Bimifree Combi

Każdy ml roztworu zawiera 0,3 mg bimatoprostu i 5 mg tymololu (w postaci 6,83 mg tymololu maleinianu). Każda butelka zawiera 3 ml roztworu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: fosforany. Każdy ml roztworu zawiera około 1,4 mg fosforanów.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krople do oczu, roztwór

Przejrzysty, bezbarwny roztwór pH: 6,8 - 7,6 Osmolalność: 270 - 320 mOsm/kg

Obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego u dorosłych pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, u których nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi na stosowane miejscowo beta-adrenolityki lub analogi prostaglandyn.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie u dorosłych (w tym u osób w podeszłym wieku) Zalecana dawka to jedna kropla produktu Bimifree Combi do zmienionego chorobowo oka (oczu) wkraplana raz na dobę rano lub wieczorem. Należy ją podawać codziennie o tej samej porze dnia.

Dostępne dane literaturowe dotyczące produktu z bimatoprostem / tymololem (produkty zawierające jako środek konserwujący benzalkoniowy chlorek) wskazują, że podawanie wieczorem może być skuteczniejsze w zmniejszaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego niż podawanie rano. Jednakże przy rozważaniu stosowania produktu rano lub wieczorem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo przestrzegania przez pacjenta przepisanego schematu stosowania (patrz punkt 5.1).

W razie pominięcia dawki leczenie należy kontynuować, podając kolejną dawkę zgodnie z planem leczenia. Dawka nie powinna przekraczać jednej kropli na dobę do zmienionego chorobowo oka (oczu).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produkt leczniczy w postaci kropli do oczu, roztworu zawierający bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek. Z tego powodu w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml u dzieci poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania Podanie do oka.

Bimifree Combi to sterylny roztwór, który nie zawiera środków konserwujących.

Przed zakropleniem kropli do oczu:

• W przypadku pierwszego użycia, przed podaniem kropli do oka, pacjent powinien wypróbować użycie butelki z kroplomierzem, ściskając ją powoli, aż jedna kropla zostanie wypuszczona z butelki, z dala od oka.
• Jeżeli pacjent jest pewny, że potrafi zakroplić pojedynczą kroplę, powinien przyjąć najbardziej komfortową pozycję do jej zakroplenia (może siedzieć, leżeć na plecach albo stanąć przed lustrem).

Instrukcja stosowania:

1. Przed zakropleniem produktu pacjent powinien dokładnie umyć ręce.

2. Jeśli opakowanie lub butelka są uszkodzone, produktu nie należy stosować.

3. Przed pierwszym użyciem kropli należy odkręcić zakrętkę po upewnieniu się, że pierścień

gwarancyjny na zakrętce jest nieprzerwany. Podczas odkręcania pacjent odczuje lekki opór, dopóki pierścień się nie przerwie.

4. Jeśli pierścień gwarancyjny jest poluzowany, należy usunąć go przed zastosowaniem produktu,

ponieważ może wpaść do oka i wywołać obrażenia.

5. Pacjent powinien odchylić głowę do tyłu, a następnie palcem delikatnie odciągnąć powiekę ku

dołowi, tak by między gałką oczną a powieką utworzyła się „kieszonka”. (Należy unikać kontaktu końcówki kroplomierza z okiem, powiekami czy palcami.)

6. Zakroplić jedną kroplę naciskając powoli butelkę. Butelkę należy delikatnie ścisnąć

w środkowej części, tak aby kropla dostała się do oka pacjenta. Należy pamiętać, że może być kilka sekund opóźnienia pomiędzy ściśnięciem butelki, a uwolnieniem kropli. Pacjent nie powinien zbyt mocno ściskać butelki. Należy poinformować pacjenta, aby skonsultował się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących stosowania leku.

7. Po zakropleniu produktu pacjent powinien uciskać palcem kanalik łzowy (kącik oka

w okolicy nosa) przez przynajmniej 2 minuty i przez ten czas mieć zamknięte oko (oczy). Zapewni to przeniknięcie produktu do wnętrza oka, a także ograniczy przedostawanie się produktu przez kanalik łzowy do całego organizmu.

8. Jeśli lekarz zaleci stosowanie kropli do drugiego oka, należy powtórzyć czynności z punktu

5., 6. i 7.

9. Po użyciu a przed zamknięciem butelki, w celu usunięcia pozostałości płynu z końcówki

kroplomierza należy wstrząsnąć butelkę w dół nie dotykając końcówki kroplomierza w celu usunięcia płynu pozostałego na końcówce kroplomierza. Jest to konieczne w celu zapewnienia możliwości zakroplenia kolejnych kropli. Bezpośrednio po użyciu dokładnie zakręcić butelkę.

Wchłanianie ogólnoustrojowe jest zmniejszone, gdy uciśnie się kanał nosowo-łzowy lub zamknie powieki na 2 minuty. Może to powodować zmniejszenie ogólnoustrojowych działań niepożądanych i nasilenie działania miejscowego.

W przypadku jednoczesnego stosowania innych podawanych do oka produktów leczniczych, należy zachować odstęp co najmniej pięciu minut pomiędzy podaniem kolejnych produktów. Maści do oczu należy stosować na końcu.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Nadwrażliwość dróg oddechowych, w tym astma oskrzelowa lub astma oskrzelowa w wywiadzie, ciężka postać przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
• Bradykardia zatokowa, zespół chorego węzła zatokowego, blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy stopnia drugiego lub trzeciego niekontrolowany za pomocą stymulatora serca. Objawowa niewydolność serca, wstrząs kardiogenny.

Podobnie jak inne okulistyczne produkty lecznicze stosowane miejscowo substancje czynne wchodzące w skład produktu leczniczego Bimifree Combi (bimatoprost / tymolol) mogą być wchłaniane ogólnoustrojowo. Nie zaobserwowano nasilenia wchłaniania ustrojowego poszczególnych substancji czynnych. Z powodu obecności składnika blokującego receptory beta-adrenergiczne, tymololu, mogą wystąpić takie same rodzaje działań niepożądanych ze strony układu krążenia i oddechowego oraz inne, podobnie jak w przypadku beta-adrenolityków podawanych ogólnoustrojowo. Częstość występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż w przypadku podania ogólnoustrojowego. Aby zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie leku, patrz punkt 4.2.

Ostrzeżenia dotyczące zaburzeń serca Pacjentów z chorobami układu krążenia (na przykład chorobą wieńcową, dławicą Prinzmetala czy niewydolnością serca) oraz nadciśnieniem tętniczym leczonych beta-adrenolitykami należy poddać krytycznej ocenie i rozważyć leczenie z użyciem innych substancji czynnych. Pacjentów z chorobami układu krążenia należy obserwować w poszukiwaniu oznak nasilenia tych chorób oraz działań niepożądanych.

Ze względu na działanie dromotropowe ujemne beta-adrenolityków należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia.

Zaburzenia naczyniowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami/chorobami krążenia obwodowego (tj. ciężkimi postaciami choroby Raynauda lub zespołu Raynauda).

Zaburzenia oddechowe Zgłaszano reakcje ze strony układu oddechowego, w tym zgony w wyniku skurczu oskrzeli, u pacjentów z astmą, po podaniu niektórych beta-adrenolityków okulistycznych.

U pacjentów z łagodną/umiarkowaną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), Bimifree Combi należy stosować ostrożnie i tylko w przypadku, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Zaburzenia endokrynologiczne Produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów podatnych na spontaniczną hipoglikemię lub z chwiejną cukrzycą, gdyż beta- adrenolityki mogą maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej hipoglikemii.

Beta-adrenolityki mogą również maskować objawy nadczynności tarczycy.

Choroby rogówki Beta-adrenolityki okulistyczne mogą wywoływać suchość oczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami rogówki.

Inne beta- adrenolityki W przypadku podania tymololu pacjentom już przyjmującym ogólnoustrojowy beta-adrenolityk może dojść do nasilenia wpływu na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znanych objawów ogólnoustrojowej blokady receptorów beta. Należy dokładnie obserwować odpowiedź u tych pacjentów. Stosowanie dwóch miejscowych blokerów receptorów beta-adrenergicznych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania beta-adrenolityków u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie atopią lub ciężką reakcją anafilaktyczną na różne alergeny może nastąpić bardziej intensywna reakcja na powtarzającą się ekspozycje na takie alergeny i brak odpowiedzi klinicznej na zwykłą dawkę adrenaliny stosowaną w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Odwarstwienie naczyniówki oka Obserwowano przypadki odwarstwienia naczyniówki oka w związku z podaniem roztworów wodnych leków supresyjnych (np. tymololu lub acetazolamidu) po zabiegach filtracji.

Znieczulenie do operacji Okulistyczne produkty lecznicze blokujące receptory beta mogą znosić działanie beta-agonistów, np. adrenaliny. Jeśli pacjent przyjmuje tymolol, należy poinformować o tym anestezjologa.

Ostrzeżenia dotyczące wątroby U pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie chorobą wątroby o łagodnym nasileniu, lub wyjściowo nieprawidłowymi wartościami aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) bilirubiny w ciągu 24 miesięcy nie stwierdzono niepożądanego wpływu bimatoprostu na czynność wątroby. Nie są znane żadne działania niepożądane podawanego do oka tymololu na czynność wątroby.

Ostrzeżenia dotyczące oczu Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poinformować o możliwości periorbitopatii po zastosowaniu analogu prostaglandyn (PAP) i wzmożenia pigmentacji tęczówki, gdyż objawy takie zostały zaobserwowane podczas leczenia bimatoprostem i bimatoprostem / tymololem. Niektóre z tych zmian mogą mieć trwały charakter i mogą prowadzić do zaburzonego pola widzenia oraz różnic w wyglądzie oczu w przypadku, gdy jest leczone tylko jedno oko (patrz punkt 4.8).

Podczas stosowania produktu leczniczego w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (ze środkiem konserwującym) zgłaszano przypadki obrzęku plamki, w tym torbielowatego obrzęku plamki. Dlatego Bimifree Combi należy ostrożnie stosować u pacjentów z bezsoczewkowością, pacjentów z pseudofakią i rozerwaniem tylnej torebki soczewki oraz u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka obrzęku plamki (np. wewnątrzgałkowy zabieg chirurgiczny, niedrożność naczyń żylnych siatkówki, zapalna choroba oka lub retinopatia cukrzycowa). Bimifree Combi należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnym zapaleniem wewnątrzgałkowym (np. z zapaleniem błony naczyniowej) z uwagi na ryzyko zaostrzenia stanu zapalnego.

Ostrzeżenia dotyczące skóry Istnieje ryzyko wzrostu włosów w miejscach, w których dochodzi do częstego kontaktu roztworu Bimifree Combi ze skórą. W związku z tym ważne jest stosowanie roztworu Bimifree Combi zgodnie z instrukcją i nie dopuszczanie do wyciekania z oka na policzek czy inny obszar skóry.

Inne stany Produkt leczniczy w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) został przebadany u pacjentów ze stanami zapalnymi oka, z jaskrą neowaskularną, jaskrą zamkniętego kąta, jaskrą wrodzoną lub jaskrą z wąskim kątem.

W badaniach obejmujących podawanie bimatoprostu w stężeniu 0,3 mg/ml pacjentom z jaskrą lub nadciśnieniem wewnątrzgałkowym wykazano, że częstsza ekspozycja oka na ponad 1 dawkę bimatoprostu na dobę może osłabić działanie zmniejszające ciśnienie wewnątrzgałkowe. Pacjentów stosujących Bimifree Combi razem z innymi analogami prostaglandyn należy obserwować celem wykrycia zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nie przeprowadzono badań dotyczących specyficznych interakcji z bimatoprostem i tymololem.

Istnieje ryzyko działania synergistycznego prowadzącego do niedociśnienia i (lub) znacznej bradykardii podczas stosowania okulistycznych beta-adrenolityków w skojarzeniu z doustnymi blokerami kanału wapniowego, guanetydyną, beta-adrenolitykami, lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, parasympatykolitykami, lekami przeciwarytmicznymi (w tym amiodaronem) i glikozydami naparstnicy.

Podczas leczenia skojarzonego inhibitorami CYP2D6 (np. chinidyną, fluoksetyną, paroksetyną) i tymololem obserwowano nasiloną ogólnoustrojową blokadę receptorów beta (np. zwolnienie akcji serca, depresję).

Opisywano sporadyczne przypadki poszerzenia źrenic wynikające ze skojarzonego stosowania okulistycznych beta-adrenolityków i adrenaliny (epinefryny).

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania bimatoprostu / tymololu u kobiet w okresie ciąży. Nie należy stosować produktu leczniczego Bimifree Combi w okresie ciąży, jeśli nie jest to wyraźnie konieczne. Metody zmniejszenia ogólnoustrojowego wchłaniania leku, patrz punkt 4.2.

Bimatoprost Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących działania leku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu samicom toksycznych dawek leku (patrz punkt 5.3).

Tymolol Badania epidemiologiczne nie wykazały powstawania wad wrodzonych, ale ujawniły ryzyko opóźnienia rozwoju wewnątrz macicy przy podawaniu beta-adrenolityków drogą doustną. Ponadto u noworodków zaobserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe blokady receptorów beta (np. bradykardię, niedociśnienie, zaburzenia oddechowe i hipoglikemię), gdy beta-adrenolityki były podawane do chwili porodu. Jeśli produkt leczniczy w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml jest stosowany przed porodem, noworodka należy objąć ścisłą obserwacją w trakcie pierwszych dni życia. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania tymololu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w dawkach znacznie wyższych niż stosowane w praktyce klinicznej (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią Tymolol Beta-adrenolityki przenikają do mleka ludzkiego. Jednakże wydaje się mało prawdopodobne, aby tymolol przyjmowany w dawkach terapeutycznych w kroplach do oczu mógł być obecny w mleku w ilości wystarczającej do wywołania objawów klinicznych blokady receptorów beta u dziecka. Metody zmniejszenia ogólnoustrojowego wchłaniania leku, patrz punkt 4.2.

Bimatoprost Nie wiadomo czy bimatoprost przenika do mleka ludzkiego, jednak przenika do mleka karmiących samic szczurów. Bimifree Combi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml na płodność u ludzi.

Produkt leczniczy w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podobnie jak w przypadku innych leków okulistycznych, jeśli przy zakraplaniu produktu wystąpi przemijająca utrata ostrości widzenia, pacjent powinien poczekać do momentu poprawy widzenia przed podjęciem jazdy lub obsługi maszyn.

Bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml krople do oczu, roztwór (bez środka konserwującego) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml krople do oczu, roztwór (bez środka konserwującego) były ograniczone do działań niepożądanych zgłaszanych wcześniej dla bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml krople do oczu, roztwór (ze środkiem konserwującym) lub monoterapii substancjami czynnymi - bimatoprostem lub tymololem. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych specyficznych dla bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml krople do oczu, roztwór (bez środka konserwującego).

Większość działań niepożądanych zgłoszonych przy użyciu produktu leczniczego w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) dotyczyła oka i miała łagodne nasilenie; nie odnotowano ciężkich działań niepożądanych. Na podstawie 12-tygodniowego badania z użyciem produktu leczniczego w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) stosowanego raz na dobę stwierdzono, że najczęstszym zgłaszanym działaniem niepożądanym produktu leczniczego w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) było przekrwienie spojówek (przeważnie śladowe do łagodnego i uważane za przekrwienie o charakterze niezapalnym), występujące u około 21% pacjentów i prowadzące do odstawienia leku u 1,4% pacjentów.

Tabela działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawione są działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych produktu leczniczego w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego), jak i produktu leczniczego w postaci roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (ze środkiem konserwującym) (w każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem) lub po wprowadzeniu do obrotu.

Częstość występowania możliwych działań niepożądanych wymienionych poniżej jest określona za pomocą następującej konwencji:

Bardzo często	≥1/10
Często	≥1/100 do <1/10
Niezbyt często	≥1/1000 do <1/100
ozadko	≥1/10 000 do <1/1000
Bardzo rzadko	<1/10 000
Nieznana	Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Tabela 1

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana	oeakcjenadwrażliwości obejmujące objawy alergiczne zapalenia skóry, obrzęk naczynioruchowy, objawy alergiczne w oku
Zaburzenia psychiczne	Nieznana	Bezsenność2, koszmary senne2
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zawroty głowy2
	Nieznana	Zaburzenia smaku2
Zaburzenia oka	Bardzo często	Przekrwienie spojówek, periorbitopatia po zastosowaniu analogu prostaglandyn
	Często	munktowate zapalenierogówki, nadżerka rogówki2, uczucie pieczenia w oku2, podrażnienie spojówek1, świąd oka, kłujący ból w oku2, uczucie obecności ciała obcego, suchość oka, rumień powieki, ból oka, światłowstręt, wydzielina z oka2, zaburzenia widzenia2, świąd powieki, pogorszenie ostrości wzroku2, zapalenie brzegów powiek2, obrzęk powieki, podrażnienie oka, nasilone łzawienie, nadmierny wzrost rzęs
	Niezbytczęsto	waplaenietęczówkiO, obrzęk spojówek2, ból powieki2, nieprawidłowe odczucia w oku1, astenopia, nieprawidłowy wzrost rzęs2, hiperpigmentacja tęczówki2, retrakcja powieki2, przebarwienie (ściemnienie) rzęs1
	Nieznana	Torbielowaty obzręk plamkiO, obrzęk oka, nieostre widzenie2
Zaburzenia serca	Nieznana	Braydkardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Nieżyt nosO a
	Niezbytczęsto	a uszność
	Nieznana	pkurczoskrzeliEgłównie u pacjentów z wcześniej obecną chorobą bronchospastyczną)2, astma
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Pigmentacja skóry powiek2, nadmierne owłosienie2, hiperpigmentacja skóry wokół oczu
	Nieznana	ŁysienieO
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Nieznana	Zmęczenie

1 działania niepożądane zaobserwowane tylko przy stosowaniu roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) 2 działania niepożądane zaobserwowane tylko przy stosowaniu roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (ze środkiem konserwującym)

Opis wybranych działań niepożądanych

Periorbitopatia po zastosowaniu analogu prostaglandyn (PAP) Analogi prostaglandyn, w tym produkt leczniczy Bimifree Combi, mogą wywoływać lipodystroficzne zmiany okołooczodołowe, które mogą prowadzić do pogłębienia bruzdy powieki, ptozy, zapadnięcia oczu, retrakcji powieki, inwolucji wywołanej dermatochalazą i uwidocznienia dolnej części twardówki. Zmiany są zwykle łagodne, mogą wystąpić już po miesiącu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Bimifree Combi i mogą powodować zaburzenia pola widzenia nawet przy braku rozpoznania przez pacjenta. Periorbitopatia po zastosowaniu analogu prostaglandyn jest również związana z okołooczodołową hiperpigmentacją lub przebarwieniem skóry oraz hipertrichozą. Odnotowano, że wszystkie zmiany są częściowo lub całkowicie odwracalne po przerwaniu leczenia lub przejściu na leczenie alternatywne.

Hiperpigmentacja tęczówki Wzmożona pigmentacja tęczówki najczęściej ma charakter trwały. Zmiana pigmentacji wynika ze zwiększenia zawartości melaniny w melanocytach, a nie ze zwiększenia liczby melanocytów. Nieznany jest długookresowy wpływ zwiększenia pigmentacji tęczówki. Zmiana koloru tęczówki obserwowana przy podawaniu bimatoprostu do oka może być niezauważalna przez kilka miesięcy a nawet lat. Zwykle w oczach dotkniętych zmianą brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozprzestrzenia się koncentrycznie w kierunku obwodu tęczówki, a silniejsza pigmentacja obejmuje całą tęczówkę albo niektóre jej części. Wydaje się, że leczenie nie ma żadnego wpływu na znamiona i piegi tęczówki. Po 12 miesiącach leczenia produktem leczniczym w postaci roztworu kropli do oczu bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml częstość występowania zmian pigmentacji tęczówki wynosiła 0,2%. Częstość po 12 miesiącach leczenia samym bimatoprostem w postaci kropli do oczu wynosiła 1,5% i nie uległa zwiększeniu w ciągu 3 lat leczenia.

Podobnie jak inne leki okulistyczne stosowane miejscowo, Bimifree Combi (bimatoprost / tymolol) może przenikać do krążenia ogólnego. Może to prowadzić do podobnych działań niepożądanych jak po podaniu ogólnoustrojowych beta-adrenolityków. Częstość występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniu okulistycznego środka leczniczego działającego miejscowo jest mniejsza niż w przypadku podania ogólnoustrojowego. Metody zmniejszenia wchłaniania ogólnoustrojowego, patrz punkt 4.2.

Dodatkowe działania niepożądane zaobserwowane dla jednej z substancji czynnych leku (bimatoprostu lub tymololu), które mogą potencjalnie wystąpić również podczas stosowania produktu leczniczego Bimifree Combi, wymieniono poniżej w Tabeli 2:

Tabela 2

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	O gólnoust rojowe reakcje nadwrażliwości, w tym rekacjaanafilaktyczna1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	H ipoglikem ia1
Zaburzenia psychiczne	D epresja1 , ubytki pmaięciN, halucynacjaN
Zaburzenia układu nerwowego	O m dlenie1 , epizod naczyniowoJmózgowyNI nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów miastenii1, parestezje, niedokrwienie mózgu1, zawroty głowy2
Zaburzenia oka	Zm niejszona wrażliwość rogówkiN, podwójne widzenie1, opadanie powiek1, odwarstwienie naczyniówki oka po zabiegu chirurgicznym filtracji (patrz punkt 4.4)1, zapalenie rogówki1, skurcz powiek2, krwawienie do siatkówki2, zapalenie błony naczyniowej oka2, wydzielina z oka2, uczucie dyskomfortu w oku
Zaburzenia serca	Blok przedsionkowo-kom orowyN, zatrzymanie akcji serca1, arytmia1, niewydolność serca1, zastoinowa niewydolność serca1, ból w klatce piersiowej1, kołatanieserca1I obzręk1
Zaburzenia naczyniowe	NiedcoiśnienieNI nadciśnienieOI objaw o aynauda1I zimne tsopy idłonie1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zaost rzenie ast m yOI zaotsrzenie ml ChmOI kaszelN
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności1,OI biegunkaNI niestrawnośćNI suhcość ust1I bólebrzucha1I wymioty1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	W ysypkałuszczycopodobnNalub zaostrzenie łuszczycy1I wysypkaskórn1a
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból m ięśniN
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zaburzenia seksualne1 , obniżone libidoN
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia1,O
Badania diagnostyczne	Nieprawidłowe wynikitestów czynnościowych wątroyb2

1 działania niepożądane zaobserwowane dla tymololu 2 działania niepożądane zaobserwowane przy monoterapii bimatoprostem

Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem kropli do oczu zawierających fosforany U niektórych pacjentów ze znacznym uszkodzeniem rogówki zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zwapnienia rogówki związane ze stosowaniem kropli do oczu z zawartością fosforanów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: / 48 22 49 21 301 Faks: / 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie jest prawdopodobne, aby po podaniu miejscowym produktu leczniczego Bimifree Combi doszło do przedawkowania lub związanej z nim toksyczności.

Bimatoprost W razie przypadkowego połknięcia roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) przydatne mogą być następujące informacje: w dwutygodniowych badaniach obejmujących doustne podawanie myszom i szczurom dawki bimatoprostu do 100 mg/kg na dobę nie powodowało żadnego działania toksycznego; u ludzi odpowiada to dawce odpowiednio 8,1 i 16,2 mg/kg. Dawki te są co najmniej 7,5-krotnie większe niż dawka bimatoprostu w razie przypadkowego połknięcia całej zawartości roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) (90 pojemników jednodawkowych x 0,4 ml, 36 ml) przez dziecko o masie ciała 10 kg [(36 ml*0,3 mg/ml bimatoprostu)/10 kg; 1,08 mg/kg].

Tymolol Objawy ogólnoustrojowego przedawkowania tymololu obejmują: bradykardię, hipotensję, skurcz oskrzeli, ból głowy, zawroty głowy, duszność i zatrzymanie akcji serca. Badanie pacjentów z niewydolnością nerek wykazało, że tymolol nie ulega istotnej eliminacji podczas dializy. Jeśli wystąpi przedawkowanie, leczenie powinno mieć charakter objawowy i podtrzymujący.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: produkty okulistyczne - beta-adrenolityki - kod ATC: S01ED51

Mechanizm działania Bimifree Combi zawiera dwie substancje czynne: bimatoprost i tymolol obniżające podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe w wyniku komplementarnych mechanizmów działania. Skojarzone działanie prowadzi do dodatkowego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków osobno. Bimifree Combi (bez środka konserwującego) charakteryzuje się szybkim początkiem działania.

Bimatoprost jest substancją czynną silnie obniżającą ciśnienie w gałce ocznej. Jest to syntetyczny prostamid, pod względem budowy zbliżony do prostaglandyny F (PGF ), który nie działa przez 2α 2α żaden ze znanych receptorów prostaglandyn. Bimatoprost wybiórczo naśladuje działanie niedawno odkrytych substancji otrzymywanych poprzez biosyntezę zwanych prostamidami. Jednak dotychczas nie określono jeszcze struktury receptora dla prostamidów. Mechanizm działania, poprzez który bimatoprost obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe u ludzi, polega na zwiększaniu odpływu cieczy wodnistej oka poprzez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania oka i nasilanie odpływu drogą naczyniówkowo-twardówkową.

Tymolol jest nieselektywnym blokerem receptorów adrenergicznych beta i beta , który nie 1 2 wykazuje znaczącej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania upośledzającego kurczliwość mięśnia sercowego lub działania miejscowo znieczulającego

(stabilizującego błony). Tymolol obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej oka. Dokładny mechanizm działania nie jest jednoznacznie określony, ale prawdopodobne jest hamowanie nasilonej syntezy cyklicznego AMP wywoływanej przez endogenną stymulację beta-adrenergiczną.

Skuteczność kliniczna W 12-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną porównywano skuteczność i bezpieczeństwo produktu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml bez środka konserwującego i ze środkiem konserwującym u pacjentów z jaskrą lub nadciśnieniem wewnątrzgałkowym. Produkt zawierający bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) osiągnął równoważną (non-inferior) skuteczność w zmniejszaniu IOP w porównaniu do produktu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (ze środkiem konserwującym): górna granica 95% CI dla różnicy pomiędzy grupami leczenia mieściła się w granicach określonego z góry zakresu 1,5 mmHg w każdym z ocenianych punktów czasowych (0, 2 i 8 godzin) w tygodniu 12 (dla analizy głównej), jak również w tygodniach 2 i 6, dla średniej zmiany IOP w gorszym oku wobec wartości wyjściowej (IOP w gorszym oku odnosi się do oka z większą średnią wyjściową wartością IOP w ciągu dnia). W istocie górna granica 95% CI nie przekroczyła 0,14 mmHg w tygodniu 12. W obu grupach leczenia wykazano statystycznie i klinicznie znaczące średnie zmniejszenie IOP w gorszym oku we wszystkich punktach czasowych obserwacji w badaniu (p < 0,001). Średnia zmiana IOP w gorszym oku wobec wartości wyjściowej w ciągu 12 tygodni badania wynosiła od- 9,16 do -7,98 mmHg w grupie produktu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml bez środka konserwującego i od -9,03 do -7,72 mmHg w grupie produktu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml ze środkiem konserwującym. Bimatoprost / tymolol bez środka konserwującego osiągnął skuteczność w zmniejszaniu IOP równoważną skuteczności postaci ze środkiem konserwującym w przeciętnym oku i gorszym oku w każdym z punków czasowych obserwacji w tygodniu 2, 6 i 12.

Działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe produktu leczniczego Bimifree Combi nie ustępuje skutecznością leczeniu skojarzonemu bimatoprostem (raz na dobę) i tymololem (dwa razy na dobę).

Dostępne dane literaturowe dotyczące roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (ze środkiem konserwującym) wskazują, że podawanie wieczorem może być skuteczniejsze w zmniejszaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego niż podawanie rano. Jednakże przy rozważaniu stosowania produktu rano lub wieczorem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo przestrzegania przez pacjenta przepisanego schematu stosowania.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (bez środka konserwującego) u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat.

5.2 Farmakokinetyka

Produkt leczniczy zawierający bimatoprost / tymolol Stężenia bimatoprostu i tymololu w osoczu krwi zostały ustalone w badaniu skrzyżowanym porównującym schematy monoterapii z podawaniem roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (ze środkiem konserwującym) u osób zdrowych. Wchłanianie ogólnoustrojowe poszczególnych składników leku było bardzo małe i nie było zmienione pod wpływem skojarzonego podawania w postaci pojedynczego produktu. W dwóch 12-miesięcznych badaniach, w których mierzono wchłanianie ogólnoustrojowe, nie zaobserwowano kumulowania się żadnego ze składników leku.

Bimatoprost Bimatoprost przenika dobrze in vitro do rogówki i twardówki oka ludzkiego. Po podaniu do oka ogólnoustrojowa ekspozycja na działanie bimatoprostu jest bardzo niska, bez kumulacji w czasie. Po stosowaniu raz na dobę jednej kropli 0,03% roztworu bimatoprostu do obu oczu przez okres dwóch tygodni, stężenia leku we krwi osiągały wartość szczytową w ciągu 10 minut od chwili podania i obniżały się poniżej dolnego progu wykrywalności (0,025 ng/ml) w ciągu 1,5 godziny od chwili podania. Średnie wartości C max i AUC0-24godz były podobne w dniu 7. i 14. i wynosiły odpowiednio około 0,08 ng/ml i 0,09 ng•godz./ml co oznacza, że stałą wartość stężenia leku osiągano w czasie pierwszego tygodnia podawania do oka.

Bimatoprost w umiarkowanym stopniu podlega dystrybucji w tkankach. Ogólnoustrojowa objętość dystrybucji leku w stanie równowagi u ludzi wynosi 0,67 l/kg. W ludzkiej krwi bimatoprost znajduje się głównie w osoczu. Wiązanie bimatoprostu z białkami osocza wynosi około 88%.

Po podaniu do oka i dotarciu do krążenia ustrojowego bimatoprost jest głównym związkiem krążącym we krwi. Bimatoprost następnie podlega oksydacji, N-deetylacji i wiązaniu z kwasem glukuronowym, tworząc różnego rodzaju metabolity.

Bimatoprost jest eliminowany głównie przez nerki. Prawie 67% dożylnej dawki podanej zdrowym ochotnikom było wydalane w moczu, a 25% dawki – z kałem. Okres półtrwania określony po podaniu dożylnym wynosił około 45 minut; całkowity klirens krwi wynosił 1,5 l/godz./kg mc.

Charakterystyka u pacjentów w podeszłym wieku Po podawaniu bimatoprostu 0,3 mg/ml dwa razy na dobę średnia wartość AUC 0-24godz 0,0634 ng•godz./ml u osób w podeszłym wieku (pacjenci 65-letni lub starsi) była znacznie wyższa niż 0,0218 ng•godz./ml u zdrowych dorosłych w młodym wieku. Jednak wynik ten nie jest kliniczne istotny, gdyż ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno u pacjentów w podeszłym wieku, jak i młodych, pozostawała bardzo niska po podaniu do oka. Nie występowała kumulacja bimatoprostu we krwi w czasie, a profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u młodych pacjentów.

Tymolol Po podaniu do oka 0,5% roztworu kropli do oczu u pacjentów poddawanych zabiegowi chirurgicznego usunięcia zaćmy szczytowe stężenie tymololu wynosiło 898 ng/ml w cieczy wodnistej oka jedną godzinę po podaniu. Część dawki jest wchłaniana do krążenia systemowego a następnie podlega w znacznym stopniu metabolizmowi wątrobowemu. Okres półtrwania tymololu w osoczu krwi wynosi około 4-6 godzin. Tymolol jest częściowo metabolizowany przez wątrobę, a następnie wydalany, wraz z metabolitami przez nerki. Tymolol nie wiąże się silnie z białkami osocza.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Produkt leczniczy zawierający bimatoprost / tymolol Badania toksyczności okulistycznej po wielokrotnym podaniu roztworu kropli do oczu zawierającego bimatoprost / tymolol (0,3 mg + 5 mg)/ml (ze środkiem konserwującym) nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Znany jest profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego i okulistycznego poszczególnych składników produktu.

Bimatoprost Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na gryzoniach wykazały swoiste dla danego gatunku poronienia przy poziomach narażenia ogólnoustrojowego od 33 do 97 razy wyższych występujących u ludzi po podaniu do worka spojówkowego.

Podawanie małpom do worka spojówkowego bimatoprostu w stężeniu ≥0,03% przez okres 1 roku powodowało wzrost pigmentacji tęczówki i zależne od dawki, odwracalne działanie na tkanki wokół oka, charakteryzujące się pogrubieniem górnego i (lub) dolnego rowka oraz poszerzeniem szpary powiekowej. Nasilenie pigmentacji tęczówki wydaje się być spowodowane zwiększeniem stymulacji wytwarzania melaniny w melanocytach, a nie wzrostem liczby melanocytów. Nie zaobserwowano czynnościowych lub mikroskopowych zmian mających związek z działaniem na tkanki wokół oka, a mechanizm działania powodujący zmiany w tkankach wokół oka nie jest znany.

Tymolol Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu fosforan dwunastowodny Kwas cytrynowy jednowodny Sodu chlorek Sodu wodorotlenek lub kwas solny, rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata Butelkę należy wyrzucić po upływie 90 dni od jej pierwszego otwarcia.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 90 dni w temperaturze 25±2°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt raz otwarty należy przechowywać przez 90 dni w temperaturze poniżej 25ºC. Za inne niż podane warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie to biała butelka o pojemności 5 ml (LDPE) zawierająca 3 ml roztworu, z wielodawkowym kroplomierzem (HDPE) zapobiegającym zanieczyszczeniu roztworu bakteriami dzięki systemowi składającemu się z silikonowej membrany i filtrowaniu powietrza zasysanego do butelki, z zakrętką z HDPE z pierścieniem gwarancyjnym, w tekturowym pudełku.

1 butelka o pojemności 5 ml zawierająca 3 ml roztworu. 3 butelki o pojemności 5 ml zawierające po 3 ml roztworu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19 83-200 Starogard Gdański

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 25714

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.01.2020 r.