Podmiot odpowiedzialny: Pfizer europe ma eeig

Bortezomib Hospira

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Bortezomib

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

dozstosowania

nⁱᵣₐ

doksorubicynązub

Bortezomib Hospi jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną eᶜ l deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy l wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już t przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do uᵏ

niego.

Booᵈrtezomib Hospira w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii Pʳ

dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Bortezomib Hospira w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Bortezomib Hospira w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek u płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.oᵗ r 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

oᵇ

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Hospira musi być rozpoczynane pod nadzorem dᵒ wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże produkt leczniczy Bortezomib Hospira może być podawany przez wykwalifikowany peresonel i medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Bortezomib Hospirna musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6e.6).

(pacjenci,zktórzy

c Dawkowanie w przypadku leczenia postępującego szpiczaka mnogiego z otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) s pᵘ

Monoterapia

dᵒ

Bortezomib Hospira podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym, w zalecanej dawce a 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11.

n w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia.

a Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono wystąpieniei pełnej remisji, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem Bortezomib Hospira. Ponadto, zaleca snię, aby pacjenci odpowiadający na leczenie, e u których nie stwierdzono całkowitej remisji, otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem l leczniczym Bortezomib Hospira. Pomiędzy podanie 7m2 o kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib Hospira powinny upłynąć co najmniej wogzopdozcinzęyc.ia powtórnezgo

Dostosowanie dawek podczas leczenia i r leczenia w monoterapii

pᵒ

o Leczenie produktem Bortezomib Hospira należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego g działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na e układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dontyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4).

Po ustąpieniu działań toksycznych leżczenie produktem Bortezomib Hospira można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niżs 0z,e7ja (dawka 1,3 mg/m² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m² pc.; dawka 1,0 mg/m² pc. zmniejszona do w mg/m² pc. ). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu Bortezomib Hospeirᶻᵃ, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

b Ból neuropatyczny i (luyb) obwodowa neuropatia

z4.4)

c Tabela 1 (patrz punkt zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, nⁱ

u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem z bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą c być leczenie produktem Bortezomib Hospira tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających l z leczenia.

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak oᵗ ʳ
Stopnia 1. z bólem lub stopnia 2. (umiarkowane objawy; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ang. activities of daily living, ADL)**)	Redukcja dawki produktu leczniczego Bortezomib Hoopirasᵇ do 1,0 mg/m² pc. lub dᵒ Zmiana schematu leczenia produktem leczniczym e Bortezomib Hospira na 1,3 mg/m² pc. raz w tygodniu.
Stopnia 2. z bólem lub stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego w zakresie samoopieki***)	Należy przerwać leczenie produktem leczniczymⁱ eⁿ Bortezomib Hospira do momentu ustąpienia objawów z toksyczności. Po ustąpieniu objawów c ksyczności to leczenie produktem leczniczym Bortzzomib Hospirae należy rozpocząć ponownie w zruˢkowanej doedu 0,7 mg/m² pc. dawce raz w tygodniu.
Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić produkt lecznᵖzy Bortezomib Hospira.ic dᵒ nᵃ

*W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkoawania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności

ⁱ

NCI CTCAE v 4.0. eⁿ

** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Acltivities of Daily Living): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania wᵒ

pieniędzy itp.;

*** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): odnosi się do

ᶻ kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu pᵒ

nieobłożnego.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomgaᵒlną doksorubicyną

nᵉ

Bortezomib Hospira podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce ny

1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwaa rażzy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11.

w 21-dniowym cyklu leczenia. Owpisa 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hospira powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. eᶻ

b Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w dniu 4. cyklu leczenia y produktem Bortezomzib Hospira, we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu Bortezomcib Hospira.

i n z Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. stwierdzenia

Pacjenci uzeysᶜkujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od l pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego, niż 8 cykli. Pacjenci u którycthₐ sₖtężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować t długo, jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.

uᵏ

leczenie

Dooᵈdatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

Pʳ

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib Hospira podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11.

w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hospira powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu u leczenia produktem Bortezomib Hospira. oᵗ

bʳ Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą o kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

dᵒ Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnoegⁱᵐ i

Przy dostosowywaniu dawki produktu Bortezomib Hospira w terapii skojarzonej naeleⁿży posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. z c z Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, kstórzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

pᵘ

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

dᵒ

zaleceń

Bortezomib Hospira jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze nᵃ

stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zawartych w Tabeli 2.

Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt i Bortezomib Hospira podaje się dwa razy w tygodniu (w dnniach 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.).

W trakcie cykli 5-9 Bortezomib Hospira podaje się raz we tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.).

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezooˡmib Hospira powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. w oᶻ

Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego p tygodnia w każdym cyklu leczenia produktem Bortezomib Hospira.

o g Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

nᵉ

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu Bortezomib Hospira w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem aż

w Hospira dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)
Tydzień	zBortezomib¹				2		3	4		5		6
B (1,3 mg/m² pc.)	Dzień ¹ y z	-- bᵉ	--	Dzień 4	Dzień 8	Dzi -eń 11	Przerwa w stosowaniu	Dzień 22	Dzień 25	Dzi -eń 29	Dzi -eń 32	Przerwa w stosowaniu
M (9 mg/m² pc.) P (60 mg/m² pc.) c	c i eń n ᴰᶻⁱ z 1	Dzień 2	Dzień 3	Dzień 4	--	--	Przerwa w stosowaniu	--	--	--	--	Przerwa w stosowaniu
e Bortezomib Hospira raz w tygodniu (cykle 5-9) Bl
Tytzieńd	1				2		3	4		5		6
k u mg/m² ⁽¹,³pc.) oᵈ	Dzień 1	--	--	--	Dzień 8		Przerwa w stosowaniu	Dzień 22		Dzień 29		Przerwa w stosowaniu
M (9 mg/m² pc.) P (60 mg/m² pc.)	Dzień 1	Dzień 2	Dzień 3	Dzień 4	--		Przerwa w stosowaniu	--				Przerwa w stosowaniu

Pʳ

B = bortezomib, M = melfalan, P = prednizon.

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna t wynosić ≥ 1,0 x 109/l; o
Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć r stopień wyjściowy.

oᵇ

Tabela 3: Modyfikacja dawkowania podczas kolejnych cykli terapii produktem Bortezomib Hospira w dᵒ skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnienie eodania p i n
Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu	e z
• Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie	W kolejnym cyklu należy rozc ażyć zmniejszeniew z dawki melfalanu o 25%. uˢ oᵖ
• Jeżeli liczba płytek krwi badaniu morfologicznym wynosi < 30 x 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki produktu Bortezomib Hospira	Terapię produktem Bortezomib Hospira należydwstrzymać.nᵃain
• Jeżeli podanie kilku dawek produktu Bortezomib Hospira w cyklu zostanie wstrzymane (≥ 3 dawek przy schemacie podawania dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawek w schemacie podawania raz w tygodniu) pᵒ	Bortezomib Hospira należy eproduktu o 1 poziom dawkowania Dmwkęszyćz aoˡ jnie (z 1,3 mg/m² pc. na 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² w pc. na 0,7 mg/m² pc.) z
Toksyczność niehematologiczna ≥ stopgᵒ 3.nianᵉażwzbᵉyzcnⁱzeᶜ	Terapię produktem Bortezomib Hospira należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt Bortezomib Hospira można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. na 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu Bortezomib Hospira należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu Bortezomib Hospira według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

l uzytskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu należy zapoznać się odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.

ᴬᵇʸuᵏ

ᶻ Doaᵈwkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Pʳ

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib Hospira podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11.

w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hospira powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia u produktem Bortezomib Hospira. oᵗ r Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

oᵇ

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

dᵒ Bortezomib Hospira podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/me² i powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany 4-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Peomⁿiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hospira powinny upłynąć co najmniej 72 gzodziny.

c z Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9s., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib Hospira.

pᵘ

o Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14 i jeśli dawka jest tolerowana d zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. (patrz Tabela 4).

nᵃ

a Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową i odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

eⁿ

Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej produktuo Bˡortezomib Hospira wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzyw kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystzyᶜʰ

B+Dx	o Cykle 1. do 4. p
	Tydzień			2		3
	B (1,3 mg/m² pc.)	o ¹ Dzień 1, 4 g		Dzień 8, 11		Przerwa w leczeniu
	Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3, 4e		Dzień 8, 9, 10, 11		-
B+Dx+T z c e l	n Cykl 1. ż
	Tydzień	a 1	2		3		4
	B (1,3 mg/m² w pc.) z	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11		Przerwa w leczeniu		Przerwa w leczeniu
	T 50 mg e	Na dobę	Na dobę		-		-
	T 100 mbᵃg	-	-		Na dobę		Na dobę
	4y mg0	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11		-		-
	ᴰˣz Cykle od 2. do 4.ᵇ c
	B (1,3 mg/m²i n pc.)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11		Przerwa w leczeniu		Przerwa w leczeniu
	T 200 mga	Na dobę	Na dobę		Na dobę		Na dobę
	Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11		-		-

B = bortetzomib; Dx = deksametazon; T = talidomid.

Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3, tygodnia. 1. cyklu., jeśli dawka 50 mg jest dobrze uᵏ

tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2. cyklu 2., jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

ᵃ d

b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach.

o Pʳ

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W celu dostosowania dawkowania produktu Bortezomib Hospira należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki.

Ponadto, gdy produkt Bortezomib Hospira podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cel u lymphoma, MCL) oᵗ r Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)oᵇ Bortezomib Hospira podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m cz²ymoastępuje d powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po n 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany zae jeden cykl i leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli Bortezomib Hospira, chociaż pacjentom z pnotwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle produktu Bortezomib Hosepira. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Hospira powinny upłynąć co nazjmniej 72 godziny.

c z Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytysgodniowego cyklu Bortezomib Hospira: rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc.

pᵘ

i doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc.

dᵒ

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu Bortezomib Hospira.

nᵃ

a Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza nⁱ e l Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: oₐₗ,

Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 0w00/μ bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/μl z o
Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub p sekwestracją śledziony
Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl gᵒ
Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy nᵉ

aż

Leczenie produktem Bortezomib Hospira należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego wpatrz działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥z 3. ( także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. e b Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymycuhlujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie z czynników stymulujący kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu c cykli. W celu leczeiⁿⁱᵃ trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie n płytek krwi.

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 5: Modyfikacja dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Toksyczność	Modyfikacja dawkowania lub opóźnienie podania
Toksyczność hematologiczna
• neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000/μl	Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Hospira do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili oᵗ wyniesie ≥ 750/μl, a liczba płytek krwi ≥ 25 000/μl. ʳ • Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu oᵇ Bortezomib Hospira toksyczność nie ustąpi, j.w, należy odstawić trwale produkt Bortezomib Hospira. dᵒ • Jeśli toksyczność ustąpi, np. pacjent ma bezwzględną e liczbę neutrofili ≥ 750/μl, a liczbę płytek krwi ≥ 25 000/μl, produkt Bortezomib ⁱ Hospira można ponownie zacząć podawać ze zmnieⁿ eniem dawkiejsz z o jeden poziom dawkowania (z c,3 mg/m² pc. na 1 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc.za 0,7 mg/m² pc.). n s
• jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000/μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750/μl w dniu podania dawki produktu Bortezomib Hospira (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib pᵘ Hospira. dᵒ nᵃ a i
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z produktem Bortezomib Hospira gᵒ nᵉ aż	Terapię produktem Bortezomib Hospira należyn wstrzymać eo czasu, aż objawy toksyczności osłabną do d l stopnia 2olub niższego. Następnie produkt Bortezomib. Hospiwmożna ponownie zacząć podawać zera z dawki o jeden poziom dawkowania zzm 1,i3 j mzeniemc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m² na( n e s g/m2 p ᵢpᵒ 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu Bortezomib Hospira według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

w Ponadto, gdy produkt Bortezomib Hospira podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, z należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednbicᵉh Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

y Szczególne grupy pacjentów

z c Osoby w podeszłnymⁱ wieku

z c Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65.

e roku życialᶻᵉ szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

tań

bad dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej uᵏ

szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami ᴮnₙᵢiʳₑedᵃlᵏeczonym coytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.

Pʳ

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Bortezomib Hospira należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce u 0,7 mg/m² pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od oᵗ tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc., lub dalsze zmniejszenie

ʳ dawki do 0,5 mg/m² pc. (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).

oᵇ

Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu Bortezomib Hospira u pacjentów z dᵒ zaburzeniami czynności wątroby

Nasilenie zaburzeń czynności wątroby*	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawke początkoweji ⁱ eⁿ z c
Łagodne	≤ 1,0 x GGN	> GGN	z Brak
Łagodne	> 1,0–1,5 x GGN	Jakakolwiek	Brak uˢ
Umiarkowane	> 1,5–3 x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę produktu Bortezoᵖ ib Hospira do 0,7 mg/m² pc.m ʷ pidrᵒ szym cyklu terapii.e w W zależności od tolerancji pacjenta nᵃeży rozważyć zwiększenie dawkinal do 1,0 mg/m² pc. lub dalsze zmniejszanie dawki do 0,5 mg/m² pc.
Ciężkie	> 3 x GGN	Jakakolwiek a nⁱ

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.

e * W oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NClI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).

wᵒ

Zaburzenia czynności nerek

oᶻ

p U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m² pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma gᵒch potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializonwᵉany (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Poniżeważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt Bortezomib Hospira powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

wᵃ

Dzieci i młodzież z

bᵉ

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Bortezomib Hospira u dzieci i młodzieży poyniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1 lecz nzie można ustalić zaleceń dawkowania.

c i n ᵣₐ

Sposób podawania

z c Bortezomibe H. ospi jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub l podskórnych t uᵏ leczniczego Bortezomib Hospira nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe Pskruotdkuokwtuało zgonem.

osᵈtrzyknięcie

PʳW dożylne

Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Hospira należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Hospira powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Wstrzyknięcie podskórne

u t Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Hospira należy podawać w postaci podskórnego o wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy r wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°.

oᵇ

Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.

dᵒ

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu lecznicezego i Bortezomib Hospira, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Hospira o mnniejszym stężeniu (Bortezomib Hospira należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lueb zmianę na podawanie dożylne. z c z Gdy produkt Bortezomib Hospira podaje się w skojarzeniu z innymi produktasmi leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych pᵘ

(ChPL).

podaniem

dᵒ

Instrukcje dotyczące rekonstytucji produktu leczniczego przed opisano w punkcie 6.6.

nᵃ

n W przypadku stosowania produktu Bżortezomib Hospira w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczaęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęwte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe bᵉ

y Stwierdzano zgony p lzuobprzypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Hospira c podaje się dożylnie podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Hospira dooponowo.

i n z Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

c eₒ

l Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu t pokarmoweg w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste uᵏ niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być puwrzayżpnaidekmi onitorowani.

oᵈ

Toksyczność hematologiczna

Pʳ

Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania.

Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym u szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą oᵗ przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21

ʳ pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi < 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów oᵇ liczba płytek krwi była poniżej 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę dᵒ

płytek krwi < 25000/μl.

e i U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) tronmbocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nie leeczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizzon [R-CHOP]).

c Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznyzch (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3s i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało pᵘ

przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

dᵒ

Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe.

a Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu Bortezomib Hospira.

n Należy wstrzymać leczenie produktem Bortezomib Hospira w przypadku zmniejszenia liczby płytek a krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba i płytek krwi wynosi < 30 000/µl (patrz punkt 4.2). Należy sntarannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężeką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. oˡ w Podczas leczenia produktem Bortezomib Hospira należy często wykonywać pełną morfologię krwi oᶻ

z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie p wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

cą

gᵒ

U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijają neutropenię odwracalną między cyklami, bez e dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego n cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosoawżało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważw pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi z standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Nableᵉży rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów y w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).

z c Uczynnienie wirusa półpaśca

nⁱ

z U pacjentów przyjmujących Bortezomib Hospira zaleca się zastosowanie profilaktyki c prz beacdiwanwiuireuslionwicezjn. ym l k III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim kᵗ

ᵂ częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych cbaołdrkteᵘozwoimtaibem+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (oodpowiednio 14% w porównaniu z 4%).

r P

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem Bortezomib Hospira, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją u t HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnieo obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne r zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem Bortezomib oᵇ Hospira. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego z rytuksymabem.

dᵒ Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) e zakażenia

nⁱ

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki e wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzzyⱼmywali wcześniej c towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpozznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnsicowe zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub dipagᵘnostykę pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować o pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią PML. Należy d odstawić produkt Bortezomib Hospira w razie rozpoznania PML.

a n Neuropatia obwodowa

aₑₘ

i Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowani neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania cieężⁿkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalnośćo nˡa neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej najw kiięekrsuznek nuawsilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.

z o Pacjentów należy uważnie obserwować w następujących objawów neuropatii: uczucie p pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

gᵒ

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej nᵉ

z podskórną, częstość występowaniaż zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnycha i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiłwa u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii z obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach, niż w badaniu MMY-3021. bᵉ

y Pacjenci, u n ketuórroypcahti siztwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już c istniejącej obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być i wymagana z rómżinaenna dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2).

z Stosowano metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe.

c epacjentów

polekowejlᵤ

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii otrzymujących Bortezomib Hospira w skojarzeniu z produktami leczniczymi kᵗ

u z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki zˡᵘwᵇią pzraznerywmainie leczenia.

oᵈ

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać

Pʳ

się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują u czynniki ryzyka rozwoju drgawek. oᵗ

ʳ Niedociśnienie

oᵇ

Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji dᵒ

ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożyelnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jeⁱgo występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia orteosⁿtatycznego.

U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizodyz omdlenia.

c Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściślez związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo uˢ

spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie

ᵖ jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów dᵒ

z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia nᵃ

zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków a przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zⁱasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowye, zⁿamroczenie i okresowo występujące omdlenia. oˡ w Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. postzerior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

pᵒ

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może zaburzengiaᵒ

dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami nᵉ

obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. magnetic resonance imaging, MRI). U osób, u którycha wżystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu Bortezomib

Hospira. w

z Niewydolność serca ₑₘ

bᵉ

Podczas leczenia borteyzomib zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolnośc pił syenrócwaz i ⁽ˡᵘᵇ⁾ wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca.

c Zatrzymanie może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i i przedm czioytnonwikyicnh niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są z obecne ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani.

c e l Badania elektrokardiograficzne (EKG)

t ᵂ buadᵏaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

oᵈ

Pʳ

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej u (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń oᵗ zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem

ʳ leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu.

oᵇ

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu dᵒ oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontyenuowaniem terapii produktem Bortezomib Hospira. nⁱ e W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę czytarabiny (2 g/m² pc. cₘ

na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną iz bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wc wzsesknoyjarzeetnaipuie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie s z dużą dawką pᵘ

cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.

dᵒ

Zaburzenia czynności nerek

nᵃ

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów a z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby eⁿ oˡ

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymwów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowaznymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib Hospira i uważnie pᵒ

obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

gᵒ

Reakcje wątroby

nᵉ

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkicha prżzypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

Inne obserwowane zaburzenia cwzynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po z odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).

bᵉ

Zespół rozpadu guza yₛₜ

bortezomibzⱼₑ

cₙₑ

Ponieważ produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe i komór nkoiw polatwzmorauntycz i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.

z Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem c masa e była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki l ostrożności.

t uᵏ stosowanie produktów leczniczych

Skojarzone

Noaᵈleży ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania

Pʳ

bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib u należy odstawić. oᵗ r 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji oᵇ Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu Po4ₑ5ₛ0ₜ d (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu j ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacejentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. nⁱ inhibitorae

Badanie interakcji lekowych, oceniających wpływ ketokonazolu, silnego z CYP3A4, na c farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazało średnie zwiękzszenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% (CI90% [1,032 do 1,772]). w oparciu o dane od 12 psacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym pᵘ

inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).

dᵒ

W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) nie stwierdzono znamiennego nᵃ

wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

ryfampicyny,asilnego

i Badanie interakcji lekowych, oceniające wpływ n induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego doż Dyllnaitee)g wo,eyżkeazało na podstawie danych od 6 pacjentów l średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. o skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu zw silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielemz dziurawca (Hypericum perforatum).

pᵒ

W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortez wompłiybwu u (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 gᵒ

pacjentów wykazano brak istotnego na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

e n Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (poadażwanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bwortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.

z e Podczas badań klinicznycbh u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i częstoy obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustzne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem Bortezomib c Hospira może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie i dawek leków pₙrznepciłwodcnuokśrzćy, c coiąwżyęch.

zₐ

l t u mężczyzn i kobiet

Antyukᵏoncepcja

Ze względu na genotoksyczny potencjał bortezomibu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym mouᵈszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia bortezomibem i przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej powinni stosować

Pʳ

skuteczne środki antykoncepcyjne i powinni być poinformowani, aby nie doprowadzili do poczęcia dziecka podczas otrzymywania bortezomibu i przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.

u t Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów o i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój r zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na oᵇ przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Bortezomib Hospira nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

dᵒ

Jeżeli produkt Bortezomib Hospira stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zeajdzie w ciążę i w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. eⁿ z c Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmujączym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przesz kobiety w ciąży lub

ₒ

przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu pᵘ

Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący Bortezomib Hospira w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienioneg programu. W celu dᵒ

uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu.

nᵃ

Karmienie piersią

a i Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląet kⁿarmionych piersią, w trakcie leczenia produktem Bortezomib Hospira należy przerwać karmoieˡnie piersią.

w Płodność z

Bortezomib

pᵒ

Nie przeprowadzano badań produktu Hospira dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

Ze względu na genotoksyczny pr pzoetcehnocwjaałn biaoortezomibu (patrz punkt 5.3), pacjenci płci męskiej powinni g zasięgnąć porady dotyczącej nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji komórek jajowych przed rozpoczęciem leczenia.

nᵉ

4.7 Wpływ na zdolność prowaadżzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w Bortezomib Hospira może wyzwierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjᵢmₐ owanie produktu Bortezomib Hospira może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia,b cᵉzęsto zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedocyiśnien ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrzożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy im c odradzić prowadzeiⁿⁱᵉ pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8). n

Działanzia

4.8 eᶜ niepożądane

l t Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

uᵏ

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas leczenia bortezomibem obejmowały: noieᵈwydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną.

Pʳ

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezja, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Szpiczak mnogi

u Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub oᵗ prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. r Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 oᵇ pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m² pc.

W sumie produkt Bortezomib Hospira w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. dᵒ

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oreazₜₒ częstości i występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo n częs (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 00e0 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstzawie dostępnych c danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawyz niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowanosᶻ zastosowaniem badań słownictwa MedDRA w wersji 14.1. Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po pᵘ

wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie klinicznych.

dᵒ

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących bortezomib a zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz wszystkie działania niepożądane zgłoszone n po wprowadzeniu produktu do obrotu, niezależnie od wskazania#

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	a i Działanie niepożądane ₖₐ
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	półpasiec (weąⁿznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenieł c zakażenie, płuc, opoˡszcz zwykła, zakażenie grzybiczery
	Niezbyt często g nᵉ ż	w zakażenie bakteryjne, zakażenia wirusowe, z (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe płuc, zakażenie wirusem opryszczki, papᵒcznimiazp aeeieicabakolr neost zapalenie opon mózgowych i mózgu#, ooapyseniekowe tym staphylococcus), jęczmień, grypa,zpralzcz (w tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba*
	Rzadkoa w z ezadko	zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia
Nowotwor nieagoeśne,neb Ry łokrd lo złośliwe i y (w tym torbiele z c i polipy) i n		nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny*
Zaburzenia kzwiri układu chc nnegołoeltkdᵘo	Bardzo często	małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość*
	Często	leukopenia, limfopenia
	Niezbyt często	pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna#
	Rzadko	rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa)#, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	obrzęk naczynioruchowy#, nadwrażliwość*
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych typu III

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	zespół Cushing’a, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego
Zaburzenia endokrynologiczne	Rzadko	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu oᵗ
	Często	odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, ʳ nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawioᵇwedło wyniki badań enzymów*
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwdᵒ,oju hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkeliemia,a hiperkalcemia, hipernatremia, nieprawidłowe stężenie ⁱ kwasu moczowego, cukrzyca, retencja płynów eⁿ
	Rzadko	hipermagnezemia, kwasica, zaburzezia równowagin elektrolitowej, nadmiar płynów, hc ochloremia,ip z hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamuˢ B, niedobórin witaminy B₁₂, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu ᵖ dᵒ
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu*
	Niezbyt często	nᵃ zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, salątanie, niepokójp i
	Rzadko	myśli samobónze, zaburzenia adaptacyjne, delirium,jc zmniopszieni,eˡbᵇwᵈᵒ owa neur ejat eeoⁱ ⁱ od ,
Zaburzenia układunerwowegoyzcnⁱzeᶜlᵗᵏᵘoZaburzeniaᵈ	Bardzo często	oˡ neuropatia czuciowa, dyzestewa* nerwoból*zj
	Często	neuroz atia ruchowa, utrata świadomości (w tymp omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, p ᵒłowy g
	Niezbyt częstoenażwz	bóżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dr l gᵒdyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci (bez demencji), encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omamy węchowe
	bezadkoR	krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, zespół Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizacyjna#
oka	Często	obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek*

u Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
	Niezbyt często	krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, gradówka#, zapalenie powieki#, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka oᵗ
	Rzadko	uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ʳ ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka oᵇ (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie dᵒ widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy* e i
	Niezbyt często	n zaburzenia słuchu (w tym szumy), zaburzenia słuchu (do e głuchoty włącznie), dyskomfort uszuz
	Rzadko	krwotok z uszu, zapalenie nerwu prcedsionkowego, innez nieokreślone zaburzenia uszu z
Zaburzenia serca	Niezbyt często	tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu,uˢ migotanie serca (w tym przepsionków), niewydolnośćd serca (w tym lewej i praweo komory), arytmia,j częstoskurcz, kołataniederca, dławica piersiowa, s zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy), kardiomiopatia, dynfᵃnkcja komór*, bradykardias u
Zaburzenia serca	Rzadko	trzepotanie przedawe ków, zawał mięśnia sercowego,sion blok przedsionkiowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naceⁿ io (w tym wstrząs kardiogenny),zyn zaburzenia lrytmu typu Torsade de pointes, dławica o piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, w z tętnic wieńcowych, zahamowanie zatokowe
Zaburzenia naczyniowe y	Często	niewocdonnenie, niedociśnienie ortostatyczne,nied y iśl iość npbośnceni,e k wotok, zakrzepowegłęᵒikiih radc
	Niezbyt częstogᵒenażwz	incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył zapalenie żył (w tym żył powierzchownych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak (w tym okołonerkowy), słabe krążenie obwodowe, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej)
	bᵉᶻᵃᵈᵏᵒᴿ	zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna
Zaburzenia układuzoddechowego, klctkiapiersiowej i śrndpiersiaó ⁱzceltᵏ	Często	duszność, krwawienie z nosa, zakażenia górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel*
	Niezbyt często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, przekrwienie dróg oddechowych, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie

ᵘ oᵈ

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
	Rzadko	niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płucᵗo, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie ʳ płuc, zaburzenia oskrzeli, hipokapnia, śródmiąższowa oᵇ choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach dᵒ oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych e
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty, biegunka, zaparciaⁱ
	Często	krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śleⁿ wkowy),uzó z niestrawność, zapalenie jamy ustnec , rozdęcie brzucha,j ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha (w tym ból żołądka,z jelit i śledziony), zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia uˢ
	Niezbyt często	zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność żᵖłądka i jelit (w tymo niedrożność jelita cienkidᵒ, ileus), dyskomfort w jamieego brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka,nᵃwawienie z dziąseł, choroba kr refluksowa żołądkowo-przełykowa, zapalenie jelita a grubego (w tymi spowodowane bakteriami clostridium difficile), nienokrwienne zapalenie jelita grubego#,d e zaażliewee ol indka i jelit, dysfagia, zespół jelitadrpal nig ż,ołąne o nieokreślone zaburzenia w język, zaburzenia motoryki ostrezapalenie i jelit, zaburzenia gruczołów ślinowych* żołądkowo-jelitowe, obłożony
	Rzadko ᵍ nᵉ ż wᵃ	żołądka trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzękpᵒ z wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie ojęzmkeni,eka yi a warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kałowe, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie przyzębia, szczelina odbytu, zmiana rytmu wypróżnień, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowychyzcnⁱ	Częstoz	nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych*
	bᵉzezbyt częstoNiadkoR	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza
		niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budda-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa
Zaburzenia szóryk i tkanki podskórnej eᶜ l kᵗ ᵘ oᵈ	Często	wysypka, świąd, rumień, suchość skóry
Zaburzenia szóryk i tkanki podskórnej eᶜ l kᵗ ᵘ oᵈ	Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno- rozpływna nekroliza naskórka#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny#, trądzik, pęcherze, zaburzenia pigmentacji

u Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
	Rzadko	reakcje skórne, nacieki limfocytarne Jessnera, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimnoᵗe poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia ʳ skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia oᵇ
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-kostny* o
	Często	kurcze mięśni*, ból kończynta owławie znipa siłniedęśniowej s, só b, ae ley mi
	Niezbyt często	drgania mięśniowe, obrzęk e stawów, sztywność stawów, miopatie, uczucie cięi kościż ₖ
	Rzadko	rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkeⁿ y stawucyjn skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysię stawowy, bólz szczęki, choroba kości, zakażenia ic zapalenia z mięśniowo-szkieletowe i tkankisącznej*, torbiel ł maziówkowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zaburzenia nerek* pᵘ o
	Niezbyt często	ostra niewydolność nered, przewlekła niewydolnośćk nerek, zakażenia dróg moczowych, objawy a przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych,n krwiomocz, zastój moczu, zaburzenia oddawania a moczu, białkoimocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz
	Rzadko	podrażnienie pęcherza moczowego eⁿ
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji oˡ
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Rzadko	w jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zza, piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie zaburzeniazaburzenia npjᵒdr ból w miednicy, owrzodzenie pochwya ą
Wady rozwojowe, choroby rodzinne i genetyczne	Rzadko gᵒ	aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
Zaburzenia ogólne istany w miejscupodaniayzcnⁱzeᶜlᵗᵏᵘoᵈ	Bardzo częsᵉnto	gorączka*, zmęczenie, astenia
	Częstoaż w	obrzęki (w tym obwodowy), dreszcze, ból, złe samopoczucie
	Niezbyt często z bᵉ	ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego, zmiany pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia*
	Rzadko	zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina (w tym rozwór), upośledzone gojenie, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzeniem cewnika, uczucie obcego ciała
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badań krwi*, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego

u Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
	Rzadko	nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT), nieprawidłowy wynik INR (ang. ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik oᵗ czasu protrombinowego), zmniejszenie pH ʳ żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie oᵇ stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia, nieprawidłowe wyniki badania moczu* dᵒ
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	upadek, kontuzja
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Rzadko	reakcja poprzetoczeniowa, złamania, dresecze, urazz twarzy, uraz stawów, oparzenia, skaleczenia, bólⁱ wywołany procedurami medycznymi,eⁿzy po ura z napromienieniu c
Procedury medyczne i chirurgiczne	Rzadko	aktywacja makrofagów z s

Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA pᵘ

Działanie niepożądane niezależne od wskazania zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu dᵒ

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

nᵃ

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do a którego włączono 240 pacjentów leczonych bortezomibem wi zalecanej dawce 1,3 mg/m² rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) eⁿ

w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi

oˡ

winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze skojarzonejw szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane z stwierdzone podczas stosowania terapii (BR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Popdoᵒbne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego o bortezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami g uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, tnroᵉmbocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadżciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej a i zaburzenia dotyczące włosów.

w ᵢₐ

W Tabeli 8 przedstaw rioamnoie dnziziuałan niepożądane występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w BR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem bᵉ

przyczynowym ze składnikami terapii BR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu BR-CAP, y które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego.

c i n Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości z występow 1a/n1i0ca0. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ eₖₒ do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) l i bardzo rzad (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych t danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymuieᵏnione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16.

oᵈ

PʳTabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BR-CAP zaobserwowane w badaniu klinicznym

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc* u
	Często	posocznica (w tym wstrząs septyczny), półpasiec (włącznie t postać rozsiana i oczna), zakażenia wirusem opryszczki, o r zakażenia bakteryjne, zakażenia górnych i (lub) dolnych dróg oddechowych, zakażenia grzybicze, opryszczka alwniob uc zap z e ykłae pł
	Niezbyt często	zakażenie WZW B, zakażenie*, odoskrzelowe
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	trombocytopenia, neutropenia z gorączką, neutrodᵒia,pen leukopenia, niedokrwistość, limfopenia* e
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	pancytopenia* i n
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	nadwrażliwość* e
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	reakcja anafilaktyczna z
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu c, z
	Często	hipokaliemia, nieprawidłowa glikemia hiponatremia, cukrzyca, retencja płynów uˢ
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza oᵖ
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia snu* d
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból nᵃ
	Często	neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopa ia, obwodowa neuropatiaat i czuciowo-ruchowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku*, neuropatia autonemicznaoⁿ l
	Niezbyt często	brak równowao w udzadue autonomicznegogi ikłeni
Zaburzenia oka	Często	zaeprawndaow e * niburze ii ł w z
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	słuchu (w tym szumy)* o
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	zawrop głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)ty
Zaburzenia serca	Często	migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność o sg ca (w tym lewej i prawej komory), niedokrwienie mięśniaer e ercowego, dysfunkcja komórs
Zaburzenia serca	n Niezbyt często	zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)
Zaburzenia naczyniowe	Często aż w	nadciśnienie, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia z	Czezbo zczęstoNi ęst yt	duszność, kaszel, czkawka
	bᵉ y	zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Zaburzenia żołądkcaii jelit nzceltkdᵘo	Bardzo często	nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia
	Często	krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym z błony śluzowej), wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie żołądka, owrzodzenia jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalnie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym żołądka, jelit i śledziony), zaburzenia w jamie ustnej
	Niezbyt często	zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	zaburzenia włosów*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	świąd, zapalenie skóry, wysypka*

Pʳ

Zaburzenia mięśniowo-szkielet owe i tkanki łącznej	Często	kurcze mięśni, ból mięśniowo-kostny, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zakażenie dróg moczowych* u t
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia o r
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie oᵇ
Badania diagnostyczne	Często	hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała dᵒ

Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA e i Opis wybranych działań niepożądanych n e z Uczynnienie wirusa półpaśca c z Szpiczak mnogi

usterapeutycznej

Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów goruᵖpy B + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycdznej B + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. nᵃ a Chłoniak z komórek płaszcza i eⁿ

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 placjentów (57%) w ramieniu BR-CAP.

o Częstość półpaśca w ramieniu BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki w przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową z (patrz punkt 4.4).

pᵒ

Zakażenie i reaktywacja WZW B

gᵒ

Chłoniak z komórek płaszcza

nᵉ

Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n = 2) pacjentów w grupie nie aż otrzymującej bortezomibu (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon;

w R-CHOP ) oraz u 0,4% (n = 1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubiczyną, winkrystyną i prednizonem (BR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie BR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). bᵉ

Neuropatia obwodoway w schematach złożonych

z c Szpiczak mnogi

nⁱ

z Poniższa tabecla przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których beortezomib był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie l IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010):

t k u 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji ᵀᵃᵇᵉˡᵃ

z leczenia z powodu neuropatii obwodowej

oᵈ							MMY-3010
				VDDx (N=239)	BDx (N=239)		TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Częstość		NO (%)
NO każdego stopnia				3		15	12		45
≥	NO	stopnia	2.	1		10	2		31
≥	NO	stopnia	3.	< 1	5		0	5

Pʳ

Rezygnacja z leczenia z powodu NO (%)	< 1	2	1	5

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BDx = bortezomib, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; BTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; NO = neuropatia obwodowa.

u Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. oᵗ r Chłoniak z komórek płaszcza

oᵇ

W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych dᵒ w badaniu LYM-3002, w którym bortezomib podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP). e i n Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności ie przerwania z leczenia z powodu neuropatii obwodowej z

				BR-CAP (N = 240)	(Nc R-CHOPz = 242)
Częstość NO		(%)	uˢ
Wszystkie stopnie NO				30	oᵖ 29
≥	stopień	2. NO		18	d 9
≥	stopień	3. NO		8	4
Przerwanie leczenia z powodu NO (%)				2 nᵃ a i	< 1

BR-CAP = bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP = rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; NO =e nⁿeuropatia obwodowa.

Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia oˡ

obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa w z Pacjenci w podeszłym wieku z MCL

pᵒ

42,9% pacjentów otrzymujących schemat BR-CA było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co o najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej g tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. nᵉ

aż

Istotne różnice w profilu bezpieczeńst bortezomibu podawanego podskórnie i dożylnie w w monoterapii

eᶻ

W badaniu III fazy u pacjentów otrzymujących bortezomib w podaniu podskórnym, obserwowano b o 13% mniejszą częstość występowania zdarzeń niepożądanych, które miały nasilenie co najmniej 3. stopnia w porównanyiu z podaniem dożylnym, także o 5% rzadziej występowała konieczność z przerwania leczenia bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit c i jamy brzusznej, osłabienia, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz neuropatii obwodowej była nⁱ

o 12-15% mniejsza po podaniu podskórnym, w porównaniu z podaniem dożylnym. Dodatkowo, z odnotowano c o 10% mniejszą częstość występowania neuropatii obwodowej co najmniej 3. stopnia, a odsetek perzypadków przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej był o 8% mniejszy po l podaniu podskórnym, w porównaniu z podaniem dożylnym.

t k ᵁ 6%upacjentów wystąpiły działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia podskórnego, głównie zaczerwienienie. Dolegliwości ustępowały w ciągu 6 dni (mediana). U dwóch pacjentów konieczna oᵈ

była modyfikacja dawki. U dwóch pacjentów (1%) wystąpiły ciężkie działania

Pʳniepożądane - 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

U 5% pacjentów otrzymujących bortezomib w podaniu podskórnym oraz u 7% pacjentów otrzymujących bortezomib w podaniu dożylnym nastąpił zgon podczas leczenia. Postępująca choroba była przyczyną zgonu 18% pacjentów w grupie podania podskórnego oraz 9% w grupie podania dożylnego.

Wznowienie leczenia u pacjentów, u których wystąpił nawrót szpiczaka mnogiego

W badaniu, w którym 130 pacjentów, z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem u t w schemacie złożonym), stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych o wszystkich stopni należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), r biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3.

oᵇ zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8,5% pacjentów.

dᵒ Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

e i Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podej prozewwinannyych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryezⁿyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego zᵤ zgłaszać c wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego syzstem zgłaszania wymienionego w załączniku V. s pᵘ

5.1 Farmakodynamika

eᵍ

a Grupa farmakoterapeutyczna: Lweki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01.

Mechanizm działania bᵉ

y Bortezomib jest inhibzitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną c do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym i kompleksem bianłkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga z ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym c podtrzymujeąc homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej l zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz t komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.

k u Bodrtezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib noie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego

Pʳ

enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t₁/₂ wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów u rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oᵗ oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na

ʳ zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.

oᵇ

Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek dᵒ nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. n Boowrotetzwoomróibw i,n w veivo powoduje i spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach tym w szpiczaku mnogim. eⁿ z c Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modelzi zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynnośćs osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych pᵘ

bortezomibem.

dᵒ

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego

prospektywne, międzynarodowe, randomizowane nᵃ

Przeprowadzono (1:1), otwarte badanie kliniczne III a fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom i z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomib (1,3 mg/m² pc. Podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizoneme (ⁿ60 mg/m2 pc.), prowadzi do poprawy pc.).

wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to poroˡgression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m² pc.) z prednizonem (60 mg/m² w Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodnie). Leczenie było wcześniej przezrywane w przypadku postępowania objawów o chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku p pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky woyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła eᵍ

105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 109/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens n kreatyniny < 30 ml/min (3% w każdej z grup).

przeprowadzonaa wż

Analiza pośrednia w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – TTP – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę z terapii na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalnościb dᵉokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamiennyą statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść g brourpteyz ootmrziybm.zującej B+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy cₙᵢᵤ

oparte o Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej BR+M+P wynosiła 56,4 i miesięcy w porónwna z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia z przedstawiono w Tabeli 11:

c e l Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej przeżywalności w badaniu VISTA

t końcowy badania skuteczności k ᴾᵘⁿᵏᵗ	B+M+P M+P n = 344 n = 338
tCdᵘpi do progresji chorobyezas ira o darzenia, n (%)Z r Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI) wartość pᶜ	101 (29) 152 (45) 20,7 mo. 15,0 mo. (17,6, 24,7) (14,1, 17,9) 0,54 (0,42, 0,70) 0,000002

Punkt końcowy badania skuteczności terapii		B+M+P M+P n = 344 n = 338
Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby Zdarzenia, n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI)	pᶜ	135 (39) 190 (56) t 18,3 mo. 14,0 mo. o (16,6, 21,7) (11,1, 15,0) r 0,61 oᵇ (0,49, 0,76) 0,00001 dᵒ
wartość	pᶜ
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli* Zdarzenia (zgony), n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik względny (95% CI)ᶜ Wartość pᵈ		e i 176 (51,2) ²¹¹n62,4) ( 56,4 mo. ⁴e¹ mo.³, z (52,8, 60,9) (35,3, 48,3) c z (0,567, 0,852)s ⁰,⁶⁹⁵ ⁰,⁰p⁰ᵘ³⁰ ⁴
Współczynnik odpowiedzi na leczenie populacjaᵉ n = 668 CRᶠ, n (%) PRᶠ, n (%) nCR (near CR), n (%)	n (%) pᵈ	n = 337 dᵒ n = 331 102 (30) 12 (4) 136 (40) nᵃ 103 (31) 5 (1) 0 a (71) 115 (35)i < 10⁻¹⁰ ²³⁸eⁿ
CR+PRᶠ,
wartość
Zmniejszenie stężenia osoczowego białka monoklonalnego populacjaᵍ n = 667 >= 90%, n (%)		oˡ wn = 336 n = 331 z 151 (45) 34 (10)
Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR o		pᵒ 1,4 mo. 4,2 mo.
Medianaᵃ czasu trwania odpowiedzi na leczenie ᵍ CRᶠ nᵉ ż CR+PRᶠ Czas do następnej terapii wᵃ Zdarzenia, n (%) Medianaᵃ ᶻ (95% CI) bᵉ Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI) y z wartość pᶜ c		24,0 mo. 12,8 mo. 19,9 mo. 13,1 mo. 224 (65,1) 260 (76,9) 27,0 mo. 19,2 mo. (24,7, 31,1) (17,0, 21,0) 0,557 (0,462, 0,671) < 0,000001

a Oszacowanie Kaplana-Meiera.

nⁱ

b Oszacowzanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß2-mikroglobuliny, albuminy i obszaru. eᶜ współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP.

Warltość

c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji β₂-microglobuliny, albuminy i obszaru.

kᵗ

d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat ᵘ Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji.

efoᵈ Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania.

Pʳ

CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT.

g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.

Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące

CI = Przedział ufności

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed u przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniejoᵗ szpiczakiem mnogim.

bʳ

o W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BDx, n = 240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n = 242]. Pacjenci w grupie BDx dᵒ

otrzymali cztery 21 dniowe cykle, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² pc. podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/do 3beę doustnie w dniach 1. do 4. i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklachnⁱ i 4).

e Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiedznio 198 (82%) i 208 c (87%) pacjentów w grupach VDDx i BDx; większość pacjentów przeszła jedenzᶻᵃᵇⁱᵉᵍ przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podosbne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało paᵘch wysokie ryzyko cytogenetyczne. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BDx. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grup wyniosła 4 cykle.

dᵒ

a Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR + nCR uzyskany po indukcji n leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR + nCR) w grupie nCaR

bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały i odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR + nCR, CR + n + VGPR + PR), czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression Free Survival, PFS)e i całkowite przeżycie (ang. Overall Survival, OS). Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. ˡ wᵒ

Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

Punkty końcowe	oᶻ BDx p	VDDx	OR; 95% CI; wartość pᵃ
IFM-2005-01	n = 240 o (populacja ITT) ,	n = 242 (populacja ITT)
RR (po indukcji) *CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95% CI)	eᵍ 14,6n 0,4 19,7) (1 77,ż (71,2, 82,2)1 a w	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
RR (po przeszczepieniu)ᵇ CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR bᵉ % (95% CI)	z 37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI = przedział ufności; CyR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = z wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi;

c B = bortezomib; BDix = bortezomib, deksametazon; VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon;

n VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź, OR = iloraz szans;

Pierwszorzędowy punkt końcowy

a dela odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla

ᴼᴿ l tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.

b sᴼtrtᵈaⁿtᵒyˢfiⁱk soięw daonyocdhsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi k (42/240[18%] w grupie BDx i 52/242[21%] w grupie VDDx).

przeszczep

OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej bortezomib.

Uwaᵘga:

o eksametazonem

Wᵈ badaniu MMY-3010 indukcję leczenia za pomocą bortezomibu w skojarzeniu z talidomidem

Pʳi d [BTDx, n = 130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n = 127]. Pacjenci w grupie BTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² pc. podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę).

Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach BTDx i TDx, 99% vs. 98% pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn. u W grupie BTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% oᵗ pacjentów w grupie TDx). Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli

ʳ leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup.

oᵇ

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji dᵒ

i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezom oibbeujm wo swkoajłayrezeniu i z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności n odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS. Wyniki skuteczności przedsteawiono w Tabeli 13. z c z Tabela 13: Wyniki dotyczące skuteczności z badania MMY-3010

Punkty końcowe	BTDx	uˢ TDx p	OR; 95% CI; wartość pᵃ
MMY-3010	n = 130 (populacja ITT)	n = 127 o (populacd ITT)ja
*RR (po indukcji) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	a 17,3n11,2, 25,0) ( 61,4 (52,4, 69,9) a i	4,63 (2,61, 8,22); < 0,001ᵃ 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (po przeszczepieniu) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI)	55,4 (46,4, 64,1) o 77,7 (69,6, 84,5) w z	eⁿ l 34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001ᵃ 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001ᵃ

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat) = o wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi;

p B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR = częściowa odpowiedź;

OR = iloraz szans; gᵒ

Pierwszorzędowy punkt końcowy

a OR dla odsetków odpowiedzi w opa

n rci

ₜ

u ₑₛ

o ₜᵤ

estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg Cochran Mantel-Haenszel.

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść ż terapii zawierającej bortezomib.

wᵃindukcji

Skuteczność kliniczna w przyzpadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

stosowania

bᵉ

Bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 y badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni z ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem cwcześniej

(Dex.), które obejmi owało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem n mnogim, leczoznych za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramcieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na e leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, l u którycth stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

ₗᵢ

uᵏ

badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy

ᵂ

otrzyma wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do oᵈ

znamiennego wydłużenia TTP, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego Pʳodsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon.

Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą bortezomibu. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy. Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, OS było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem bortezomibu.

Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. u Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP pozostawały oᵗ znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia

ʳ β₂-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (TTP, OS, jak również odsetek odpowiedzi na oᵇ leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib.

dᵒ W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet (ang. Independent Review Committee, IRC) oceniał odpowiedź na leeczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wⁱszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od < 1 do 36+ e mⁿiesięcy).

Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wyznoszącej, według c przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięcziu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu uˢ

ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek

ᵖ odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 dᵒ

programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67).

nᵃ

Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz fazy II

	Faza III		a Faza III		Faza III		Faza II
	Wszyscy pacjenci		1 poprzedzającⁱy program leceeⁿiaz n oˡ w		> 1 poprzedzający program leczenia		≥ 2 poprzedzające programy leczenia
Wskaźniki związane z czasem	B n = 333ᵃ	Dex n = 336ᵃ	B z = 132ᵃ ⁿ pᵒ	Dex n = 119ᵃ	B n = 200ᵃ	Dex n = 217ᵃ	B n = 202ᵃ
TTP, dni [95% CI]	189ᵇ [148, 211]	106ᵇ [86, 128]	212d gᵒ8, 267] [18	169ᵈ [105, 191]	148ᵇ [129, 192]	87ᵇ [84, 107]	210 [154, 281]
1-roczna przeżywalność, % [95% CI]	80ᵈ [74,85]	nᵉ ⁶⁶d ż wᵃ [59,72] z	89ᵈ [82,95]	72ᵈ [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Najlepsza odpowiedź (%)	B n = 315ᶜ (6y)	e Dex b n = 312ᶜ	B n = 128	Dex n = 110	B n = 187	Dex n = 202	B n = 193
CR	20 z b c	2 (< 1)ᵇ	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR c	nⁱ 41 (13)ᵇ z	5 (2)ᵇ	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+eRP l	121 (38)ᵇ	56 (18)ᵇ	57 (45)ᵈ	29 (26)ᵈ	64 (34)ᵇ	27 (13)ᵇ	(27)**
CMekᵗ naR+diCR+na PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
dᵘ o trwania odpowiedzi dni (miesiące)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*

Pʳ

Czas do uzyskania odpowiedzi CR+PR (dni)	43	43	44	46	41	27	38* u

a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT).

b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie oᵗ obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p < 0,0001. objawyr

c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano oᵇ choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego.

d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii.do

CR+PR+MR, **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

e ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne i

TTP = Czas do progresji n e CI = Przedział ufności

z B = bortezomib; Dex = deksametazon

c CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita z

PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna uˢ

W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie oᵖ

z zastosowaniem monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem d z bortezomibem. Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano nᵃ

deksametazon razem z bortezomibem. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczaenie [MR (11%) lub PR (7%)].

Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskóreniⁿᵉ u pacjentów z nawracającym lub opornym szpiczakiem mnogim oˡ w W randomizowanym otwartym badaniu III fazy typyumnon-inferiority (nie gorszy niż) porównano oᶻ

skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bortezomibu podawanego podskórnie i dożylnie. W tym p badaniu uwzględniono 222 pacjentów z nawracając lub opornym szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w stosunku 2:1 g doors gzraupy otrzymującej przez 8 cykli bortezomib w dawce gᵒ

1,3 mg/m² pc. podawany podskórnie lub dożylnie. Pacjenci, którzy po 4 cyklach nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (odpowiedź niż odpowiedź całkowita [CR]) na leczenie bortezomibem nᵉłu w monoterapii, mogli przyjmować deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podania bortezomibu i dnia następ onbegwoo.d Zowa udążzia w badaniu wykluczono pacjentów ze stwierdzoną w punkcie początkowym neuropatią w ≥ stopnia 2. oraz liczbą płytek krwi < 50 000/µl. Ocena odpowiedzi była możliwa w przypadku 218 pacjentów.

W tym badaniu osiągniętbo cᵉel pierwszorzędowy, w postaci braku przewagi, zakładający co najmniej równoważność w odniesieniu do wskaźników odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach leczenia y bortezomibem w moznoterapii, zarówno w przypadku podania podskórnego, jak i dożylnego. Wskaźniki odpowiecdzi wyniosły 42% w obu grupach. Dodatkowo w przypadku drugorzędowych punktów końcownyⁱch w ocenie skuteczności związanych z odpowiedzią na leczenie oraz czasem do z wystąpienia zdarzenia wykazano zbliżone wyniki dla podania podskórnego i dożylnego (tabela 15). eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 15: Podsumowanie analiz skuteczności porównujących podskórne i dożylne podawanie bortezomibu

	Bortezomib Bortezomib grupa podania dożylnego grupa podania podskórnego
Populacja z możliwością oceny odpowiedzi	n = 73	n = 145		oᵗ
Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach, n (%) ORR (CR+PR)	31 (42) 0,00201 dᵒ 6 (8) 25 (34)	9 (6)		ʳ oᵇ
Wartość pᵃ			61 (42)
CR, n (%)
PR, n (%)			52 (3e)6
nCR, n (%)	4 (5)	9 (6)ⁱ
Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach, n (%) ORR (CR+PR) nCR, n (%)	38 (52) 0,0001 uˢ 9 (12) 29 (40) 7 (10)	eⁿzczᵖdᵒ
Wartość pᵃ					76 (52)
CR, n (%)					15 (10)
PR, n (%)					61 (42)
PR, n (%)					14 (10)
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniemᵇ	n = 74	n = 148 a n
TTP, miesiące (95% CI) Współczynnik względny (95% CI)ᶜ Wartość pᵈ	9,4 10,4 a (7,6, 10,6)i₀,₈₃₉ (8,5, 11,7) (0,564, 1,249) eⁿ 8,0 0,38657l
Czas przeżycia bez progresji choroby, miesiące (95% CI) Współczynnik względny (95% CI)ᶜ Wartość pᵈ	o 10,2wz(6,7, 9,8) (8,1, 10,8)op 0,824 (0,574, 1,183)0,295o
Całkowity czas przeżycia w okresie 1 roku (%)ᵉ (95% CI) nᵉ	76,7 72,6 ᵍ (64,1, 85,4) (63,1, 80,0)

a Wartość p podano dla hipotezy c

ż o najmniej równoważnej skuteczności, w której założono, że grupa otrzymująca lek w podaniu podskórnym utrzyma co najmniej 60% odsetka odpowiedzi na leczenie wᵃ

odnotowanego w grupie podania dożylnego.

b Do udziału w badaniu włączono 222 uczestników; leczenie bortezomibem zastosowano u 221 pacjentów.

c Współczynnik względnyᶻ oszacowano na podstawie modelu Coxa skorygowanego z uwzględnieniem czynników stratyfikabcjᵉi: stopnia zaawansowania wg ISS oraz liczby wcześniejszych linii leczenia.

d Test logarytmiczny rang skorygowano z uwzględnieniem czynników stratyfikacji: stopnia zaawansowania y wg ISS oraz liczzby wcześniejszych linii leczenia.

e Mediana czasuc trwania okresu obserwacji to 11,8 miesiąca.

nⁱ

Leczenie skojazrzone bortezomibem i pegylowaną doksorubicyną liposomalną (badanie DOXIL-MMY-3001)

eᶜ

l U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III

ᵗ z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną

ᵏ liposomalną doksorubicyną vs. bortezomib w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim,

ᵘ kotóᵈrzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym

Pʳ

skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomibem i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących u skojarzenie bortezomib z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Te wyniki, choć wczesne posłużyołyᵗ do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej.

bʳ

o Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95%oC CII;;

d 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegyloewaną liposomalną doksorubicyną. nⁱ e Leczenie skojarzone bortezomibem i deksametazonem z c z Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu uˢ

z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia oᵖ

badania bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) MMdY-3001)

z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych a randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL w tym samym n wskazaniu.

a i Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną mentodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. bortezomib w skojarzeniu z deksameetazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. bortezomib) stają się porównywalni dzięki indywoidˡualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To miwnimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatówz leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych.

pᵒ

Zidentyfikowano 127 dopasowanych par p paocjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) g (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845;

p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla produktu Bortezomib nᵉ

Hospira w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.

aż

Brak obszernych danych dotyczwących powtórnego leczenia bortezomibem w nawrocie szpiczaka mnogiego.

Przeprowadzono otwarteb baᵉdanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania ocenyy skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia bortezomibem.

W badaniu udział wzzięło 130 dorosłych pacjentów (> 18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy c wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym.

i Pacjentów poddann pocp. onownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach mg/zm od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej c dawce 1,3 e ² (n = 93) lub < 1,0 mg/m² pc. (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez l .

maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej t ostrożności Deksametazon podano w skojarzeniu z bortezomibem 83 pacjentom w cyklu 1. 11 uᵏ dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia bortezomibem w cyklach ppaocwjetónrtnóewgo leczenia.

oᵈ

r Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za

pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n = 243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m² pc.; w dniach 1., 4., 8., u 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m² pc. dożylnie w dniu 1.; cyklofosfamid oᵗ 750 mg/m² pc. dożylnie w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² pc. dożylnie w dniu 1.; i prednizon

ʳ 100 mg/m² pc. doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci z oᵇ odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. otrzymali dodatkowe 2 cykle.

ocenieoRC.

d Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w I Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: TTP, czas do następnej terapii przeciwchłeoniakowej i (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), OS i czas trwania odpowiedzi. eⁿ wz

c Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważnez obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mę Iżncdzeykźsni, 66% pacjentów było usPrognostyczny rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy (ang.

oᵖ

International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii (mediana = d 17 tygodni) i obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne między ramionami.

a W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie n BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów a w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16: nⁱ e l Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002 o

Punkt końcowy skuteczności	BR-CAP oᶻ	w R-CHOP
licznba pacjentów ITT	243 p	244
Przeżycie bez progresji choroby (IRC)ᵃ
Zdarzenia, n (%)	133 gᵒ,;7%) (5,48 e	165 (67,6%)	HRᵇ (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79) Wartość pᵈ < 0,001
Medianaᶜ (95% CI) (miesiące)	24,7 (19 31,8) n ż	14,4 (12; 16,9)	HRᵇ (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79) Wartość pᵈ < 0,001
Wskaźnik odpowiedzi a
liczba pacjentów z ocenialną w odpowiedzią z	229	228
Całkowita pełna odpowiedź całkowitej bᵉ (CR+CRu) odp (%)edźyᶠ, n owi	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORᵉ (95% CI) = 1,688 (1,148; 2,481) Wartość pᵍ = 0,007
Całkowita c (CR+CRu+PR)ʰ,in(ᶻ%) nezależnej z	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORᵉ (95% CI) = 1,428 (0,749; 2,722) Wartość pᵍ = 0,275

a oceny ni komisji (IRC) (tylko dane radiologiczne).

b eᶜ

wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka

ᵂOsᵍzalcowanie

Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania prtoporcjonalnego k Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP. Nchaoproobdys.tawie oszacowania Kaplana-Meiera.

ᶜᵈ dᵘ Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia o zaawansowania choroby.

re Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych,

z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP.

f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.

g Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.

h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH.

CR = pełna odpowiedź ; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności, HR = iloraz ryzyka ; OR = iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia u oᵗ Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie r R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediaonᵇᵃ 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 o miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupied BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 e miesięcy dłuższy w grupie BR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupiei n R-CHOP.Końcową analizę całkowitego przeżycia przeprowadzono po medianie czasu obserwacji e wynoszącej 82 miesiące. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie VcR-CAP z w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Stwiecrdzona końcowa z różnica median całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi wyniosła 35 miesięcy. uˢ p Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)

dᵒ

Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AnLᵃ). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności bortezomib nie nasilał a uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności leku u 49 nⁱ

ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² pc. raz w tygodniu i 1,3 mg/m² pc. dwa razy e w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzonlą odpowiedzią hematologiczną (białko-M) o u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny w wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.

Dzieci i młodzież pᵒ

o Europejska Agencja Leków uchyla obowigązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieżyeᶻᵉ szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrnz punkt 4.2).

ż a Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez w Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzzzieocmi iór mełkodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi e (białaczka limfoblastyczna k prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak b limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii y podawano w 3 blokach. Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji z toksycznych działacń źjednocześnie podawanych produktów leczniczych w bloku 3.

i ncy

Całkowitą odpzowied (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 mciesię od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84);

e 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL l pre-B z t nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI:

a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR uᵏ

pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86 )

⁶ᵘ¹, ⁹¹⁾

a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Raportowanych oᵈ

danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2).

Pʳ

Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neuropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku u 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2). oᵗ r 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

oᵇ

Wchłanianie

dᵒ Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. (we bolusie) 11 i pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 5n0 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły e od ppc.owiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe m miegś/cmziły się w zakresie od c 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 z ² pacjentomsₑ

Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² z szpiczakiem mnogim pᵘ

(n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu Średnia powtórnej dawki (AUCₗₐₛₜ) był równy dla podania podskórnego i dożydlnᵒego. Stężenie Cₘₐₓ po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). geometryczna wskaźnika

AUCₗₐₛₜ wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły - 122,80%.

80,18%na

a Dystrybucja i odn₁₆₅₉

elub

Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m²o plzcn. aczą 1c,e3j mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulwega dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 µg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania oᶻ

z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami p osocza nie była zależna od stężenia produktu o.

Metabolizm

eᵍ

n Badania in vitro przeprowadzo mneet noadż ląudzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyska onkyscyhdacjia ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą w przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jestz deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku 2 m6eSt.abolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu bᵉ

y Eliminacja z

c i don₁₉₃

Średni okres połowicznej eliminacji (t₁/₂) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych z wynosił od 40 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż c po zastosoweaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po dol podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m2 pc. i 1,3 mg/m² pc. oraz od 15 do 32 l/h t i od 18 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc.

uᵏ

Szczególne grupy pacjentów

oᵈ

PʳZaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.. Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). u oᵗ Zaburzenia czynności nerek

bʳ

o Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) dᵒ do następujących grup: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m² pc., n = 12), łagodne (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m² pc., n = 10), umiarkowane (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m² pc., n =e 9) i ciężkie i (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc., n = 3). Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n = 8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,e7ⁿ do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znzormalizowane c względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cₘₐₓ) były porózwnywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). s pᵘ

Wiek

dᵒ

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) podstawiea z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy n w tygodniu dawki 1,3 mg/m² pc. dożylnie w bolusie. Na populacyjnej analizy aₕ/ₘ

farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.).

i Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła p 7ó,7łt9rw (2a5n%ian) L/ 2, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m², a okres e w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc. inne parametry o deˡmograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bowrtezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny doz stwierdzonego u dorosłych.

o p 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

gᵒ

Bortezomib wykazał potencjał genotoksyczn Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na e komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji n chromosomalnych, w najmniejszymż ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodowaał strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie dawał dodatnich wyników w przeprowwadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące toksycbzᵉności rozwojowej przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie nay zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzon took jseydcnzanky bczehzpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych cnę od dawek dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale i przeprowadzonon oce tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości z toksyczne. W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące c zwyrodnieneie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może l potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem t okresie około i pourodzeniowym.

ʷ uᵏ

ᵂd trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono noawszocdzouwraacłho i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co po wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co

Pʳ

powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane.

u Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa oᵗ w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki

ʳ przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m² pc., wiązały się oᵇ z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą dᵒ produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT. e

ⁱ

eⁿ

6. DANE FARMACEUTYCZNE z c z 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

uˢ

Mannitol (E 421).

ᵖ dᵒ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

nᵃ

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych a w punkcie 6.6.

ⁱ

6.3 Okres ważności

Zamknięta fiolka wᵒ

ᶻ 3 lata

pᵒ

Roztwór po rekonstytucji o

ᵍ Przygotowany roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli nie zostanie natychmiast nᵉ

zużyty, za okres i warunki przechowżywania do czasu podania produktu pacjentowi odpowiada użytkownik. Jednakże, przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin w temperaturze 5°C i ww tᵃemperaturze 25°C jeśli jest przechowywany w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania produktu leczniczego przed podaniem nie powinien przekraczać 8 godzᶻin.

bᵉ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

z Przechowyewaᶜć fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

l t przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

k Waruunki

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

oᵈ

Silikonowana fiolka o objętości 5 ml ze szkła typu I, z gumowym korkiem i aluminiowym

Pʳ

uszczelnieniem, zawierająca 1 mg bortezomibu.

Fiolka o objętości 10 ml ze szkła typu I, z gumowym korkiem i aluminiowym uszczelnieniem, zawierająca 2,5 mg, 3 mg lub 3,5 mg bortezomibu.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

u Ogólne środki ostrożności oᵗ r ochronę Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas oᵇ obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu leczniczego. By zapewnić skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną.

dᵒ

Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produektem i Bortezomib Hospira, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

eⁿ

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu Bortezomib Hospira doozponowo. Produkt c Bortezomib Hospira podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać pzroduktu Bortezomib Hospira dooponowo. s pᵘ

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

dᵒ

Produkt leczniczy Bortezomib Hospira musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny.

nᵃ

a Podanie dożylne

Bortezomib Hospira 1 mg proszek do sporządzania roztweoⁿʳᵘ do wstrzykiwań oˡ

Zawartość każdej fiolki 5 ml produktu Bortezomib Hwospira 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi zostać ostrożnie rozpuszczozna w 1 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie pᵒ

liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

gᵒ

Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy nᵉ

skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.

W przypadku zauważenia jakiegokaożlwiek przebarwienia lub wytrącania się cząstek stałych roztwór należy wyrzucić. w z Bortezomib Hospira 2,5 1 m0g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań bᵉ

Zawartość każdej fiolkyi ml produktu Bortezomib Hospira 2,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań muszi zostać ostrożnie rozpuszczona w 2,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu c do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie i liof riolizzpouwsazncezgenoin purkoasżzdkyu trwa krócej niż 2 minuty.

z c Po e ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest lać

przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy t skontrolow wzrokowo w kierunku wytrącenia się cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.

ᵂ purzᵏypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się cząstek stałych, roztwór należy wyrzucić.

oᵈ

Bortezomib Hospira 3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Pʳ

Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Hospira 3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi zostać ostrożnie rozpuszczona w 3 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się cząstek stałych, roztwór u należy wyrzucić. oᵗ r Bortezomib Hospira 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań oᵇ

Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Hospira 3,5 mg proszek do sporządzania roᵤztworu dᵒ do wstrzykiwań musi zostać ostrożnie rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlork sodu do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpusezczanie i liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

eⁿ Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony rzoztwór jest c przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podazniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się cząstek stałych lub zmiansy zabarwienia.

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się cząstek stałych, roztwór pᵘ

należy wyrzucić.

dᵒ

Podanie podskórne

n Bortezomib Hospira 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wᵃstrzykiwań

i Zawartość każdej fiolki 5 ml produktu Bortezomib Hos 0p,i4ra mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi zostać ostrożnie rozpuszczona w eⁿ ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, boeˡᶻ usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 w minuty.z

Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest pᵒ

przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.

gᵒ

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się cząstek stałych roztwór należy wyrzucić.

nᵉ

ż Bortezomib Hospira 2,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań wᵃ

Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Hospira 2,5 mg proszek do sporządzania roztworu z do wstrzykiwań musi zostać ostrożnie rozpuszczona w 1 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając obdpᵉowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszkyu trwa krócej niż 2 minuty.

z c Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest i przezroczysty i bnezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy z skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.

c W przypadkeu zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się cząstek stałych, roztwór l należy wyrzucić.

kᵗ

Hospira 3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Bodrtᵘezomib

Zoawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Hospira 3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi zostać ostrożnie rozpuszczona w 1,2 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu Pʳ

do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się cząstek stałych, roztwór należy wyrzucić.

Bortezomib Hospira 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań u oᵗ Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Hospira 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu bʳ do wstrzykiwań musi zostać ostrożnie rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu o do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

dᵒ Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztweór jest i przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem rnoztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się cząstek stałych lub zmia cnzyąs ztaebkaertwałiyenchia.

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się z s roztwór c należy wyrzucić. z s Usuwanie

pᵘ

o Produkt leczniczy Bortezomib Hospira jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

d Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

nᵃ

a i 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU eⁿ oˡ

Pfizer Europe MA EEIG w

Boulevard de la Plaine 17 z

1050 Bruxelles

pᵒ

Belgia

gᵒ

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Charakterystyka Produktu Leczniczego

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

Działanie niepożądane niezależne od wskazania zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu dᵒ

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty