BroPair Spiromax

dᵒ

Proszek do inhalacji

nᵃ

a Biały proszek.

ⁱ

eⁿ

wᵒ

pᵒ

Produkt leczniczy BroPair Spiromax jest do stosowania w systematycznym leczeniu astmy u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat, u których nie można odpowiednio kontrolować gᵒ

objawów astmy za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających agonistów receptorów β₂–adrenergicznych n.e ż 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

wᵃ

Dawkowanie

pacjentóewz, że

Należy poinstruować b produkt leczniczy BroPair Spiromax należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występująy.

z c W przypadku wystąpiie-nagiao onbisjtaęwów w okresie między podawaniem dawek należy zastosować wziewnego, krótko działającegon βa₂wki w celu ich natychmiastowego złagodzenia.

dobieraniza

c Podczas e d początkowej produktu leczniczego BroPair Spiromax (umiarkowanej dawki l kortykosteroidu wziewnego - 12,75/100 mikrogramów lub dużej dawki kortykosteroidu wziewnego - 12,75/202 mikrogramy) należy uwzględnić nasilenie choroby, wcześniej stosowane leki kᵗ

przeciwuastmatyczne, w tym dawkę kortykosteroidu wziewnego, jak również aktualną kontrolę objawów

Pacjoenᵈta należy poddawać regularnej ocenie lekarskiej w celu zapewnienia, że otrzymywana dawka astmy.

sPalʳmeterolu/flutykazonu propionianu jest optymalna. Dawkę można zmienić wyłącznie na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów.

Należy pamiętać, że dawki dostarczone produktu leczniczego BroPair Spiromax różnią się od innych produktów zawierających salmeterol/flutykazon znajdujących się w obrocie. Różne moce dawek (umiarkowane/duże dawki flutykazonu) różnych produktów nie zawsze sobie odpowiadają, dlatego produktów nie można stosować zamiennie w oparciu o odpowiadające im moce dawek.

Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat.

nau t Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razyo dobę. r lub oᵇ Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 202 mikrogramy flutykazonu propionianu dwa razy na dobę.

dᵒ

Po osiągnięciu kontroli objawów astmy leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjeenęt może i stosować produkt złożony salmeterolu i flutykazonu propionianu zawierający mniejszą dnawk wziewnego kortykosteroidu oraz, ostatecznie, czy może stosować tylko kortykosteroid wziewny. Wetrakcie zmniejszania z dawki ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta.

c,

z s Jeśli dany pacjent wymaga zastosowania dawek spoza zalecanego schematu leczenia należy zlecić odpowiednie dawki β₂-agonisty i (lub) wziewnego kortykosteroidu.

pᵘ

Specjalne grupy pacjentów dᵒ podeszłym

Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) nᵃ

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku.

a i n Zaburzenia czynności nerek

e Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

oˡ

wSpiromax

Zaburzenia czynności wątroby

z Dane na temat stosowania produktu leczniczego BroPair u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. pᵒ

Dzieci i młodzież

gᵒ

Dawkowanie u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat jest takie samo jak dawkowanie u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania anni sᵉkuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

aż

w Sposób podawania

z Podanie wziewne.

bᵉ

Urządzenie jest inhalatoreym aktywowanym wdechem, napędzanym wdechowym przepływem powietrza, co z oznacza, że substancje czynne są dostarczane do dróg oddechowych, gdy pacjent wykonuje wdech przez c ustnik. i n z Wymagane szkolcenie pacjentom, abye

W celu skutecznego leczenia ten produkt leczniczy należy stosować prawidłowo. Dlatego należy zalecić l t zapoznali się uważnie z treścią ulotki dla pacjenta i postępowali zgodnie z instrukcjami stosowanika podanymi w ulotce. Osoby należące do fachowego personelu medycznego zlecające leczenie u przeszkolić każdego pacjenta z zakresu stosowania tego produktu leczniczego. Ma to na celu pacjenci wiedzą, jak prawidłowo używać inhalator oraz że rozumieją konieczność powoinᵈny zwaypkeownnaineinaiem, o żcenego wdechu podczas inhalacji, aby przyjąć wymaganą dawkę. Ważne jest wykonanie

Pʳ

mocnego wdechu, aby zapewnić optymalne dawkowanie.

Zastosowanie tego produktu leczniczego wymaga wykonania 3 prostych kroków: otworzyć, wykonać wdech i zamknąć, które przedstawiono poniżej.

Otworzyć: Przytrzymać urządzenie, tak aby nasadka ustnika była skierowana w dół, i otworzyć nasadkę ustnika, odchylając ją w dół aż zostanie całkowicie otwarta, czyli do momentu usłyszenia 1 kliknięcia.

Wykonać wdech: Wykonać pełny wydech. Nie wykonywać wydechu przez inhalator. Umieścić ustnik u w jamie ustnej i objąć go ściśle wargami. Wykonać mocny i głęboki wdech przez ustnik. Wyjąć urządzenie t z ust i wstrzymać oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak to możliwe, aby nie powodowało to uczuciao r dyskomfortu.

oᵇ Zamknąć: Wykonać łagodny wydech i zamknąć nasadkę ustnika.

o d Nie należy blokować otworów wentylacyjnych, ani nie wydychać powietrza przez urządzenie, e przygotowując się do kroku „Wykonać wdech”. Nie ma konieczności wstrząsania inhalatorem przed i użyciem. n e z Pacjentom należy również zalecić, aby po inhalacji wypłukali jamę ustną wodą, nasctępnie wypluli wodę i (lub) umyli zęby (patrz punkt 4.4). z uˢ

Pacjenci podczas przyjmowania tego produktu leczniczego mogą odczuwać p smak spowodowany obecnością substancji pomocniczej, laktozy.

dᵒ

Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze dbali o to, by inhalator był suchy i czysty, w razie potrzeby delikatnie przecierali ustnik suchą ściereczką lub chusteczką higieninczᵃną.

eⁿ

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną oˡ

w punkcie 6.1.

w

ᶻ pᵒ

Pogorszenie przebiegu choroby

gᵒ

Salmeterolu/flutykazonu propionianu m niieel niależy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy, do leczenia których wymagane jest zastosowanie szynbkᵉo i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Należy ż poinstruować pacjentów, aby zawsze przy sobie doraźny inhalator stosowany do łagodzenia objawów ostrych napadów astmy.

wᵃ

Nie należy rozpoczynać stosowaznia salmeterolu/flutykazonu propionianu podczas zaostrzenia objawów lub znacznego lub ostrego pogorszenia przebiegu astmy.

bᵉ

Podczas stosowania salmeytehroorloub/fylu. tykazonu propionianu mogą wystąpić ciężkie, związane z astmą działania z niepożądane i zaostrzenia c Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu stosowania c salmeterolu/flutykazkooinnuty pnruoopwioanćianu objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nastąpi ich n nasilenie, to należy leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

z c e Konieczność częstszego stosowania doraźnych leków łagodzących objawy (krótko działających leków rozszerzającylch t oskrzela) lub zmniejszona odpowiedź na leki łagodzące objawy świadczą o pogorszeniu kontroli astmy i tacy pacjenci wymagają kontroli lekarskiej.

uᵏ

d i postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy jest stanem potencjalne zagrażającym życiu. Nagołe

Pacjenta należy poddać pilnej ocenie lekarskiej i rozważyć zwiększenie dawki wziewnego kortykosteroidu. Pʳ

Przerwanie leczenia

Nie należy nagle przerywać leczenia salmeterolem/flutykazonu propionianem u pacjentów chorujących na astmę ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza.

Choroby współistniejące

Należy zachować ostrożność podając salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc i z zakażeniami grzybiczymi, wirusowymi lub innego typu zakażeniami dróg u oddechowych. Należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie, jeśli jest to wskazane.

t o Działanie na układ krążenia r W rzadkich przypadkach salmeterol/flutykazonu propionian może powodować zaburzenia rytmu serca, oᵇ np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, jeśli salmeterol/flutykazonu propionian jest stosowany w dużych dᵒ

dawkach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność stosując salmeterol/flutykazonu propionian e u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenia lub zaburzeniami rytmu serca i oraz u pacjentów z nadczynnością tarczycy. n eₕ

z Hipokaliemia i hiperglikemia c

Leki będące agonistami receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować u niezktóryc pacjentów znaczną sężenia hipokaliemię, prawdopodobnie w wyniku wycieku wewnątrzkomórkowego, co może prowadzić u do wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Zmniejszenie st potasu w surowicy jest zazwyczaj przemijające i nie wymaga suplementacji. Znaczące kliniczoniᵖe zmiany stężenia potasu w surowicy obserwowano rzadko w trakcie badań klinicznych z zastosowdaniem salmeterolu/flutykazonu propionianu w zalecanych dawkach (patrz punkt 4.8). Odnotowano rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). n Naᵃleży wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie.

a n Salmeterol/flutykazonu propionian należy stosować ostrożnie uⁱ pacjentów z cukrzycą, nieskorygowaną e hipokaliemią oraz u pacjentów ze skłonnością do małego stężenia potasu w surowicy.

oˡ

wskrzeli

Paradoksalny skurcz oskrzeli

z Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz o z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością i może stanowić zagrożenie życia (paptrᵒz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć leczenie krótko działającym wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela. Należy natychmiast przerwać podawanie o salmeterolu/flutykazonu propionianu. Pacjengta należy poddać ocenie i, w razie potrzeby, wdrożyć alternatywne leczenie.

nᵉ

ż Agoniści receptora β₂-adrenergicznegao

Do zgłaszanych działań farmakologwicznych leczenia β₂-agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejsza się podczas regularnego stosowania.

z

Działania ogólnoustrojowe bᵉ

Podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, zwłaszcza w dużych dawkach przez długi okres, mogą y wystąpić działania ogólnzoustrojowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań jest znacznie mniejsze niż w przypadku doustcnych kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół i Cushinga, cechy wynglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności z kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz, znacznie rzadziej, szereg c objawów psycehicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, l depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci) (patrz podpunkt „Dzieci i młodzież” poniżej, aby uzyskać t informacje na temat działań ogólnoustrojowych kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży).

k W zwiąuzku z tym bardzo ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta i zmniejszenie dawki wziewnego do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

kortoykᵈosteroidu

W

ZPaʳburzenia widzenia

przypadku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów mogą być zgłaszane zaburzenia widzenia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy, takie jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie pacjenta do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (ang. central serous chorioretinopathy, CSCR), które zgłaszano po zastosowaniu ogólnoustrojowych i miejscowych kortykosteroidów.

Czynność nadnerczy

Długotrwałe leczenie pacjentów dużymi dawkami wziewnych kortykosteroidów może prowadzić u t do zahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego. Bardzo rzadko zgłaszanoo zahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy w przypadku dawek flutykazonur propionianu od 500 mikrogramów do poniżej 1 000 mikrogramów. Do sytuacji, które potencjalnie mogą oᵇ wywołać ostry przełom nadnerczowy, należą: uraz, zabieg chirurgiczny, zakażenie lub szybkie zmniejszanie ,

dawki. Objawy są zwykle niejednoznaczne i mogą obejmować jadłowstręt, ból brzucha, zmniejszenie masy dᵒ

ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości e hipoglikemię i drgawki. W okresach narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i należy rozważyć dodatkowe ogólnoustrojowe podanie kortykosteroidów.

eⁿ

z Korzyści z leczenia wziewnym flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowacnie zapotrzebowania na steroidy doustne, ale pacjenci zmieniający terapię ze steroidów doustnych mogzą być narażeni nadnerczsy.

na utrzymujące się przez dłuższy czas zaburzenia czynności kory nadnerczy. Należy zachować szczególną ostrożność u takich pacjentów i regularnie kontrolować czynność kory pᵘ Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości stosowano leczenie dor naźanleeż dyoużymi dawkami kortykosteroidów. Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy d zawsze uwzględnić w nagłych i planowanych sytuacjach, które mogą powodować stres i rozważyć oadpowiednie leczenie kortykosteroidem. Przed planowanymi zabiegami konieczna może być konsultacja spencjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy. a i

Interakcje z innymi produktami leczniczymi eⁿ

Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Należy zatem unikać koorˡtykosteroidu.

jednoczesnego stosowania tych produktów, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko w wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanyczh Skojarzone stosowanie flutykazonu propionianu z innymi silnymi inhibitorami CYP3Ao (patrz punkt 4.5) również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działańp niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu działagjąᵒcego ogólnoustrojowo znacznie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania nᵉ

ogólnoustrojowych działań leku (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca). Należy zatem unikać ż jednoczesnego leczenia ketokonazoleam lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększwone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5).

z

Dzieci i młodzież bᵉ

Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat (patrz y punkt 4.2). Jednak należzy pamiętać, że u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże c dawki flutykazonu priopionianu (zwykle ≥1 000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko. Działania ogólnoustrojowe mongą wystąpić zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek przez długi okres. charakterystycznez ₗₐ

Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego eᶜ d zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, ostry przełom l nadnerczowy oraz opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży oraz rzadziej szereg objawów psychicznych t lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja.

u roᵏzważyć skierowanie dziecka lub młodej osoby do pediatry specjalizującego się w leczeniu chorób oddechowego. Zaleca się regularne kontrolowanie wzrostu dziecka długotrwale leczonego wziewnymi uNkałlaeodżᵈuy

Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zawsze zmniejszyć do najmniejszej dawki kortykosteroidami.

zPapʳewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

Zakażenia jamy ustnej

Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.8).

W celu zmniejszenia możliwości wystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła po zastosowaniu produktu leczniczego należy wypłukać jamę ustną wodą, następnie wypluć wodę i (lub) umyć zęby. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należy leczyć, stosując miejscowe leczenie przeciwgrzybicze równocześnie kontynuując terapię salmeterolem/flutykazonu propionianem.

u Zawartość laktozy

Produkt leczniczy zawiera laktozę (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany oᵗ u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego ʳ wchłaniania glukozy-galaktozy. Substancja pomocnicza laktoza może zawierać niewielkie ilości białek oᵇ mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne u osób z ciężką nadwrażliwością lub uczuleniem na białka mleka.

dᵒ

e Interakcje z beta–adrenolitykami

z c Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą osłabiać lub hamować działanie szalmeterolu. Należy unikać stosowania selektywnych i nieselektywnych β-adrenolityków, chyba że istnieją przekonywujące powody ostrożnościuˢ

uzasadniające ich zastosowanie. Leczenie β₂-agonistami może prow laedczziećn dieo potencjalnie ciężkiej hipokaliemii (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachowanie szczególnej oᵖ w przypadku ostrej ciężkiej astmy, ponieważ działanie to może być nasilone przez jednoczesne d pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi.

nᵃ

Salmeterol

a nⁱ

Silne inhibitory CYP3A4

e Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobpęol,w dooudsotwniaeł)o i salmeterolu (50 mikrogramów dwa 5o-krotne razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób znaczne zwiększenie ekspozycji w na salmeterol w osoczu (1,4-krotne zwiększenie Cₘₐₓ i zwiększenie AUC). Może to prowadzić z¹

do zwiększenia częstości występowania innych objawów ogólnoustrojowych leczenia salmeterolem (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca) wp pᵒorównaniu z leczeniem samym salmeterolem lub samym ketokonazolem (patrz punkt 4.4).

gᵒᵢₐₙ

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zm ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca, stężenia nᵉ

glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowało wydłużenia okresu półtrwania salmeterolu w faziea eżliminacji ani nie zwiększało kumulacji salmeterolu po podaniu wielokrotnym. w wystąpienia

Należy unikać jednoczesnego e poᶻdawania z ketokonazolem, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko b ogólnoustrojowych działań salmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, y telitromycyna, i rnyhtoibniatowriyzr)C. YP3A4

c ᵢₑ

Umiarkowane nⁱ

dobę,zwziewnie)

Jednoczesne podawan erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów c dwa razy na e przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe, nieistotne statystycznie l zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cₘₐₓ i 1,2-krotne zwiększenie AUC).

t Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie wiązało się z wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych.

k u propionian

Flutoykᵈazonu

normalnych warunkach, po wziewnym podaniu dawki uzyskuje się niewielkie stężenie flutykazonu

ᵂ

pProʳpionianu w osoczu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu ogólnoustrojowego, zależnego od aktywności izoenzymu 3A4 cytochromu P450 w jelitach i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.

W badaniu interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P450) podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Informacja o tej interakcji nie ma znaczenia w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać się znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga u i zahamowania czynności kory nadnerczy. Należy unikać stosowania takiego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych oᵗ r glikokortykosteroidu (patrz punkt 4.4).

oᵇ W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol, niewiele słabszy od rytonawiru inhibitor CYP3A, zwiększał o 150% ekspozycję na flutykazonu propionian po podaniu wziewnym dᵒ pojedynczej dawki. Powodowało to większe zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu w porównaniu e z podaniem samego flutykazonu propionianu. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie zi innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak eⁿ

erytromycyna, spowodowuje zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka z wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożnocść i, jeśli jest to możliwe, unikać długotrwałego stosowania z takimi lekami. z uˢ

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A, w tym z produktami zawierającymi kobicystat, może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanoyᵖch. Należy unikać tego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wydstąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu, wówczas należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania kortykosteroidu. nᵃ a Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P

nⁱ

e Zarówno flutykazonu propionian, jak i salmeterol są słabymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Flutykazon oˡ

nie wykazywał potencjalnego działania hamującego P-gp w badaniach in vitro. Informacje dotyczące w-gp potencjalnego działania hamującego salmeterolu na P-gp nie są dostępne. Nie przeprowadzono klinicznych z badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P i flutykazonu propionianem/salmeterolem. pᵒ

Sympatykomimetyczne produkty lecznicze

gᵒ

Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może wywoływnaᵉć potencjalnie działanie addytywne.

wᵃ

Ciąża

eᶻ

b Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300–1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży y nie wskazują, że salmeterol i flutykazonu propionian wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na z płód/noworodka. Badacnia na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu leków i będących agonistami receptorów beta₂-adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3).

n z Ten produkt leczcniczy można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki e przewyższająl potencjalne zagrożenie dla płodu.

tiersią

Karmienie p

uᵏ

wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

ᴺⁱᵉoᵈ

ᵂ badaniach wykazano, że salmeterol i flutykazonu propionian i ich metabolity przenikają do mleka samic P

szcʳzurów w okresie laktacji.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie ma danych dotyczących płodności u ludzi. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

e i Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

eⁿ

zᵢ

Ponieważ ten produkt leczniczy zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, można oczekiwać rodzaju c i nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdej z tych substzancchj czynnych. Nie s zaobserwowano żadnego zwiększenia częstości występowania działań niepożądany wynikających z jednoczesnego podawania obu substancji czynnych.

pᵘ

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi było zapalenie nosodgᵒardła (6,3%), ból głowy (4,4%), kaszel (3,7%) i kandydoza jamy ustnej (3,4%).

nᵃ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

a nⁱ

Działania niepożądane związane z flutykazonu propionianem i salmeterolem wymieniono poniżej zgodnie e z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowanlia. Częstość występowania zdefiniowano jako: o bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 wczęsto do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie z dostępnych danych). Częstości występowania określono na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych. pᵒ

Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działagńᵒniepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	nᵉ niepożądane Działanieaż	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia bᵉpasożytniczeyzcinz	w jamy ustnejᵃ	Często¹
	zKʳʸᵖᵃ dozaᴳandy	Często
	Zapalenie nosogardła	Często
	Zapalenie błony śluzowej nosa	Często
	Zapalenie zatok	Często
	Zapalenie gardła	Niezbyt często
	Zakażenie dróg oddechowych	Niezbyt często
	Kandydoza przełyku	Rzadko
c e Zaburzenial endokrynologiczne kᵗ	Zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy oraz opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży	Rzadko¹

ᵘ oᵈ

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	Często²
	Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Niepokój	Niezbyt często
	Bezsenność	Niezbyt często o
	Zmiany zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe i drażliwość, zwłaszcza u dzieci	Niezbyt często ʳ oᵇ
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często dᵒ
	Zawroty głowy	Często e
	Drżenie	Niezbyt częstoi n
Zaburzenia oka	Zaćma	często e
	Jaskra	Niezbyt 1z
	Niewyraźne widzenie	ᴿᶻeznana1NiczbytNieᵈᵏᵒᵃ ziezbyt
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	s często¹
	Tachykardia	N często
	Migotanie przedsionków pᵘ	Niezbyt często
	Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz dᵒ nadkomorowy i skurcze dodatkowe)	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel nᵃ	Często
	Podrażnienie gardła	Często
	a Chrypka, bezgłos i	Często
	Ból jamy ustnej i gardła n e	Często
	Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
	Przekrwienie błony śluzowej nosaoˡ	Niezbyt często
	w Paradoksalny skurcz oskrzeli z	Rzadko¹
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Niezbyt często
	Niestrawność pᵒ	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Kontaktowe zapalenie skóryo g	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból plecóew	Często
	mięnniś	Często
	BólaończynBól kż	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	w skóry zUszkodzenie	Niezbyt często

u t

a. Obejmuje kandydozę jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydozę jamy ustnej i gardła oraz grzybicze zapalbenᵉie jamy ustnej i gardła

1. Patrz punkt 4.4

y

2. Patrz punkt 4.5 z

c i Opis wybranych dzenicayłfaińcz nniyempożądanych

z Wpływ leczeni β₂-agonistą

eᶜˢᵖ

lᵃ

Do zgłaszantʸᶜʰ działań farmakologicznych leczenia β₂-agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. k Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejszało się podczas regularnego stosowania.

u

Paroadᵈoksalny skurcz oskrzeli

Pʳ

Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością (patrz punkt 4.4).

Wpływ leczenia kortykosteroidem wziewnym

Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

u Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BroPair Spiromax u dzoieᵗci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.

bʳ

o Wziewne kortykosteroidy, w tym flutykazonu propionian, zawarte w produkcie leczniczym BroPair Spiromax, mogą zmniejszyć szybkość wzrostu u młodzieży (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki dᵒ ostrożności dotyczące stosowania). Należy rutynowo monitorować wzrost dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie kortykosteroidy wziewne, w tym salmeterol/flutykazonu propioniaen. W celu i zminimalizowania ogólnoustrojowego działania doustnie stosowanych kortykosteroidów wziewnych, w tym salmeterolu/flutykazonu propionianu, należy u każdego pacjenta ustalić najmniejszą daewⁿkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. z c z Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych s korzyściuₒ

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań p niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku d ryzyka stosowania systemu produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie dᵒ

podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego zgłaszania wymienionego w załączniku V.

nᵃ

i

Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących przedawkoewⁿania produktu leczniczego BroPair Spiromax. l Dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych przedstawiono poniżej:

wᵒ

Salmeterol z krwi, drżenie, ból

Do objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania salmeterolu należą zawroty głowy, wzrost pᵒ

skurczowego ciśnienia tętniczego głowy i tachykardia. W przypadku konieczności o przerwania stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu ze względu na przedawkowanie β₂-agonisty gzględu zawartego w produkcie leczniczym należy rozważyć odpowiednie leczenie steroidem. Ponadto należy monitorować stężenie potasu w surowicyn zᵉe w na możliwość wystąpienia hipokaliemii. Należy rozważyć podanie potasu.

aż

w Flutykazonu propionian

z Ostre ch

bᵉ

Zastosowanie wziewne większy niż zalecane dawek flutykazonu propionianu może powodować przemijające zahamowaniye czynności kory nadnerczy. Nie wymaga to podjęcia działań ratunkowych, z ponieważ czynność kory nadnerczy wraca do normy w ciągu kilku dni. Można to zweryfikować oznaczając c stężenie kortyzolu w i osoczu.

nrezerwę

z Długotrwałe przcedawkowanie

Należy monitoerować nadnerczową. Konieczne może być zastosowanie leczenia ogólnoustrojowym l kortykosteroidem. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta należy kontynuować leczenie wziewnym t kortykosterₖoᵤidem w zalecanej dawce (patrz punkt 4.4: „Czynność nadnerczy”).

uᵏ

przypad zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu należy ᵂ oᵈ

leczenie salmeterolem/flutykazonu propionianem w odpowiedniej dawce umożliwiającej kontynuować kPoʳntrolę objawów.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki u t adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków o przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK06 r oᵇ Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

dᵒ

Produkt leczniczy BroPair Spiromax zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, które mają różne mechanizmy działania. e

Mechanizmy działania obu substancji czynnych omówiono poniżej. ⁱ eⁿ

z Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β₂-adrenergicznych, c o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. z s u Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach, wywiera działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidu w obrębie płuc.

ᵖ dᵒ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

nᵃ

Produkt leczniczy BroPair Spiromax - badania kliniczne astmy a Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczegoi BroPair Spiromax oceniono u 3 004 pacjentów z astmą. Program rozwoju klinicznego obejmował 2 12–tygodniowe badania eⁿ

potwierdzające, 26–tygodniowe badanie bezpieczeństwa i 3 badania mające na celu ustalenie dawki optymalnej. Skuteczność produktu leczniczego BroPair Sopiˡromax określono głównie na podstawie badań potwierdzających opisanych poniżej. w z W 2 randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą pᵒ

placebo, 12–tygodniowych badaniach oceniano sześć dawek flutykazonu propionianu w zakresie inhalatoroa od 16 mikrogramów do 434 mikrogramów (wyrażonych jako dawki odmierzone) podawanych dwa razy g na dobę za pomocą wielodawkowego suchego proszku (ang. multidose dry powder inhaler, MDPI) oraz stosowany na zasadzie otwanrteᵉj próby inhalator porównawczy suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (100 mikrogramżów lub 250 mikrogramów). Badanie 201 było prowadzone u pacjentów, u których objawy chorobay nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni wzy krótko działającym β₂-agonistą w monoterapii lub w skojarzeniu z niekortykosteroidowym lekiem przeciwastmatycznym. Pacjenciz, któr stosowali małą dawkę kortykosteroidu wziewnego (ang. inhaled corticosteroid, ICS), byli włączani do udziału w badaniu po okresie wypłukiwania trwającym minimum 2 tygodnie. Badanie 202 probwraᵉzdyzono u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym y i któ byli leczeni dużą dawką ICS w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptora β₂-adrenergiczznwego (ang. long-acting beta-agonist, LABA) lub w monoterapii. Dawki odmierzone c flutykazonu propioniain₂u₀₁ inhalatorze Spiromax [Fp MDPI] (16, 28, 59, 118, 225 i 434 mikrogramów) n stosowane w Badaniu i Badaniu 202 były inne niż dawki odmierzone w przypadku produktów podstawąznformacji porównawczych (flutykazon w postaci proszku do inhalacji) oraz produktów badanych w badaniu fazy III, c które są e i o dawce odmierzonej zamieszczonej na etykiecie produktu leczniczego l (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu). Zmiany dawek stosowanych w fazie II i III t były wynikiem optymalizacji procesu wytwarzania.

uᵏ

d i bezpieczeństwo stosowania 4 dawek salmeterolu ksynafonianiu oceniano w prowadzonym Skuteczność podwójnie ślepej próby 6–okresowym badaniu w układzie krzyżowym, w którym porównano mertodą jPe ᶻᵒ pojedynczą dawką flutykazonu propionianu Spiromax oraz stosowanym na zasadzie otwartej próby inhalatorem suchego proszku zawierającym flutykazonu propionian/salmeterol w dawce 100/50 mikrogramów jako produktem porównawczym u pacjentów z przewlekłą astmą. Badane dawki salmeterolu wynosiły 6,8 mikrograma, 13,2 mikrograma, 26,8 mikrograma i 57,4 mikrograma w skojarzeniu ze 118 mikrogramami flutykazonu propionianu podawanymi za pomocą MDPI (wyrażone jako dawka odmierzona). Dawki odmierzone salmeterolu (6,8; 13,2; 26,8 i 57,4 mikrograma) stosowane w tym badaniu nieznacznie różniły się od dawek odmierzonych stosowanych w przypadku produktów porównawczych (flutykazonu/salmeterolu w postaci proszku do inhalacji) i produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej umieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu i 14 mikrogramów salmeterolu).

u t W rezultacie optymalizacji procesu wytwarzania produkty badane w badaniu fazy III i produkty komercoyjne lepiej odpowiadają mocom dawek produktów porównawczych. Osocze do określenia parametrów r farmakokinetycznych pobierano w każdym okresie dawkowania.

oᵇ Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat: ustalonych dᵒ Przeprowadzono dwa badania kliniczne fazy III; 2 badania porównujące skojarzenie dawek z samym flutykazonu propionianem lub placebo (Badanie 1 i Badanie 2). e i n Badanie porównujące produkt leczniczy BroPair Spiromax (FS MDPI) z samym flutykaezonu propionianem lub placebo z c Przeprowadzono dwa badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby w grupachzrównoległych, tj. Badanie 1 i Badanie 2, z zastosowaniem wielodawkowego inhalatora suchego proszku zawierającego uˢ

flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler, FS MDPI) u 1 375 dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, z początkową wartością FEV₁ w zakresie oᵖ

od 40% do 85% wartości należnej) z astmą, której objawy nie były optymalnie kontrolowane w trakcie d przyjmowania dotychczasowej terapii. Wszystkie leki podawano w 1 inhalacji dwa razy na dobę za pomocą inhalatora Spiromax, natomiast stosowanie innych leków podtrzymujących zostało przerwane.

nᵃ

a ᵢ

Badanie 1: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą i placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zaweiⁿerający flutykazonu propionian l (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhalero, Fp MDPI) w dawce 55 mikrogramów i 113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) z FwS MDPI (14/55 mikrogramów i 14/113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u m młiomdozizeży (w wieku co najmniej 12 lat) i dorosłych o z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się stosowania małych lub umiarkowanych dawek p wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β₂-adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonoist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym eᵍ

(ang. inhaled corticosteroid, ICS) na inhalacje beklometazonu dipropionianem podawane za pomocą n aerozolu w dawce 40 mikrogramów dwża razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej palac₃e₀bo lub umiarkowane dawki leków w następujący sposób:

130 pacjentów otrzymywało placebwo, 1 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 129 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów. Wyniki pomiarów wartości z początkowych FEV₁ były podobne we wszystkich grupach leczenia. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu bbyełpaazcjmeniatnóaw względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV₁ w tygodniu 12 dla wszystkich oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego y wartość AUEC₀₋₁₂ₕ dla FzEV₁ w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których c wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku.

i n erwszorzędowych

z Tabela 2: Analiza pi punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu c początkowegoe wartości minimalnej FEV₁ w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS) l

t uᵏ Zmienna stoᵈ stycznaaty		Fp MDPI	FS MDPI
	Placebo (N=129)	113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=129)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=126)
Pʳ miiamalnejZ in nam wartości FEV₁ (L) w tygodniu 12
Średnia obliczona metodą LS	0,053	0,204	0,315
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,151	0,262
95% CI		(0,057; 0,244)	(0,168; 0,356)
wartość p		0,0017	0,0000
Porównanie z Fp MDPI
			Porównano z dawką 113 mikrogramów:
Różnica średniej obliczonej metodą LS			0,111
95% CI			(0,017; 0,206) oᵖ
wartość p			0,0202 d

u t o r

oᵇ

dᵒ

e i n e z c z

uˢ

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV₁ = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. fonrcᵃᵉᵈ expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego a proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone priocpyionate multidose dry powder inhaler); powder

FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierają flutykazonu propionian/salmeterol eⁿ

(ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry ał inhaler); n = liczba; LS = metoda oˡ

najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedzi ufności (ang. confidence interval) w z Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktup pᵒoczątkowego wartości FEV₁ obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,164 L w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów w porównaniu z placebo (nieskorygowana wartość p <0,0001). Maksymalne zwiększenie wartości FEV₁ występowało gᵒ

na ogół w ciągu 6 godzin w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin bnadᵉania w tygodniu 1 i 12 (rycina 1). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii.

aż

w Rycina 1: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L)

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych)

NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=60) u 0,5 SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN

113 mikrogramów(N=69)

oᵗ

ʳ

0,4

oᵇ

dᵒ

0,3

e Średnia z iana FE (L) ⁱ

0,2

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

Godzina

Dzień 1 a

Punkt początkowy ↑ i

Tydzień 12

eⁿ

Punkt początkowy

oˡ

w FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV₁ = natężona objętość wydechowa z pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second) pᵒ

Badanie 2: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą o placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian eᵍ

(ang. Fluticasone Propionate Multidose Dnry Powder Inhaler, Fp MDPI) w dawce 113 mikrogramów i 232 mikrogramy (1 inhalacja dw 1a4/ r2a3z2y ⁿᵃ dobę) z inhalatorem suchego proszku zawierającym salmeterol/flutykazon (ang. Salmeteroal/żFluticasone Multidose Dry Powder Inhaler, FS MDPI) w w dawce 14/113 mikrogramów i mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży i dorosłych z przewzlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania wziewnego kortykosteroidu lu bbet wa-zaigewonniesgt,eoLkAoBrtAyk)o. steroidu/długo działającego agonisty receptora β₂-adrenergicznego b ᵢₑ

(ang. long-acting Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leyczen z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na FzpₙMᵢ DPI w dawce 55 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci c zostali losowo przydziiele do grupy otrzymującej leczenie w następujący sposób: 145 pacjentów nPI

otrzymywało placebo, 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 146 pacjentów z otrzymywało Fpc MD w dawce 232 mikrogramy, 145 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogeramów, a 146 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy. Wyniki l pomiarów wartości początkowych FEV₁ były podobne we wszystkich grupach leczenia: w grupie t otrzymująkcej Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów wartość ta wynosiła 2,069 L; w grupie otrzymującej Fp MDPuI w dawce 232 mikrogramy – 2,075 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce d mikrogramów – 2,157 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy – 2,083 L, ¹⁴/¹¹³

w grupie otrzymującej placebo – 2,141 L. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu była ᵃ zPmʳiᵒana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV₁ w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC₀₋₁₂ₕ dla FEV₁ w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku.

Tabela 3: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV₁ w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS)

Zmienna statystyczna		Fp MDPI		FS MDPI
	Placebo (N=143)	113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=145)	232 mikrogramy dwa razy na dobę (N=146)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=141)	14/232 mikrogramyuₙₐ t dwa razy dobęo (N=r45)1 oᵇ
Zmiana wartości minimalnej FEV₁ (L) w tygodniu 12				dᵒ e i
Średnia obliczona metodą LS	-0,004	0,119	0,179	eⁿ z c 0,271 z	0,272
Porównanie z placebo				s pᵘ
Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,123	a 0,183 n	dᵒ 0,274	0,276
95% CI		(0,038; 0,208)	(0,098; 0,268) a	(0,189; 0,360)	(0,191; 0,361)
wartość p		0,0047	0,0000 i	0,0000	0,0000
Porównanie z Fp MDPI			n e l
			o w z	W porównaniu ze 113 mikrogramami:	W porównaniu z 232 mikrogramami:
Różnica średniej obliczonej metodą LS		pᵒ gᵒ		0,152	0,093
95% CI				(0,066, 0,237)	(0,009, 0,178)
wartość p		nᵉiąp		0.0005	0,0309

Porównania terapii skojarzonej z monotera nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. aż

FEV₁ = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second);

w FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonuz propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler);

FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol bᵉ

(ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda y najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval) z c Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu nⁱ

dawki, różnica śrezdniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV₁ obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,160 L i 0,187 L w porównaniu z placebo, odpowiednio w przypadku eᶜ

FS MDPI 14/1l 13 mikrogramów i 14/232 mikrogramy; nieskorygowana wartość p wynosiła <0,0001 dla obydwu dawek w porównaniu z placebo). Maksymalne zwiększenie wartości FEV₁ występowało na ogół w ciągu 3 gᵗodzin w przypadku obydwu grup przyjmujących dawki FS MDPI, a zwiększenie tych wartości ᵏ się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 2). Nie obserwowano zmniejszenia ᵘ działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii w żadnej grupie u1t2r–zogyomᵈdyzwinanłeogo przyjmującej dawki FS MDPI, co oceniano na podstawie pomiarów wartości FEV₁.

Pʳ

Rycina 2: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych) u oᵗ NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 232/14 mikrogramów (N=65)

NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=57) ʳ SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 232 mikrogramy (N=55)oᵇ 0,5 SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów (N=56)

PLACEBO (N=41)

dᵒ

e 0,4

ⁱ

eⁿ 0,3 z c z Średnia miana F V1 (L)

0,2

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a i

eⁿ

Dzień 1 Godzina

oˡ

Punkt początkowy↑

Tydzień 12 w

Punkt początkowy z

FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV₁ = natężona objętość wydechowa pᵒ

pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second) o Dzieci i młodzież

ate. ᵍ

n Badano pacjentów w wieku od 12 do 17 ˡ Wyniki zbiorcze z obydwu badań potwierdzających dotyczące zmiany względem punktu początkowaegżo wartości FEV₁ u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono grupacwh poniżej (tabela 4). W tygodniu 12 zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV₁ były większe we wszystkich z otrzymujących dawki Fp MDPI i FS MDPI niż w grupie otrzymującej placebo we wszystkich grupach wiekowych w obydwu badaniach, obserwacje te były podobne do ogólnych bᵉ

wyników tych badań.

y Tabela 4: Podsumowanzie wartości aktualnych i zmiany względem punktu początkowego c wartości minimalnej FEV1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia i wiek od 12 do 17 lat (FAS)ᵃ

Punkt czasowy, statystyczn l ʸ kᵗ	nⁱ z c e Placebo	Inhalator Spiromax zawierający flutykazonu propionian		BroPair Spiromax
		113 mikrogramów dwa razy na dobę	232 mikrogramy dwa razy na dobę	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę	14/232 mikrogramy dwa razy na dobę
uoczątkowy p
d ᴾᵘⁿᵏᵗⁿ	22	27	10	24	12
Średnia PSD)(ʳᵒ	2,330 (0,3671)	2,249 (0,5399)	2,224 (0,4362)	2,341 (0,5513)	2,598 (0,5210)
Mediana	2,348	2,255	2,208	2,255	2,425
Min, max	1,555; 3,075	0,915; 3,450	1,615; 3,115	1,580; 3,775	1,810; 3,695
Zmiana w tygodniu 12
n	22	27	10	24	12
Średnia (SD)	0,09 (0,3541)	0,378 (0,4516)	0,558 (0,5728)	0,565 (0,4894)	0,474 (0,5625)
Mediana	0,005	0,178	0,375	0,553	0,375
Min, max	-0,850; 0,840	-0,115; 1,650	-0,080; 1,915	-0,265; 1,755	-0,295; 1,335

u ᵃ Populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set, FAS) t o r Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BroPair Spiromax we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci oᵇ i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

e Dla celów farmakokinetyki można rozpatrzyć każdą substancję czynną oddzielnie. nⁱ e z Salmeterol

c Salmeterol wywiera działanie miejscowe w płucach w związku z tym stężenia w ozsoczu nie są wskaźnikiem 200sg/ml jego działania terapeutycznego. Ponadto z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu, wynikających z małych stężeń leku w osoczu (około p lub mniej) po jego pᵘ

wziewnym zastosowaniu w dawkach terapeutycznych, istnieją ograniczone dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu. dᵒ

Flutykazonu propionian nᵃ

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób a wynosi około 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typui użytego inhalatora. U pacjentów z astmą obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie flutykazonu propionian.

eⁿ

oˡ

Wchłanianie

w Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następnie wydłużone. z Pozostała część wziewnej dawki flutykazonu propionianu może zostać połknięta, ale przyczynia się w minimalnym stopniu do ekspozycji ogólnoustropjoᵒwej ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie i metabolizm pierwszego przejścia powodując dostępność w jamie ustnej poniżej 1%. Wraz ze zwiększaniem dawki wziewnej dochodzi do liniowego zwięgkᵒszania ekspozycji ogólnoustrojowej.

nᵉ

Dystrybucja

Rozmieszczenie flutykazonu propioniaanżu w organizmie charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (1 150 ml/min), dużą objętością dywstrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 L) i końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Substancja wiąże się z białkami osocza w 91%.

eᶻ

Metabolizm b

Flutykazonu propionian jest bardzo szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą y jest metabolizm do nieazktywnego metabolitu kwasu karboksylowego z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Innce niezidentyfikowane metabolity znajdują się również w kale.

i n z Eliminacja

c Klirens nerkoweyₒflutykazonu propionianu jest znikomy. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, l głównie w postaci metabolitów. Największa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów i niezmienioneg leku.

kᵗ

u i młodzież

ᴰPmrᶻazⁱłeᵉoepᶜ,drⁱeokwspaodzzyocnjoaanalizę farmakokinetyczną pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Mimo że podgrupy były od ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian i salmeterol w podgrupach pacjentów w wieku Pʳ

12 do 17 lat oraz ≥18 lat we wszystkich grupach leczenia nie różniła się znacząco od występującej w całkowitej populacji badanej. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) nie był zależny od wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jedyne kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach, w ramach których podawano oddzielnie salmeterol i flutykazonu propionian, dotyczyły wpływu związanego z nadmiernym działaniem farmakologicznym. u oᵗ Badania na zwierzętach laboratoryjnych (świniach miniaturowych, gryzoniach i psach) wykazały

ʳ występowanie zaburzeń rytmu serca i nagłego zgodnu (z udokumentowaną w badaniu histopatologicznym oᵇ martwicą mięśnia sercowego) w przypadku jednoczesnego podawania agonistów receptorów β– adrenergicznych i metyloksantyn. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

dᵒ W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach glikokortykosteroiedy powodowały zmniejszenie masy ciała płodu i (lub) powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebiⁱenia, wady szkieletowe) u szczurów, myszy i królików, którym podawano podskórnie dawki toksyeczⁿne dla matki.

z Nie wydaje się jednak, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki c produktu leczniczego. Flutykazonu propionian podawany wziewnie szczurom zmnziejszał masę ciała płodu, ale nie wykazywał działania teratogennego w dawkach toksycznych dla matki mniejszych niż maksymalna uˢ

zalecana dla człowieka wziewna dawka dobowa na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). Doświadczenie ze stosowaniem doustnych glikokortykosteroidów sugeruje, że gryzonie są bᵖardziej podatne na działanie teratogenne kortykosteroidów niż ludzie. Badania na zwierzętach z zastodsoᵒwaniem salmeterolu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód wyłącznie po ekspozycji na duże dawki. Po jednoczesnym podawaniu salmeterolu i flutykazonu propionianu u szczurów stwierdzono zwięnkᵃszoną częstość występowania przemieszczenia tętnicy pępkowej i niepełnego kostnienia kości potylicznej po zastosowaniu dawek a glikokortykosteroidu, o których wiadomo, że powodują nieprawidłowości.

ⁱ

eⁿ

6.1 Substancje pomocnicze

wᵒ

pᵒ

Laktoza jednowodna (może zawierać białka mleka).

o

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

nᵉ

Nie dotyczy.

aż

6.3 Okres ważności

z 24 miesięcy

bᵉ

Po otwarciu opakowania fyoliowego: 2 miesiące.

z c 6.4 Specjalne środiᵏⁱ ostrożności podczas przechowywania przechowywaćn z Nie c w temperaturze powyżej 25°C.

e Zamykać nasadkę ustnika po użyciu.

l t 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

uᵏʲᵉˢᵗ

koloru białego z półprzezroczystą, żółtą nasadką ustnika. Części inhalatora mające styczność oᵈ

Iᶻn phraolsaztokriem do inhalacji lub błoną śluzową są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS), pPoʳlietylenu (PE) oraz polipropylenu (PP). Każdy inhalator zawiera 60 dawek i jest zawinięty w foliowe opakowanie ze środkiem osuszającym.

Opakowania zawierające 1 inhalator.

Opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) inhalatory.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

u t Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnoymi przepisami.

ʳ oᵇ

7. Podmiot odpowiedzialny

e i Teva B.V.,

Swensweg 5, eⁿ

2031 GA Haarlem z

c Holandia z s

pᵘ

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1534/001

EU/1/21/1534/002

nᵃ

EU/1/21/1534/003

a EU/1/21/1534/004

i

POZWOLENIeAⁿ

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO oˡ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA w z Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2021 pᵒ

o g 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

nᵉ

Szczegółowe informacje o tym produakcżie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.euwropa.eu.

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ