biologicznie aktywny metabolit. Podczas enzymatycznej przemiany benfotiaminy w tiaminę tworzy się kwas benzoesowy oraz hipurowy. Powstała tiamina może następnie ulec przekształceniu w kwas tiaminowy, kwas metylotiazolooctowy (MTA) i piraminę. Eliminacja: głównie nerkowa. Przy spożywaniu małych ilości benfotiaminy lub tiaminy w moczu wydalana jest niezmieniona lub zmieniona w niewielkim stopniu tiamina. Nadmiar tiaminy przekraczający możliwości magazynowania w tkankach i zapotrzebowanie na koenzymy jest gwałtownie usuwany przez nerki i wydalany z moczem w postaci niezmienionej, wolnej lub fosforylowanej, albo w postaci metabolitów takich jak pirymidyna czy fragmenty tiazolowe. Około 50% tiaminy wydalane jest w postaci niezmienionej lub jako estry siarczanowe, a pozostałość w postaci metabolitów, np. kwasu tiaminowego, MTA i piraminy. Przy stężeniach fizjologicznych klirens nerkowy jest bardzo niski i wynosi mniej niż klirens kreatyniny. Kinetyka wydalania i okresy półtrwania: wydalanie tiaminy zachodzi w trzech etapach – faza wstępna α trwa 0,15 godz., okres półtrwania β wynosi 1 godzinę, a etap końcowy około 2 dni. Średni biologiczny okres półtrwania w 8. dniu codziennego domięśniowego podawania chlorowodorku tiaminy wynosi 3,8 ± 1,6 godziny, a doustnego podawania benfotiaminy 4,1 ± 1,2 godziny. Okres półtrwania tiaminy powstałej z benfotiaminy wynosi: faza α – 5 godzin, faza β – 16 godzin. Średni biologiczny okres półtrwania benfotiaminy w osoczu wynosi 3,6 godziny. Okres półtrwania tiaminy w organizmie wynosi od około 9 do 18 dni.