Cerliponaza alfa

Grupa farmakoterapeutyczna: enzymy; kod ATC A16AB17. Rekombinowana postać ludzkiej tripeptydylopeptydazy 1 (rhTPP1). Proteolityczny, nieaktywny proenzym (zymogen) aktywowany w lizosomie. Wychwytywany przez komórki docelowe i transportowany do lizosomów przez niezależny od kationów receptor mannozo-6-fosforanu (Ci-MPR, znany też jako receptor M6P/IGF2). Profil glikozylacji zapewnia spójny wychwyt komórkowy i kierowanie do lizosomu w celu aktywacji. Aktywowany enzym (rhTPP1) odszczepia tripeptydy od N-końca białek docelowych bez określonej swoistości substratowej. Podstawa terapeutyczna: niedostateczne stężenie TPP1 wywołuje chorobę CLN2 prowadzącą do neurodegeneracji, utraty funkcji neurologicznych i śmierci w dzieciństwie.

Ceroidolipofuscynoza neuronalna typu 2 (CLN2), znana również jako niedobór tripeptydylo-peptydazy 1 (TPP1).

Dawka standardowa: 300 mg cerliponazy alfa w infuzji do komory mózgowej raz na dwa tygodnie. U dzieci poniżej 2 lat zaleca się dawki mniejsze. Dawkowanie zależne od wieku: od urodzenia – 300 mg co drugi tydzień (kolejne dawki), objętość 6,7 ml dla pierwszych 4 dawek i 10 ml dla kolejnych; od 2 lat i powyżej – 300 mg w objętości 10 ml. Dawkowanie dla dzieci poniżej 2 lat oszacowano na podstawie masy mózgu. Podanie wyłącznie do komory mózgowej. Wlew do płynu mózgowo-rdzeniowego przez wszczepiony chirurgicznie zbiornik i cewnik (urządzenie podające do komory mózgowej), które należy wszczepić przed pierwszą infuzją i które ma zapewniać dostęp do komór mózgowych. Podawany wyłącznie przez przeszkolony personel medyczny znający techniki podawania leków do komory mózgowej, w placówkach opieki medycznej. Zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych, z lekami przeciwgorączkowymi lub bez, na 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji. Szybkość i czas wlewu: szybkość infuzji 2,5 ml na godzinę. Całkowity czas infuzji około 2 do 4,5 godziny, w zależności od dawki i objętości. Nie podawać w bolusie ani ręcznie. Podanie przed roztworem przepłukującym; po infuzji do przepłukania zestawu infuzyjnego i urządzenia podającego stosuje się obliczoną ilość roztworu przepłukującego, aby podać pełną dawkę i zapewnić drożność urządzenia. Zestaw infuzyjny musi zawierać filtr przepływowy 0,2 µm. Dostosowanie dawki: u pacjentów nietolerujących infuzji można rozważyć zmniejszenie dawki o 50% i (lub) zmniejszenie szybkości infuzji. Po przerwaniu infuzji z powodu reakcji alergicznej wznawia się ją z szybkością zredukowaną do około połowy tej, przy której wystąpiła reakcja. Infuzję należy przerwać i (lub) zwolnić przy podejrzeniu wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego (bóle głowy, nudności, wymioty, obniżenie stanu psychicznego), szczególnie u dzieci poniżej 3 lat. W badaniach klinicznych leczenie rozpoczynano u dzieci w wieku 1 do 9 lat; brak danych klinicznych dotyczących dzieci poniżej 1. roku życia. Zaleca się jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia. Długotrwałe leczenie wymaga regularnej oceny klinicznej stosunku korzyści do ryzyka.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne po ponownej, nieudanej próbie podania - CLN2 współistniejąca z zastawką komorowo-otrzewnową - objawy nieszczelności lub awarii urządzenia podającego do komory mózgowej albo zakażenie związane z wyrobem Ostrożnie: - skłonność do powikłań po podaniu dokomorowym, w tym wodogłowie obturacyjne - bradykardia, zaburzenia przewodzenia lub strukturalne wady serca w wywiadzie - wcześniejsza anafilaksja przy ponownym podaniu - wiek poniżej 3 lat - brak danych klinicznych u dzieci poniżej 1 roku oraz możliwe zaburzenie integralności bariery krew-mózg u noworodków

Brak badań interakcyjnych. Cerliponaza alfa to rekombinowane białko ludzkie, a podanie do komory mózgowej ogranicza ekspozycję ogólnoustrojową, wobec czego interakcje z lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Bardzo często: gorączka (obejmuje „gorączkę” i „wzrost temperatury ciała”); drgawki (napady drgawek); drażliwość; ból głowy; pleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego; wymioty; zwiększone i zmniejszone stężenie białka w PMR; nieprawidłowości zapisu EKG; zakażenie związane z wyrobem; nadwrażliwość. Ze strony urządzenia – nieszczelność urządzenia, problem z igłą (przemieszczenie igły infuzyjnej), wadliwe działanie urządzenia. Często: reakcja anafilaktyczna; bradykardia; wysypka i pokrzywka; roztrzęsienie; podrażnienie w miejscu umieszczenia wyrobu medycznego; niedrożność urządzenia (zator przepływu w cewniku); pęknięcie urządzenia. Częstość nieznana: zapalenie opon mózgowych; przemieszczenie urządzenia. Drgawki są częstym i spodziewanym objawem samej choroby CLN2. W badaniach klinicznych zdarzenia klasyfikowane jako drgawki wystąpiły u 82% (31/38) leczonych pacjentów, najczęściej pod postacią napadów padaczkowych, padaczki i uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Za związane z substancją uznano 4% wszystkich przypadków drgawek; nasilenie od łagodnego do ciężkiego (stopień 1–4 wg CTCAE). Ustępowały po standardowych środkach przeciwdrgawkowych i nie powodowały przerwania leczenia. Reakcje nadwrażliwości: reakcje alergiczne obserwowano u 50% (19/38) pacjentów; ciężkie (stopień 3 wg CTCAE) u 6 pacjentów, bez przerwania leczenia. Zakażenia związane z wyrobem obejmują m.in. Propionibacterium acnes i Staphylococcus epidermidis.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; nie prowadzono badań reprodukcyjnych na zwierzętach, nie ustalono, czy substancja może uszkadzać płód ani wpływać na zdolności rozrodcze. Dopuszczalne w ciąży wyłącznie w razie wyraźnej konieczności. Laktacja: brak wystarczających danych o przenikaniu substancji lub jej metabolitów do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; na czas leczenia zaleca się przerwanie karmienia piersią. Płodność: nie badano wpływu na płodność u ludzi ani u zwierząt.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem cerliponazy alfa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podawana w dawce 300 mg we wlewie do komory mózgowej w ciągu ok. 4,5 godz. raz na dwa tygodnie. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone po wlewie wstępnym w pierwszym dniu oraz po wlewach w piątym i trzynastym tygodniu, co wskazuje na brak widocznej kumulacji lub zależnej od czasu farmakokinetyki w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu przy dawkowaniu 300 mg co dwa tygodnie. PMR (po pierwszym wlewie): Tmax 4,50 h; Cmax 1490 µg/ml; AUC0-t 9510 µg·h/ml; objętość dystrybucji Vz 435 ml; klirens 38,7 ml/h; okres półtrwania t1/2 7,35 h. Osocze: mediana Tmax 12 h od rozpoczęcia wlewu, średnie Cmax 1,39 µg/ml, średnie AUC0-t 24,1 µg·h/ml. Dystrybucja: objętość dystrybucji (Vz = 435 ml) przekracza typową objętość PMR (100 ml), co sugeruje dystrybucję do tkanek poza PMR. Wysokie współczynniki stężeń PMR/osocze dla Cmax i AUC0-t (ok. 1000 i 400) wskazują, że większość substancji pozostaje w ośrodkowym układzie nerwowym. Nie przewiduje się osiągnięcia stężeń terapeutycznych w oku z powodu ograniczonego dostępu z PMR do komórek siatkówki i obecności bariery krew–siatkówka. Eliminacja: jako białko podlega rozpadowi metabolicznemu w drodze hydrolizy peptydów. Nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Wydalanie nerkowe uznaje się za mające niewielki udział w eliminacji z organizmu. Immunogenność: nie stwierdzono zauważalnego wpływu przeciwciał przeciwlekowych (ADA) w surowicy lub PMR na farmakokinetykę w osoczu i PMR. Dzieci i młodzież: u dzieci z CLN2 w wieku od 1 do < 2 lat i od 2 do < 3 lat podawano wg zalecanego pediatrycznego schematu do 144 tygodni – ekspozycja w PMR mieściła się w zakresie uznanym za bezpieczny i skuteczny w badaniu podstawowym; ekspozycja w osoczu u młodszych pacjentów bywała wyższa, jednak bez wyraźnych zmian profilu bezpieczeństwa. Brak danych farmakokinetycznych poniżej 1. roku życia.