Bortezomib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor proteasomu. Zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę; droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Selektywność: związek wysoce selektywny dla proteasomu; w stężeniach 10 µM nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz; ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu z następnym preferowanym enzymem. Rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut, co dowodzi, że hamowanie proteasomu jest odwracalne. Działanie na komórki nowotworowe: hamowanie proteasomu wpływa wielorako na komórki nowotworowe, m.in. poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego oraz aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB); zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu – wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych, przy czym komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie hamowania proteasomu niż komórki zdrowe. In vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Wpływ na kość: dane z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych wskazują na zwiększanie różnicowania i czynności osteoblastów oraz hamowanie czynności osteoklastów; efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną leczonych bortezomibem. Metabolizm: metabolizowany głównie oksydacyjnie przez izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2, z mniejszym udziałem CYP2D6 i CYP2C9; główny szlak metaboliczny to deboronacja do nieaktywnych metabolitów.

Szpiczak mnogi: w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną albo deksametazonem u dorosłych z progresją szpiczaka mnogiego, po co najmniej jednym wcześniejszym programie leczenia, u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub którzy nie kwalifikują się do tego zabiegu. Wcześniej nieleczony szpiczak mnogi: w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u dorosłych, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych; w skojarzeniu z deksametazonem lub deksametazonem i talidomidem w indukcji leczenia dorosłych, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Chłoniak z komórek płaszcza: w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u dorosłych z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia - podanie dooponowe – po przypadkowym podaniu dooponowym obserwowano zgony Ostrożnie: - pacjenci z zaparciami z uwagi na ryzyko niedrożności jelit - umiarkowana lub ciężka małopłytkowość z czynnikami ryzyka krwawienia - czynniki ryzyka rozwoju drgawek - omdlenia w wywiadzie, jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować niedociśnienie lub odwodnienie wskutek nawracających biegunek lub wymiotów - wcześniej istniejąca neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa - choroba serca lub czynniki ryzyka jej wystąpienia - zaburzenia czynności nerek - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby wymagające zmniejszenia dawki - duża masa nowotworu przed leczeniem z uwagi na ryzyko zespołu rozpadu guza - wcześniejsza lub jednoczesna terapia immunosupresyjna z uwagi na ryzyko PML - jednoczesne stosowanie silnie działających inhibitorów CYP3A4 - jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4 lub CYP2C19 - jednoczesne przyjmowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych - jednoczesne stosowanie dużych dawek cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym 24-godzinnym wlewie z daunorubicyną - jednoczesne stosowanie talidomidu u kobiet, u których nie wykluczono ciąży - nosiciele HBV lub pacjenci z WZW typu B w wywiadzie przy skojarzeniu z rytuksymabem

Metabolizowany w wątrobie oksydacyjnie przez izoenzymy cytochromu P450: głównie CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2; w mniejszym stopniu przez CYP2D6 i CYP2C9; głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do nieaktywnych metabolitów. Sam jest słabym inhibitorem izoenzymów CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol zwiększał AUC bortezomibu średnio o 35%, dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani przy skojarzeniu bortezomibu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir). Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejszała AUC bortezomibu średnio o 45%; z uwagi na możliwe osłabienie skuteczności nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca – Hypericum perforatum). Bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę: omeprazol, silny inhibitor CYP2C19, nie wywierał znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu; deksametazon, słaby induktor CYP3A4, nie wpływał istotnie na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu; skojarzenie melfalanu z prednizonem zwiększało AUC bortezomibu średnio o 17%, co nie jest uważane za istotne klinicznie. Leki przeciwcukrzycowe: u chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię, dlatego może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą toksyczności hematologiczne (zwłaszcza przemijająca małopłytkowość), zmniejszenie apetytu, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, neuropatia obwodowa, zmęczenie, gorączka, duszność, wysypka i ból mięśni. Ciężkie działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Zakażenia. Często: półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze. Niezbyt często: zakażenie, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, posocznica (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zębów. Rzadko: zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epsteina-Barra, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia. Nowotwory. Rzadko: nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość. Często: leukopenia, limfopenia. Niezbyt często: pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, leukocytoza, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna. Rzadko: rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza, zespół nadlepkości, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa), skaza krwotoczna, naciek limfocytarny. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: obrzęk naczyniowy, nadwrażliwość. Rzadko: wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych typu III. Zaburzenia endokrynologiczne. Niezbyt często: zespół Cushinga, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego. Rzadko: niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: zmniejszenie apetytu. Często: odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawidłowe wyniki badań enzymów. Niezbyt często: zespół rozpadu guza, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego, cukrzyca, retencja płynów. Rzadko: hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu. Zaburzenia psychiczne. Często: zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu. Niezbyt często: zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie, niepokój. Rzadko: myśli samobójcze, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból. Często: neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy. Niezbyt często: drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci (bez demencji), encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi. Rzadko: krwotok śródmózgowy, krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, ucisk rdzenia kręgowego, zapalenie korzeni nerwowych, hipotonia, zespół Guillain-Barré, polineuropatia demielinizacyjna. Neuropatia obwodowa związana z bortezomibem jest głównie czuciowa, choć opisywano też przypadki neuropatii ruchowej; wydaje się kumulacyjna i zależna od dawki, z narastaniem częstości w ciągu pierwszych 5 cykli leczenia. Wydłużona ekspozycja poza ten okres nie zwiększała częstości ani nasilenia neuropatii; jej rozwój był niezależny od wcześniejszego leczenia neurotoksycznego, a u większości pacjentów ból neuropatyczny ustępował lub zmniejszał się po modyfikacji dawki albo po zakończeniu terapii. Zaburzenia oka. Często: obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek. Niezbyt często: krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, gradówka, zapalenie powieki, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka. Rzadko: uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie). Zaburzenia ucha i błędnika. Często: zawroty głowy. Niezbyt często: zaburzenie słuchu (w tym szumy), pogorszenie słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu. Rzadko: krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego. Zaburzenia serca. Niezbyt często: tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy), kardiomiopatia, dysfunkcja komór, bradykardia. Rzadko: trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe. Zaburzenia naczyniowe. Często: niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie. Niezbyt często: incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak (w tym okołonerkowy), słabe krążenie obwodowe, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej). Rzadko: zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna. Zaburzenia układu oddechowego. Często: duszność, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel. Niezbyt często: zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, przekrwienie dróg oddechowych, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie. Rzadko: niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, zwłóknienie płuc, hipokapnia, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach. Rzadko opisywano zespół ostrej niewydolności oddechowej, niekiedy zakończony zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: nudności i wymioty, biegunka, zaparcia. Często: krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy), niestrawność, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit oraz śledziony), zaburzenia w jamie ustnej, wzdęcia. Niezbyt często: zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita), dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile), niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, zespół jelita drażliwego. Rzadko: ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, szczelina odbytu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych. Niezbyt często: hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby, cholestaza. Rzadko: niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa. Hepatotoksyczność, która może być odwracalna, obejmowała zwiększenie wartości enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz ostrą niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka, świąd, rumień, suchość skóry. Niezbyt często: rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, plamica, guzki na skórze, łuszczyca, nocne pocenie, odleżyny, trądzik, pęcherze, zaburzenia pigmentacji. Rzadko: reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessnera, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, reakcja nadwrażliwości na światło, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Bardzo często: ból mięśniowo-kostny. Często: kurcze mięśni, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej. Niezbyt często: drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatie, uczucie ciężkości. Rzadko: rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, torbiel maziówkowa. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: zaburzenia czynności nerek. Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, krwiomocz, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu, białkomocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz. Rzadko: podrażnienie pęcherza moczowego. U pacjentów leczonych bortezomibem rozwijała się ostra niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego. Niezbyt często: krwotok z pochwy, ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji. Rzadko: zaburzenia jąder, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy. Wady wrodzone. Rzadko: aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: gorączka, zmęczenie, astenia. Często: obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, złe samopoczucie. Niezbyt często: ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, wynaczynienie, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego, ból w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko: zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina, upośledzone gojenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne. Często: zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego. Rzadko: nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odcinka QT), nieprawidłowy wynik INR, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, nieprawidłowe wyniki badania moczu. Urazy i powikłania po zabiegach. Rzadko: reakcja poprzetoczeniowa, złamania, uraz twarzy, uraz stawu, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy popromienne. Skóra – dane szczegółowe. W badaniach u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym część rozwinęła rumieniową wysypkę grudkowo-plamistą, a biopsja we wszystkich badanych przypadkach ujawniała martwicze zapalenie małych naczyń. Różnice postaci podskórnej względem dożylnej. W badaniu III fazy pacjenci otrzymujący bortezomib podskórnie mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia niż przy podaniu dożylnym. Częstość neuropatii obwodowej o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10% mniejsza, a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej o 8% mniejszy w grupie podskórnej. Miejscowe działania niepożądane po podaniu podskórnym zgłosiło 6% pacjentów, przeważnie było to zaczerwienienie; reakcje ustępowały w medianie 6 dni, a reakcje o nasileniu ciężkim (świąd, zaczerwienienie) wystąpiły u 1% pacjentów. Reaktywacja półpaśca i WZW typu B. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim częstość półpaśca w grupie bez profilaktyki przeciwwirusowej wynosiła 17% wobec 3% u otrzymujących taką profilaktykę. W chłoniaku z komórek płaszcza zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,4% pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP).

Brak danych klinicznych o narażeniu na bortezomib w ciąży; nie przeprowadzono pełnego badania działania teratogennego. W badaniach nieklinicznych, przy podawaniu ciężarnym samicom szczurów i królików maksymalnych tolerowanych dawek, nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie badano na zwierzętach wpływu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia – poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: ze względu na potencjał genotoksyczny kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia oraz przez 8 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie doprowadzać do poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. W skojarzeniu z talidomidem: talidomid ma znane działanie teratogenne obejmujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone i nie może być stosowany przez kobiety w ciąży ani kobiety mogące zajść w ciążę, o ile nie są spełnione wszystkie wymagania „Programu zapobiegania ciąży Thalidomide”; leczeni bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem powinni przestrzegać zasad tego programu. Płodność: nie prowadzono badań płodności. Ze względu na potencjał genotoksyczny przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej konserwacji nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym – kriokonserwacji komórek jajowych. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na możliwe poważne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Bardzo często zmęczenie, często zawroty głowy, niezbyt często omdlenia i niedociśnienie związane z pozycją ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub często niewyraźne widzenie. Konieczna ostrożność, a w razie wystąpienia takich objawów należy odradzić prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Wchłanianie/dawki: po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu (w bolusie) dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² chorym ze szpiczakiem mnogim i klirensem kreatyniny >50 ml/min średnie maksymalne stężenia osoczowe po pierwszej dawce wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach mieściły się w zakresie 67–106 ng/ml dla 1,0 mg/m² oraz 89–120 ng/ml dla 1,3 mg/m². Droga podania i.v. vs s.c.: po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² całkowity wpływ na organizm po dawce powtórnej (AUClast) był równy dla obu dróg. Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu dożylnym (223 ng/ml). Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji wynosiła od 1659 do 3294 l po podaniu jednorazowym i wielokrotnym dożylnie dawek 1,0 lub 1,3 mg/m², co wskazuje na znaczącą dystrybucję do tkanek obwodowych. In vitro stopień wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń 0,01–1 μg/ml wynosił średnio 82,9% i nie zależał od stężenia. Metabolizm: metabolizowany pierwotnie na drodze utleniania przez izoenzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Mniejszy udział mają CYP2D6 i CYP2C9. Głównym szlakiem jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji; metabolity pozbawione boru są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji po dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin; eliminacja jest szybsza po pierwszej dawce niż po dawkach kolejnych. Średni klirens całkowity wynosił 102 i 112 l/h po pierwszej dawce (odpowiednio dla 1,0 i 1,3 mg/m²) oraz odpowiednio 15–32 l/h i 18–32 l/h po dawkach kolejnych. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenia nie zmieniały znormalizowanego do dawki AUC, natomiast u chorych z zaburzeniami umiarkowanymi lub ciężkimi wartości AUC zwiększały się o około 60%. U chorych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa oraz dokładna obserwacja. Zaburzenia czynności nerek: oceniano grupy wg klirensu kreatyniny: prawidłowa (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m²), łagodne (40–59), umiarkowane (20–39) i ciężkie (<20 ml/min/1,73 m²), a także chorych dializowanych, którym lek podawano po dializie. Przy dawkach dożylnych 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu parametry farmakokinetyczne (znormalizowane względem dawki AUC i Cmax) były porównywalne we wszystkich grupach. Wiek/dzieci: u dzieci i młodzieży (2–16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną lub ostrą białaczką mieloblastyczną otrzymujących dawki 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu dożylnie w bolusie klirens rósł wraz z powierzchnią ciała; średnia geometryczna klirensu wyniosła 7,79 l/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 834 l/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji 100 godzin. Po skorygowaniu względem powierzchni ciała wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens, a wartość skorygowana u dzieci i młodzieży była podobna do stwierdzonej u dorosłych.