Salmeterol

Bezpośrednio działający lek sympatykomimetyczny, agonista receptorów adrenergicznych o wybiórczym działaniu na receptory beta2. Wybiórczy, długo działający (12 godzin) agonista receptorów beta2-adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym wiążącym się z miejscem pozareceptorowym. Podany wziewnie działa jako lek rozszerzający oskrzela. Początek działania po ok. 10–20 min, przy czym pełny efekt może się ujawnić dopiero po kilku dawkach; długi czas działania wynoszący około 12 godzin. Właściwości farmakologiczne zapewniają bardziej skuteczne zapobieganie wywoływanemu przez histaminę skurczowi oskrzeli oraz rozszerzenie oskrzeli trwające dłużej, przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko działających beta2-agonistów. Hamuje wczesną i późną fazę reakcji na alergeny wziewne, a działanie to utrzymuje się do 30 godzin po podaniu pojedynczej dawki, nawet gdy działanie rozszerzające oskrzela już ustąpi. Pojedyncza dawka zmniejsza nadreaktywność oskrzeli. Właściwości te wskazują na dodatkowe, poza rozkurczem oskrzeli, działania, których pełne znaczenie kliniczne nie jest poznane. Mechanizm działania różni się od przeciwzapalnego mechanizmu kortykosteroidów, dlatego nie należy przerywać ich stosowania ani zmniejszać dawki, gdy zaleca się stosowanie salmeterolu.

Selektywny, długo działający agonista receptorów β2-adrenergicznych. Wskazany do regularnego, długotrwałego objawowego leczenia odwracalnej obturacji dróg oddechowych w astmie oskrzelowej oraz przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP). Astma: stosowany regularnie, objawowo, w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami, u pacjentów, u których objawy nie są odpowiednio kontrolowane samymi wziewnymi kortykosteroidami zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Przeznaczony dla chorych już leczonych wziewnymi kortykosteroidami – w tym z dusznością nocną i dusznością powysiłkową – wymagających długo działającego agonisty β2. U pacjentów otrzymujących optymalne dawki steroidów wziewnych dołączenie salmeterolu może dodatkowo zmniejszyć objawy choroby. Szczególnie u pacjentów z dusznościami nocnymi i (lub) objawami dziennymi związanymi z odwracalną obturacją oskrzeli, np. dusznością powysiłkową czy trudnym do uniknięcia kontaktem z alergenami. Może zastępować krótko działające leki rozszerzające oskrzela (np. salbutamol) wymagane częściej niż dwa razy na dobę lub regularnie stosowaną doustnie teofilinę. Zapobieganie astmie wywołanej wysiłkiem fizycznym. POChP: leczenie pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Nie zastępuje kortykosteroidów: nie zastępuje kortykosteroidów doustnych ani wziewnych; po rozpoczęciu leczenia terapię kortykosteroidami należy kontynuować, bez przerywania ani zmniejszania dawki bez zalecenia lekarza.

Wyłącznie do stosowania wziewnego za pomocą inhalatora. Podawany w postaci inhalacji, dwa razy na dobę, rano i wieczorem, z zachowaniem 12-godzinnego odstępu. Salmeterol należy stosować regularnie w celu uzyskania pełnego działania leczniczego; pełne działanie lecznicze może wystąpić po przyjęciu kilkunastu dawek. O zwiększeniu dawki lub częstości stosowania decyduje tylko lekarz, ze względu na możliwe działania niepożądane związane z nadużywaniem. Astma – dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsi oraz dzieci w wieku 4 lat i starsze: dwie inhalacje po 25 µg salmeterolu dwa razy na dobę (aerozol inhalacyjny); w postaci proszku do inhalacji: jedna inhalacja 50 µg salmeterolu dwa razy na dobę (dorośli oraz dzieci w wieku powyżej 4 lat). Ciężka obturacja dróg oddechowych: można zalecić zwiększenie dawki do 4 inhalacji salmeterolu dwa razy na dobę lub do 2 inhalacji po 50 µg salmeterolu dwa razy na dobę. Dzieci poniżej 4 lat: nie zalecany ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. POChP – dorośli w wieku 18 lat i starsi: dwie inhalacje po 25 µg salmeterolu dwa razy na dobę lub jedna inhalacja 50 µg salmeterolu dwa razy na dobę. Stosowanie u dzieci i młodzieży w POChP nie jest właściwe. Szczególne grupy pacjentów: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rzadko dziedziczona nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - nie stosować do rozpoczynania leczenia astmy - ciężkie zaostrzenie astmy lub znaczące bądź ostre pogorszenie jej przebiegu jako moment rozpoczęcia terapii - jako jedyny lub podstawowy lek w leczeniu podtrzymującym astmy - paradoksalny skurcz oskrzeli z nasileniem świstów po podaniu - współistniejąca choroba układu sercowo-naczyniowego - nadczynność tarczycy - cukrzyca w wywiadzie - ostra, ciężka astma ze względu na ryzyko ciężkiej hipokaliemii - pochodzenie afrykańskie lub afrokaraibskie ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich objawów oddechowych lub zgonu - jednoczesne stosowanie ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (zarówno wybiórcze, jak i niewybiórcze) mogą osłabiać lub antagonizować działanie salmeterolu i nie powinny być stosowane, chyba że istnieją inne przyczyny uzasadniające ich użycie; w astmie nieselektywne β-blokery mogą wywoływać ciężki skurcz oskrzeli. Hipokaliemia: w trakcie leczenia agonistami receptorów β2 może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia; szczególną ostrożność należy zachować w ostrej, ciężkiej astmie, gdyż wpływ ten może być zwiększony przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub diuretykami. Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę doustnie) i salmeterolu (50 µg dwa razy na dobę wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie stężenia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenie AUC). Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowych (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca) w porównaniu do stosowania salmeterolu i ketokonazolu osobno. Mimo to nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego, częstości akcji serca, stężenia glukozy i potasu we krwi, a podawanie z ketokonazolem nie wydłużało okresu półtrwania salmeterolu ani nie zwiększało jego kumulacji po podaniu wielokrotnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania z ketokonazolem, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem ogólnoustrojowych działań niepożądanych; prawdopodobnie podobne ryzyko dotyczy innych silnych inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol, telitromycyna, rytonawir). Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę doustnie) i salmeterolu (50 µg dwa razy na dobę wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe, nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 1,2-krotne zwiększenie AUC) i nie było związane z żadnymi ciężkimi działaniami niepożądanymi.

Reakcje nadwrażliwości: wysypka ze świądem i zaczerwienieniem – niezbyt często; reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk i obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli oraz wstrząs anafilaktyczny – bardzo rzadko. Zaburzenia metaboliczne: hipokaliemia – rzadko; hiperglikemia – bardzo rzadko. Zaburzenia psychiczne: nerwowość – niezbyt często; bezsenność – rzadko. Zaburzenia układu nerwowego: bóle głowy oraz drżenia – często; zawroty głowy – rzadko. Zaburzenia serca: kołatanie serca – często; tachykardia – niezbyt często; zaburzenia rytmu serca, w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy oraz skurcze dodatkowe – bardzo rzadko. Zaburzenia układu oddechowego: podrażnienie jamy ustnej i gardła oraz paradoksalny skurcz oskrzeli – bardzo rzadko. Paradoksalny skurcz oskrzeli może objawiać się nagłym pojawieniem się świstów po podaniu i zmniejszeniem szczytowego przepływu wydechowego (PEFR). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności – bardzo rzadko. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: kurcze mięśni – często; bóle stawów – bardzo rzadko. Zaburzenia ogólne: niespecyficzne bóle w klatce piersiowej – bardzo rzadko. Objawy typowe dla leczenia β-mimetykami: drżenia, bóle głowy i kołatanie serca mają charakter przemijający i ustępują w trakcie regularnego stosowania; drżenia i tachykardia występują częściej po dawkach większych niż 50 µg dwa razy na dobę. Charakter działania na drogi oddechowe: przemijający paradoksalny skurcz oskrzeli z dusznością, świstami lub kaszlem opisywano po inhalacji z aerozolu ciśnieniowego z dozownikiem, lecz nie po inhalacji postaci proszkowej. opisywano też pokrzywkową wysypkę związaną z inhalacją, w której przyczyną nie był propelent; różne wysypki i reakcje pokrzywkowe przypisywano leczeniu β-agonistami. Działanie klasowe β-agonistów: drobne drżenia mięśni szkieletowych (zwłaszcza rąk), kołatanie serca, tachykardia, napięcie nerwowe, bóle głowy, rozszerzenie naczyń obwodowych oraz rzadko kurcze mięśni; po dużych dawkach opisywano potencjalnie groźną hipokaliemię, a także niedokrwienie mięśnia sercowego. Tolerancja: regularne stosowanie długo działających β2-agonistów, takich jak salmeterol, prowadzi do tachyfilaksji względem ich działania ochronnego przed skurczem oskrzeli, wywołanym m.in. przez alergen, metacholinę lub wysiłek.

Ciąża: umiarkowana pula danych klinicznych (300–1000 kobiet w ciąży) nie wskazuje, aby salmeterol wywoływał wady rozwojowe ani działał szkodliwie na płód/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, poza doniesieniami o działaniu toksycznym na płód po bardzo dużych dawkach; podawanie agonistów receptorów β2-adrenergicznych powodowało u zwierząt nieprawidłowości rozwoju płodu. Zalecane unikanie stosowania w okresie ciąży w celu zachowania ostrożności, a stosowanie ograniczone do sytuacji, gdy przewidywane korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują, że salmeterol przenika do mleka; przenikanie do mleka wykazano u samic szczurów, natomiast nie wiadomo, czy salmeterol przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią; decyzję o przerwaniu karmienia lub odstawieniu leku podejmuje się, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak informacji o wpływie salmeterolu na płodność u ludzi; u zwierząt nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ salmeterolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podawany wziewnie działa miejscowo w drogach oddechowych, stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem działania terapeutycznego. Po inhalacji dawek terapeutycznych stężenia w osoczu są znikome. Osiągane stężenia osoczowe są bardzo małe (rzędu ok. 200 pg/ml lub mniej), co ze względu na trudności analityczne ogranicza dostępne dane farmakokinetyczne.