Podmiot odpowiedzialny: Biomarin international ltd.

Brineura

Roztwór do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 150 mg/5 ml

CENPodanie do komory mózgowej

Opakowania i refundacja — dawka 150 mg/5 ml
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 2 fiol. 5 ml + 1 fiol. 5 ml roztw. przepłukującego	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 2 fiol. 5 ml, 1 fiol. 5 ml roztw. przepłukującego	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy Brineura może być podawany wyłącznie przez odpowiednio przeszkolony personel medyczny, znający techniki podawania leków do komory mózgowej, w placówkach opieki medycznej.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 300 mg cerliponazy alfa, podawanej w infuzji do komory mózgowej raz na dwa tygodnie.

W przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat, zaleca się mniejsze dawki, patrz punkt Dzieci i młodzież.

Zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych, wraz z lekami przeciwgorączkowymi lub bez, na 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji.

Długotrwałe leczenie powinno być regularnie oceniane klinicznie, aby upewnić się, że korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla poszczególnych pacjentów.

Dostosowanie dawki Może być konieczne rozważenie dostosowania dawki u pacjentów, którzy nie tolerują infuzji. Można zmniejszyć dawkę o 50% i (lub) zmniejszyć szybkość infuzji.

Jeśli infuzja została przerwana na skutek reakcji alergicznej, należy ją wznowić, przy czym szybkość infuzji należy zredukować do około 1/2 szybkości, przy której wystąpiła reakcja alergiczna.

Infuzję należy przerwać i (lub) zwolnić szybkość infuzji u pacjentów, u których w ocenie lekarza leczącego, mógł wystąpić wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego podczas infuzji, na podstawie objawów, takich jak bóle głowy, nudności, wymioty lub obniżenie stanu psychicznego. Te środki ostrożności są szczególnie istotne w przypadku pacjentów w wieku poniżej 3 lat.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych rozpoczynano leczenie produktem leczniczym Brineura dzieci w wieku 1 do 9 lat. Brak danych klinicznych dotyczących dzieci poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1). Dawkowanie zaproponowane dla dzieci w wieku poniżej 2 lat oszacowano na podstawie masy mózgu. Leczenie powinno opierać się na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta, dokonanej przez lekarza. Ważne jest, aby jak najwcześniej rozpocząć leczenie u pacjentów.

Dawkowanie jest zależne od wieku pacjentów w czasie leczenia i wymaga odpowiedniego dostosowywania (patrz tabela 1).

Tabela 1: Dawka i objętość produktu leczniczego Brineura

Grupy wiekowe	Całkowita dawka podawana co drugi tydzień (mg)	Objętość roztworu produktu leczniczego Brineura (ml)
Od urodzenia do < 6 miesięcy	100	3,3
Od 6 miesięcy do < 1 roku	150	5
Od 1 roku do < 2 lat	200 (pierwsze 4 dawki) 300 (kolejne dawki)	6,7 (pierwsze 4 dawki) 10 (kolejne dawki)
2 lata i powyżej	300	10

Sposób podawania Podanie do komory mózgowej.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki w trakcie przygotowywania i podawania.

Produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy podawać tylko do komory mózgowej. Wszystkie fiolki produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Produkt leczniczy Brineura podaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) przez infuzję za pomocą wszczepionego chirurgicznie zbiornika i cewnika (urządzenie podające do komory mózgowej). Urządzenie podające do komory mózgowej należy wszczepić przed pierwszą infuzją. Wszczepione urządzenie podające do komory mózgowej powinno zapewniać dostęp do komór mózgowych w celu podania produktu leczniczego.

Po podaniu infuzji produktu leczniczego Brineura, należy użyć obliczonej ilości roztworu przepłukującego do przepłukania zestawu infuzyjnego oraz urządzenia podającego do komory mózgowej, aby podać pełną dawkę produktu leczniczego i zapewnić drożność urządzenia podającego do komory mózgowej (patrz punkt 6.6). Fiolki z produktem leczniczym i roztworem przepłukującym należy rozmrozić przed podaniem. Szybkość infuzji produktu leczniczego i roztworu przepłukującego to 2,5 ml na godzinę. Całkowity czas infuzji produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego wynosi około od 2 do 4,5 godzin, w zależności od dawki i objętości.

Podanie produktu leczniczego Brineura do komory mózgowej Produkt leczniczy Brineura należy podać przed roztworem przepłukującym.

Na linii infuzyjnej umieścić oznaczenie „Wyłącznie do infuzji do komory mózgowej”.
Podłączyć strzykawkę zawierającą produkt leczniczy Brineura do przedłużenia linii

infuzyjnej, jeśli jest stosowana; w innym przypadku podłączyć strzykawkę do zestawu infuzyjnego. Zestaw infuzyjny musi zawierać filtr przepływowy 0,2 µm. Patrz rys. 1

Wstępnie wypełnić zestaw infuzyjny produktem leczniczym Brineura.
Skontrolować skórę głowy pod kątem oznak nieszczelności lub usterek urządzenia

podającego do komory mózgowej i potencjalnych zakażeń. Nie podawać produktu leczniczego Brineura jeżeli występują oznaki lub objawy ostrej postaci nieszczelności urządzenia podającego do komory mózgowej, awarii urządzenia lub zakażenia związanego z wyrobem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Przygotować skórę głowy do infuzji do komory mózgowej przy użyciu techniki

aseptycznej zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji.

Włożyć igłę portu do urządzenia podającego do komory mózgowej.
Przyłączyć inną pustą sterylną strzykawkę (nie większą niż 3 ml) do igły portu. Pobrać

0,5 ml do 1 ml PMR w celu sprawdzenia drożności urządzenia podającego do komór mózgowych.

Nie wprowadzać PMR z powrotem do urządzenia podającego do komory mózgowej. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować w ramach monitorowania zakażeń (patrz punkt 4.4).

Podłączyć zestaw infuzyjny do igły portu (patrz rysunek 1).

Zabezpieczyć sprzęt zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji.

Umieścić strzykawkę z produktem leczniczym Brineura w pompie infuzyjnej

strzykawkowej; ustawić tempo wlewu pompy na 2,5 ml na godzinę.

Alarmy pompy należy zaprogramować tak, aby włączały się przy najbardziej czułych ustawieniach limitów ciśnienia, tempa i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi producenta pompy infuzyjnej.
Nie należy podawać jako bolus lub ręcznie.

Rozpocząć infuzję produktu leczniczego Brineura z szybkością 2,5 ml na godzinę.
Podczas infuzji, co jakiś czas sprawdzać zestaw infuzyjny pod kątem nieszczelności

i awarii podawania.

Upewnić się, że strzykawka „Brineura” w pompie infuzyjnej jest pusta po zakończeniu

infuzji. Odłączyć pustą strzykawkę od pompy, wyjąć i odłączyć od linii infuzyjnej. Pustą strzykawkę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zestaw infuzyjny Przedłużenie linii z filtrem przepływowym infuzyjnej 0,2 mikrona

TYLKO DO WLEWÓW do komory mózgowej Igła portu Strzykawka Zbiorniczek Cewnik

Urządzenie do wytworzenia dostępu do komory mózgowej Pompa strzykawki

Rysunek 1: Schemat systemu infuzyjnego

Podanie roztworu przepłukującego do komory mózgowej Roztwór przepłukujący należy podawać po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Brineura.

Podłączyć strzykawkę z obliczoną objętością roztworu przepłukującego do elementów

infuzyjnych (patrz punkt 6.6).

Umieścić strzykawkę z roztworem przepłukującym w pompie infuzyjnej strzykawkowej;

ustawić szybkość wlewu pompy na 2,5 ml na godzinę.

Alarmy pompy należy zaprogramować tak, aby włączały się przy najbardziej czułych ustawieniach limitów ciśnienia, szybkości podawania i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi producenta pompy infuzyjnej strzykawkowej.
Nie należy podawać jako bolus lub ręcznie.

Rozpocząć infuzję roztworu przepłukującego z szybkością 2,5 ml na godzinę.
Podczas infuzji, co jakiś czas sprawdzać zestaw infuzyjny pod kątem nieszczelności

i awarii podawania.

Po zakończeniu infuzji upewnić się, że umieszczona w pompie infuzyjnej strzykawka,

w której był roztwór przepłukujący jest pusta. Odłączyć pustą strzykawkę od pompy, wyjąć i odłączyć od linii infuzyjnej.

Wyjąć igłę portu. Zastosować delikatny ucisk i zabandażować miejsce infuzji zgodnie ze

standardowymi praktykami instytucji.

Akcesoria do infuzji, igły, niewykorzystane roztwory i inne odpady należy wyrzucić

zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Powikłania związane z urządzeniem

Produkt leczniczy Brineura musi być podawany przy użyciu techniki aseptycznej w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Brineura zaobserwowano zakażenia, w tym zakażenia podkliniczne i zapalenie opon mózgowych, związane z wyrobem podającym do komory mózgowej (patrz punkt 4.8). Może występować zapalenie opon mózgowych z następującymi objawami: gorączka, ból głowy, sztywność karku, wrażliwość na światło, nudności, wymioty i zmiana stanu umysłowego. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem. W badaniach klinicznych podawano antybiotyki, wymieniano urządzenie podające do komory mózgowej i kontynuowano stosowanie produktu leczniczego Brineura.

Przed każdą infuzją, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny skontrolować skórę głowy pod kątem integralności skóry, aby upewnić się, że urządzenie podające do komory mózgowej nie ma usterek. Częste oznaki przecieków i usterek urządzenia to obrzęk, rumień skóry głowy, wynaczynienie płynu lub wybrzuszenia skóry głowy około lub powyżej urządzenia podającego do komory mózgowej. Jednak objawy te mogą występować również w kontekście zakażeń związanych z wyrobem.

Konieczna jest kontrola miejsca infuzji i drożności w celu wykrycia przecieków i (lub) usterek urządzenia podającego do komory mózgowej przed rozpoczęciem infuzji (patrz punkty 4.2 i 4.3). Objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażeń związanych z wyrobem mogą nie być oczywiste, dlatego próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem. Może być konieczna konsultacja z neurochirurgiem w celu potwierdzenia integralności urządzenia. Podawanie produktu leczniczego Brineura należy przerwać w przypadku awarii urządzenia. Urządzenie dostępowe może wymagać wymiany przed kolejnymi infuzjami.

Degradacja materiału zbiornika urządzenia podającego do komory mózgowej następuje po długich okresach stosowania, zgodnie ze wstępnymi wynikami badań laboratoryjnych i jak obserwowano w badaniach klinicznych po około 4 latach stosowania. W dwóch przypadkach klinicznych, urządzenie podające do komory mózgowej nie wykazywało oznak uszkodzenia podczas infuzji; jednak po usunięciu widoczna była degradacja materiału urządzeń i było to zgodne z badaniami laboratoryjnymi urządzenia podającego do komory mózgowej. Urządzenie podające wymieniano i pacjenci wznawiali leczenie produktem leczniczym Brineura. Wymianę urządzenia podającego należy rozważyć przed upływem 4 lat regularnego podawania produktu leczniczego Brineura, jednak zawsze należy upewnić się, że urządzenie podające do komory mózgowej jest stosowane zgodnie z instrukcjami odpowiedniego producenta wyrobu medycznego.

W przypadku powikłań związanych z urządzeniem podającym do komory mózgowej, patrz zalecenia producenta urządzenia na etykiecie.

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze skłonnością do powikłań w wyniku podawania produktów leczniczych do komór mózgowych, w tym pacjentów z wodogłowiem obturacyjnym.

Monitorowanie kliniczne i laboratoryjne

Objawy czynności życiowych powinny być monitorowane w placówce opieki zdrowotnej przed rozpoczęciem infuzji, okresowo podczas infuzji i po zakończeniu infuzji. Po zakończeniu infuzji, należy ocenić stan kliniczny pacjenta. Obserwacja może być konieczna przez dłuższy okres, jeżeli są ku temu wskazania kliniczne, zwłaszcza u pacjentów w wieku poniżej 3 lat.

Należy monitorować zapis EKG podczas infuzji u pacjentów z bradykardią, zaburzeniami przewodzenia albo z wadami strukturalnymi serca w wywiadzie, gdyż u niektórych pacjentów z chorobą CLN2 mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia lub choroby serca. U pacjentów z czynnością serca w normie należy regularnie monitorować 12-kanałowy zapis EKG co 6 miesięcy.

Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem (patrz punkt 4.2).

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania produktu leczniczego Brineura zgłaszano reakcje anafilaktyczne. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności i umożliwić łatwy dostęp do pomocy medycznej podczas podawania produktu leczniczego Brineura. Jeżeli wystąpią reakcje anafilaktyczne, infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie postępowanie medyczne. Należy uważnie obserwować pacjenta w trakcie i po infuzji. W przypadku wystąpienia anafilaksji należy zachować ostrożność przy ponownym podaniu.

Zawartość sodu i potasu

Produkt leczniczy zawiera 17,4 mg sodu w fiolce produktu leczniczego Brineura i roztworu płuczącego, co odpowiada 0,87% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mml (39 mg) potasu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od potasu”.

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaawansowaną progresją choroby w momencie rozpoczęcia leczenia i nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku poniżej 1 roku. U noworodków integralność bariery krew-mózg może być zaburzona. U dzieci poniżej 3 lat zwiększona ekspozycja na produkt leczniczy w strukturach obwodowych nie była wiązana z wyraźną zmianą profilu bezpieczeństwa (patrz punkty 4.8, 5.2).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane opisane w tym punkcie były oceniane u 38 pacjentów z chorobą CLN2, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Brineura w badaniach klinicznych trwających do 309 tygodni lub w ramach doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęstsze (> 20%) działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych produktu leczniczego Brineura to gorączka, drgawki, małe stężenie białka w PMR, zmiany w zapisie EKG, wymioty, problemy z igłą, zakażenia związane z wyrobem i nadwrażliwość. Żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Zaobserwowane działania niepożądane są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania wg. konwencji MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania produktu leczniczego Brineura

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	MedDRA Preferowany termin	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie związane z wyrobema Zapalenie opon mózgowych	Bardzo często Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna	Bardzo często Często
Zaburzenia psychiczne	Drażliwość	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego	Napady drgawekb Ból głowy Pleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego	Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia serca	Bradykardia	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Pokrzywka	Często Często
MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	MedDRA Preferowany termin	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączkac Roztrzęsienie Podrażnienie w miejscu umieszczenia wyrobu medycznego	Bardzo często Często Często
Badania diagnostyczne	Zwiększone stężenie białka w PMR Nieprawidłowości zapisu EKG Zmniejszone stężenie białka w PMR	Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zgłoszenia dotyczące produktu	Usterki urządzenia: Nieszczelne urządzenie Problem z igłąd Wadliwe działanie urządzenia Niedrożność urządzeniae Pęknięcie urządzenia Przemieszczenie urządzeniaf	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Nieznana

a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis b Atoniczne napady padaczkowe, drgawki kloniczne, upadki, padaczka, uogólnione napady toniczno kloniczne, padaczka miokloniczna, napady częściowe, napady małe, napady drgawkowe, napady gromadne i status epilepticus c Gorączka obejmuje łącznie preferowane terminy „gorączka” i „wzrost temperatury ciała” d Przemieszczenie się igły infuzyjnej e Zator przepływu w cewniku f W badaniach klinicznych nie stwierdzono przemieszczenia urządzenia

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Drgawki Drgawki są częstym i spodziewanym objawem choroby CLN2. W badaniach klinicznych u 31 spośród 38 (82%) pacjentów leczonych cerliponazą alfa wystąpiły zdarzenia, które można zaklasyfikować według systemu MedDRA jako drgawki. Najczęściej zgłaszane zdarzenia, którym towarzyszą drgawki, to napady padaczkowe, padaczka i uogólnione napady toniczno-kloniczne. Uznano, że 4% wszystkich przypadków drgawek były związane z cerliponazą alfa. Ich przebieg wahał się od łagodnego do ciężkiego, stopień 1-4 wg . CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Drgawki ustały po zastosowaniu standardowych środków przeciwdrgawkowych i nie spowodowały przerwania stosowania produktu leczniczego Brineura.

Nadwrażliwość Reakcje alergiczne zaobserwowano u 19 spośród 38 (50%) pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura. Ciężkie (stopień 3 wg. CTCAE) reakcje alergiczne wystąpiły u 6 pacjentów. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano leczenia. Reakcje alergiczne zaobserwowano u 5 z 8 (63%) pacjentów w wieku < 3 lat w porównaniu do 14 z 30 (47%) pacjentów w wieku≥ 3 lat. Najczęstsze objawy obejmowały gorączkę z wymiotami, pleocytozę lub drażliwość, które są niezgodne z klasyczną nadwrażliwością pochodzenia immunologicznego. Te reakcje niepożądane zaobserwowano podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po zakończeniu infuzji. Nie wpływały one na leczenie. Objawy ustąpiły z czasem lub po podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i (lub) glikokortykosteroidów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB17.

Mechanizm działania

Cerliponaza alfa jest rekombinowaną formą ludzkiej tripeptydylopeptydazy 1 (rhTPP1). Cerliponaza alfa to proteolityczny, nieaktywny proenzym (zymogen), który jest aktywowany w lizosomie. Cerliponaza alfa jest pobierana przez komórki docelowe i przenoszona do lizosomów przez niezależny od kationu receptor mannozo-6-fosforanu (Ci-MPR, znany również jako receptor M6P/IGF2). Profil glikozylacji cerliponazy alfa powoduje spójny wychwyt komórkowy i skierowanie do lizosomu w celu aktywacji.

Aktywowany enzym proteolityczny (rhTPP1) rozszczepia tripeptydy z N-końca docelowego białka bez określonej swoistości substratowej. Nieodpowiednie stężenie TPP1 powoduje chorobę CLN2, która prowadzi do neurodegeneracji, utraty funkcji neurologicznych i śmierci w dzieciństwie.

Immunogenność

Bardzo często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADAs) w surowicy krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Jednak dane są ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Brineura oceniono w trzech otwartych badaniach klinicznych u łącznie 38 pacjentów z chorobą CLN2 w wieku od 1 do 9 lat w porównaniu z nieleczonymi pacjentami z chorobą CLN2 z bazy danych choroby z naturalnym przebiegiem (grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby). W tych badaniach użyto łącznych danych skali klinicznej oceny zaburzeń ruchu i mowy specyficznych dla tej choroby (patrz tabela 3) w celu oceny progresji choroby (określana jako wynik ML skali oceny klinicznej CLN2). Zaburzenia są klasyfikowane od 3 (zasadniczo normalny) do 0 (zaburzenia w stopniu głębokim). Maksymalna ilość punktów wynosi 6. Każda coraz mniejsza jednostka reprezentuje etap utraty nabytych uprzednio funkcji poruszania się i mowy.

Tabela 3: Skala motoryczno-językowa- Skala klinicznej oceny CLN2

Funkcje	Punktacja	Klasyfikacja
Ruchowe	3	Chód zasadniczo normalny. Brak wyraźnej ataksji; brak patologicznych upadków.
	2	Samodzielny chód, określony jako zdolność do przejścia 10 kroków bez pomocy. Widoczna niestabilność; możliwe sporadyczne upadki.
	1	Wymaga zewnętrznej pomocy przy chodzeniu lub może tylko czołgać się.
	0	Nie może już chodzić lub czołgać się.
Funkcje	Punktacja	Klasyfikacja
Mowa	3	Brak zaburzeń mowy. Zrozumiała i zasadniczo odpowiednia do wieku. Nie odnotowano jeszcze pogorszenia.
	2	Mowa stała się wyraźnie nieprawidłowa: niektóre słowa są zrozumiałe, pacjent może budować krótkie zdania do komunikowania pojęć, próśb lub potrzeb. Ten wynik oznacza spadek z poprzedniego poziomu umiejętności (od indywidualnego maksimum osiągniętego przez dziecko).
	1	Mało zrozumiała. Niewiele zrozumiałych słów.
	0	Brak zrozumiałych słów lub odgłosów

W badaniu podstawowym 190-201 300 mg produktu leczniczego Brineura podawano co dwa tygodnie łącznie 24 pacjentom w wieku od 3 do 9 lat w punkcie wyjściowym. Spośród nich 23 pacjentów leczono przez okres 48 tygodni (jeden pacjent wycofał się po tygodniu w wyniku niezdolności do stosowania się do procedur badania). Średni początkowy wynik ML wynosił 3,5 [(odchylenie standardowe (SD), 1,20], w zakresie od 1 do 6 punktów; nie włączono do badania pacjentów z zaawansowaną progresją choroby (kryteria włączania: postęp choroby CLN2 łagodny do umiarkowanego).

Łącznie u 20 z 23 (87%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura przez 48 tygodni nie wystąpił nieodwracalny spadek o 2 punkty w porównaniu ze spodziewanym spadkiem o 2 punkty na 48 tygodni w nieleczonej populacji pacjentów (p = 0,0002, test dwumianowy przy założeniu p 0 = 0,50). Łącznie u 15 pacjentów spośród 23 (65%) nie odnotowano całościowego spadku wyniku ML, niezależnie od stanu wyjściowego. U 2 z tych 15 pacjentów odnotowano zwiększenie wyniku o jeden punkt w trakcie leczenia. U pięciu pacjentów odnotowano spadek o jeden punkt; u 3 pacjentów wystąpił spadek o 2 punkty.

Wszyscy pacjenci (23) ukończyli badanie 190-201, i rozpoczęli badanie przedłużone 190-202, gdzie byli leczeni 300 mg produktu leczniczego Brineura co drugi tydzień przez całkowity czas trwania 288 tygodni. Wyniki skuteczności z badań 190-201 i 190-202 połączono i porównano z grupą kontrolną z naturalnym przebiegiem choroby, która obejmowała pacjentów spełniających kryteria włączenia do badań 190-201 i 190-202. Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub wyniku ML 0 punktów u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura (N = 23) wynosiła 272 tygodnie w porównaniu do 49 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 42) (współczynnik ryzyka 0,14, 95% CI, od 0,06 do 0,33, p <0,0001). Mediana czasu do osiągnięcia wyniku ML równego 0, oznaczającego całkowitą utratę możliwości chodzenia i komunikowania się, nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do 109 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,01, 95% CI, od 0,00 do 0,08, p <0,0001)

Analiza eksploracyjna przeżycia wykazała, że szacowany wiek zgonu w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby wynosił 10,4 roku; 95% CI, od 9,5 do 12,5 roku. W trakcie badania u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura nie wystąpił żaden zgon, mediana (min., maks.) wieku podczas ostatniej oceny wynosiła 10,3 (7,8; 13,1) roku (N = 23), Średnie tempo postępu choroby u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura w dawce 300 mg co drugi tydzień wynosiło 0,38 punktu na 48 tygodni. W porównaniu do szacowanego tempa postępu choroby 2,13 punktu na 48 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby, wyniki badań mają znaczenie statystyczne (p < 0,0001) (patrz tabela 4). Uznano, że zaobserwowany wynik leczenia ma znaczenie klinicznie w świetle choroby CLN2 z naturalnym przebiegiem u nieleczonych pacjentów.

Tabela 4: Skala klinicznej oceny zaburzeń ruchu i mowy w CLN2; 0-6 punktów: Tempo spadku w ciągu 48 tygodni (Populacja zgodna z zamiarem leczenia (Intent to Treat, ITT))

Tempo spadku (punkty/48 tygodni)a	Uczestnicy badań 190-201/202 Całościowo (n = 23)	Grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby (n = 42)	wartość pb
Średnia (odchylenie standardowe)	0,38 (0,499)c	2,13 (0,952)c	<0,0001
Mediana	0,30	2,08
Min., max.	0,00; 2,18	0,45; 4,27
Granice 95% przedziału ufności	0,16; 0,59	1,84; 2,43

a Tempo spadku w ciągu 48 tygodni: (początkowy wynik CLN2 – końcowy wynik CLN2) / (upływ czasu w jednostkach 48 tygodni) b p-wartość w oparciu o 1 próbkę testu T porównującego tempo spadku choroby do wartości 2 c Dodatnie oceny wskazują na pogorszenie stanu klinicznego; ujemne oceny wskazują na kliniczną poprawę

Szacowana średnia zmiana względem stanu wyjściowego u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do grupy kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N=42 pacjentów) wykazała ograniczenie postępu choroby i trwałość wyniku leczenia do ostatniej oceny (Tydzień 321) (patrz rysunek 2).

Rysunek 2: Średnia zmiana wyniku względem stanu wyjściowego w 0–6 punktowej skali motoryczno-językowej (Grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby a pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Brineura, 300 mg co drugi tydzień)

medęlgzw2NLCilaksogewoicśjyw wukinyunatswanaimZTydzień190-201/202 N:storia Naturalna N:

Kreski pionowe reprezentują błąd standardowy średniej Linia ciągła: badania kliniczne 190-201 i 190-202 Linia przerywana: grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby w badaniu 190-901

Pomiary wolumetryczne przy użyciu RM wykazują spowolnienie utraty objętości.

W badaniu 190-203 łącznie 14 pacjentów z chorobą CLN2, w wieku od 1 do 6 lat w punkcie wyjściowym (8 spośród 14 w wieku poniżej 3 lat) leczono produktem leczniczym Brineura przez okres do 142,6 tygodnia (1 pacjent wycofał się, aby otrzymywać leczenie komercyjne), po którym nastąpił okres kontroli bezpieczeństwa trwający 24 tygodnie. Średnia (SD) wyjściowego wyniku ML wynosiła 4,6 (1,69) w zakresie od 1 do 6.

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura dopasowano do grupy porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby na podstawie wieku, wyniku motoryczno-językowego CLN2 i połączonego genotypu. Średnie (±SD) tempo spadku na skali ML wynosiło 0,15 (0,243) punktu na 48 tygodni w przypadku dopasowanych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura (N = 12) i 1,30 (0,857) punktu na 48 tygodni w przypadku grupy porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 29). Występowała średnia różnica 1,15 punktu (SE 0,174), 95% CI, od 0,80 do 1,50 punktu pod względem tempa spadku między grupami; p <0,0001).

Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub wyniku 0 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura nie została osiągnięta do czasu ostatniej oceny (Tydzień 169) w porównaniu do 103 tygodni w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,091, 95% CI, od 0,021 do 0,393, p <0,0001). Mediana czasu do wyniku ML równego 0 nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do 163 tygodni w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,00, 95% CI, od 0,00 do 0,00, p <0,0032). Łącznie 10 z 12 (83%) leczonych pacjentów miało spadek o mniej niż 2 punkty na skali ML od wartości wyjściowej do ostatniej oceny. Ośmiu pacjentów (67%) wykazywało brak progresji klinicznej na skali ML, dwóch (17%) straciło jeden punkt i 2 (17%) straciło 2 punkty. Żaden z leczonych pacjentów nie osiągnął wyniku ML równego zero w porównaniu do 10 spośród 29 (34%) w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby.

U pacjentów w wieku poniżej 3 lat średnia (SD) tempa spadku na skali ML wynosiła 0,04 (0,101) punktu na 48 tygodni w przypadku dopasowanych pacjentów otrzymujących leczenie (N = 8) w porównaniu do 1,09 (0,562) punktu na 48 tygodni w dopasowanej grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 20) (różnica 1,05 punktu; p <0,0001). Siedmiu leczonych pacjentów w wieku poniżej 3 lat z wynikiem ML 6 w punkcie wyjściowym pozostało na skali ML równej 6 w ostatnim mierzonym punkcie czasowym, co oznaczało zasadniczo prawidłowy chód i język. Trzech spośród tych 7 pacjentów nie miało innych objawów choroby CLN2 w tygodniu 145 jak oceniono według skali oceny CLN2, obrazowania mózgu i działań niepożądanych, natomiast wszyscy w dopasowanej grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby zaczęli mieć objawy. W tej grupie pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Brineura wykazywali opóźnienie wystąpienia choroby.

Procedura dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę cerliponazy alfa oceniono u pacjentów z chorobą CLN2, otrzymujących infuzje do komory mózgowej w dawce 300 mg w ciągu 4,5 godzin raz na dwa tygodnie.

Wszystkie parametry farmakokinetyczne były podobne po wstępnej infuzji w pierwszym dniu i po infuzjach w piątym i trzynastym tygodniu, co wskazuje na brak widocznej kumulacji lub zależnej od czasu farmakokinetyki cerliponazy alfa w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu, gdy była podawana w dawce 300 mg raz na dwa tygodnie. Parametry farmakokinetyczne w PMR oceniono u 17 pacjentów. Podsumowano je w tabeli 5 przedstawionej poniżej. Farmakokinetykę cerliponazy alfa w osoczu oceniono u 13 pacjentów. Określono medianę T max jako 12 godzin (od rozpoczęcia infuzji), średnią C max jako 1,39 µg/ml, oraz średnią AUC0-t jako 24,1 µg-h./ml. Nie stwierdzono zauważalnego wpływu ADA w surowicy lub PMR na farmakokinetykę osocza lub PMR.

Tabela 5: Właściwości farmakokinetyczne w PMR po pierwszym infuzji 300 mg cerliponazy alfa do komory mózgowej (przez około 4 godziny)

Parametr	PMR (N=17) Średnia (odchylenie standardowe)
Tmax,h	4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, µg/ml	1490 (942)
AUC0-t, µg-h/ml	9510 (4130)
Vz, ml	435 (412)
CL, ml na godzinę	38,7 (19,8)
t1/2, h.	7,35 (2,90)

*Tmax wyrażony jako czas od początku ~4-godzinnej infuzji, i przedstawiony jako mediana [min, max]; wystąpił w pierwszym punkcie czasowym próbkowania po infuzji

Dystrybucja

Przybliżona objętość dystrybucji cerliponazy alfa po infuzji do komory mózgowej w dawce 300 mg (V z = 435 ml) przekracza typową objętość PMR (100 ml), co sugeruje dystrybucję do tkanek poza PMR. Duże współczynniki PMR do osocza w C max i AUC0-t (około 1000 i 400) sugerują, że większość podawanej cerliponazy alfa pozostaje w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Nie przewiduje się osiągnięcia stężeń terapeutycznych cerliponazy alfa w oku ze względu na ograniczony dostęp z PMR do zaatakowanych komórek siatkówki i obecność bariery krew-siatkówka.

Eliminacja

Cerliponaza alfa jest białkiem i oczekuje się jego rozpadu metabolicznego poprzez hydrolizę peptydów. W konsekwencji można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby nie będą mieć wpływu na farmakokinetykę cerliponazy alfa.

Uważa się, że wydalanie cerliponazy alfa przez nerki ma niewielki udział w eliminacji produktu leczniczego z organizmu.

Dzieci i młodzież w wieku od 0 do 3 lat

Dzieciom z CLN2 w wieku od 1 do < 2 lat (n = 2) i od 2 do < 3 lat (n = 6) podawano cerliponazę alfa według zalecanego pediatrycznego schematu dawkowania przez okres do 144 tygodni. Ekspozycja PMR mieściła się w zakresie scharakteryzowanym jako bezpieczny i skuteczny w badaniu podstawowym. Ekspozycja w osoczu u młodszych pacjentów miała tendencje do wyższych wartości niż zakres scharakteryzowany w badaniu podstawowym, jednak większa ekspozycja w osoczu nie wiązała się z wyraźnymi zmianami profilu bezpieczeństwa. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów poniżej 1 roku życia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ograniczone dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania cerliponazy alfa pochodzą z badań toksyczności pojedynczej dawki u małp oraz badań z wielokrotnie podawanymi dawkami u jamników dla klasycznej ceroidolipofuscynozy neuronalnej typu 2 w postaci późnoniemowlęcej. Ten model choroby służył przede wszystkim do badania farmakodynamicznych i farmakokinetycznych właściwości cerliponazy alfa, jak również do oceny toksyczności substancji. Jednak wyniki badań u jamników nie pozwalają na dokonanie wiarygodnej oceny bezpieczeństwa stosowania u ludzi, ponieważ schemat stosowania infuzji cerliponazy alfa był inny i bardzo zmienny nawet w ramach tego samego badania ze względu na trudności z cewnikiem i znaczne reakcje alergiczne. Ponadto, badania te przeprowadzano bez odpowiednich grup kontrolnych. Obejmowały one bardzo małą liczbę zwierząt, którym podawano przeważnie pojedynczą dawkę. Wyniki badań nieklinicznych w odniesieniu do bezpieczeństwa klinicznego cerliponazy alfa są zatem niejednoznaczne. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.

6.1 Substancje pomocnicze

Brineura roztwór do infuzji i roztwór przepłukujący

Disodu fosforan siedmiowodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu chlorek Potasu chlorek Magnezu chlorek sześciowodny Wapnia chlorek dwuwodny Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata

Rozmrożone produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy zużyć natychmiast. Produkt leczniczy można pobrać z nieotwieranej fiolki tylko bezpośrednio przed użyciem. Jeśli nie można ich zużyć natychmiast, nieotwierane fiolki z produktem leczniczym Brineura lub roztworem przepłukującym należy przechowywać w chłodziarce (2 °C-8 °C) i zużyć w ciągu 24 godzin.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu podczas użycia przez okres do 12 godzin w temperaturze pokojowej (19 °C-25 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, otwarte fiolki lub produkt leczniczy w strzykawkach należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w zamrażarce w pozycji pionowej (od -25°C do -15°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Transport fiolek

Przewozić i rozprowadzać w stanie zamrożonym (od -85 °C do -15 °C).

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Brineura roztwór do infuzji i roztwór przepłukujący

Fiolka (ze szkła typu I) z korkiem z gumy butylowej, z powłoką fluoropolimerową, polipropylenową nakrętką typu ,,flip-off” i aluminiowym karbowanym kapslem. Brineura ma zieloną nakrętkę; roztwór przepłukujący ma żółtą nakrętkę.

Wielkość opakowania: Każde opakowanie zawiera dwie fiolki, z których każda zawiera 150 mg cerliponazy alfa w 5 ml roztworu do infuzji oraz jedną fiolkę, zawierającą 5 ml roztworu przepłukującego.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Brineura należy podawać przy użyciu zestawu infuzyjnego, który uznano za fizycznie i chemicznie zgodny z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym. Produkt leczniczy Brineura należy podawać przy użyciu wymienionych poniżej urządzeń podających do komory mózgowej i komponentów jednorazowego użytku ze znakiem CE, lub ich odpowiedników.

Produkt leczniczy Brineura jest zgodny z urządzeniami podającymi do komory mózgowej składającymi się z kopułki silikonowej z podstawą ze stali nierdzewnej lub polipropylenu, która jest przymocowana do silikonowego cewnika.

Produkt leczniczy Brineura jest zgodny z jednorazowymi komponentami infuzyjnymi z PVC, PVC (niezawierające DEHP)/PE, polieterosulfonu (PES), polipropylenu (PP), oraz PTFE.

Przygotowania do podania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego

Następujące komponenty (nie wchodzą w skład zestawu) są konieczne do prawidłowego podawania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego (patrz rysunek 1 w punkcie 4.2). Wszystkie elementy zestawu infuzyjnego muszą być sterylne. Brineura i roztwór przepłukujący są dostarczane i przechowywane w postaci zamrożonej (patrz punkt 6.4).

Programowalna pompa infuzyjna strzykawkowa o odpowiednim zakresie przepływu i odpowiedniej szybkości podawania, oraz alarmy dla usterek dotyczących podawania lub niedrożności. Pompa powinna być programowalna tak, aby produkt leczniczy był podawany ze stałą szybkością 2,5 ml na godzinę
Dwie zgodne z pompą strzykawki jednorazowego użytku. Zaleca się objętość strzykawki od 10 do 20 ml.
Dwie jednorazowe igły do wstrzyknięć podskórnych (21 G; 25,4 mm).
Jeden zestaw infuzyjny jednorazowego użytku. W razie potrzeby można dodać pomocniczą linię infuzyjną. Zaleca się długość od 150 cm do 206 cm (nie więcej niż 400 cm), oraz średnicę wewnętrzną 0,1 cm.
Wymagany jest filtr przepływowy 0,2 μm. Filtr przepływowy może stanowić integralną część zestawu do infuzji. Filtr przepływowy powinien być umieszczony tak blisko igły portu, jak to praktycznie możliwe.
Igła do portu z atraumatycznym szlifem kaliber 22 G (gauge) lub mniej; zalecana długość to 16 mm. Patrz zalecenia producenta urządzenia podającego do komór mózgowych odnośnie do igieł do portu.
Jedna pusta, sterylna strzykawka jednorazowego użytku (do pobrania płynu mózgowo rdzeniowego w celu sprawdzenia drożności).

Rozmrozić produkt leczniczy Brineura wraz z roztworem przepłukującym

Fiolki z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym należy rozmrozić w temperaturze pokojowej w ciągu około 60 minut. Nie należy rozmrażać lub ogrzewać fiolek w jakikolwiek inny sposób. Nie wstrząsać fiolkami. Podczas rozmrażania wystąpi kondensacja. Zaleca się rozmrażanie fiolek poza opakowaniem.

Produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy całkowicie rozmrozić i natychmiast zużyć (patrz punkt 6.3).

Nie zamrażać ponownie strzykawek lub fiolek zawierających produkt leczniczy Brineura lub roztwór przepłukujący.

Sprawdzić rozmrożone fiolki z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym

Należy upewnić się, że fiolki są całkowicie rozmrożone. Produkt leczniczy Brineura powinien być przezroczysty do lekko opalizującego oraz bezbarwny do blado żółtego. Fiolki z produktem leczniczym Brineura sporadycznie mogą zawierać cienkie, półprzezroczyste włókna lub nieprzezroczyste cząstki. Te naturalnie występujące cząsteczki to cerliponaza alfa. Cząstki te są usuwane przez filtr przepływowy 0,2 μm bez wykrywalnego wpływu na czystość i działanie produktu leczniczego Brineura.

Roztwór przepłukujący może zawierać cząstki, które rozpuszczą się po całkowitym rozmrożeniu fiolki. Roztwór przepłukujący powinien być przezroczysty i bezbarwny.

Nie używać roztworu, jeżeli jest on odbarwiony lub jeżeli występują w nim inne obce cząstki stałe.

Pobieranie produktu leczniczego Brineura

Oznaczyć jedną niewykorzystaną sterylną strzykawkę etykietą „Brineura” i nałożyć igłę na strzykawkę. Zdjąć zielone nasadki z obu fiolek z produktem leczniczym Brineura. Stosując technikę aseptyczną, pobrać odpowiednią do wymaganej dawki objętość produktu leczniczego Brineura (patrz tabela 1 w punkcie 4.2) do sterylnej strzykawki, oznaczonej etykietką „Brineura”. Produktu leczniczego Brineura nie należy rozcieńczać. Nie należy mieszać produktu leczniczego Brineura z jakimkolwiek innym produktem leczniczym. Wyrzucić igłę i puste fiolki zgodnie z lokalnymi przepisami.

Pobieranie roztworu przepłukującego

Ustalić objętość roztworu przepłukującego, która zapewni podanie całej dawki produktu leczniczego Brineura do komory mózgowej. Obliczyć ilość roztworu przepłukującego przez dodanie objętości wypełnienia dla wszystkich składników zestawu infuzyjnego, włącznie z urządzeniem dostępowym.

Oznaczyć jedną niewykorzystaną sterylną strzykawkę etykietą „roztwór przepłukujący” i nałożyć igłę na strzykawkę. Odkręcić żółtą nakrętkę z fiolki z roztworem przepłukującym. Stosując technikę aseptyczną, pobrać odpowiednią ilość roztworu przepłukującego z fiolki do nowej sterylnej strzykawki oznaczonej etykietką „roztwór przepłukujący”. Wyrzucić igłę i fiolkę z niezużytym roztworem zgodnie z lokalnymi przepisami.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 150 mg/5 ml

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty