Byetta

oᵇ

Jedna dawka zawiera 5 mikrogramów (μg) eksenatydu w 20 mikrolitrach (μl) roztworu, dᵒ

(0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr).

e Jedna dawka zawiera 10 mikrogramów (μg) eksenatydu w 40 mikrolitrach (μl) roztworⁱu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr). eⁿ z c Substancje pomocnicze o znanym działaniu: z

Byetta 5 μg: Jedna dawka zawiera 44 µg metakrezolu.

uˢ

Byetta 10 μg: Jedna dawka zawiera 88 µg metakrezolu.

ᵖ Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. dᵒ

nᵃ

a i Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

eⁿ

l Przezroczysty, bezbarwny, roztwór.

wᵒ

pᵒ

gᵒ

e Produkt leczniczy Byetta przeznaczonny jest do leczenia cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z:

• metforminą aż
• pochodnymi sulfonylomocznika w
• tiazolidynodionami z
• metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika bᵉ
• metforminą i tiazolidynodionami

u dorosłych osób, u ktyórych nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania z maksymalnych tolerowanych dawek doustnych leków przeciwcukrzycowych.

c leczniczyi

n Produkt Byetta jest również wskazany jako leczenie wspomagające terapię insuliną bazową z (ang. basal) wcskojarzeniu z metforminą lub bez metforminy i (lub) z pioglitazonem u dorosłych osób, u których neie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania tych produktów l leczniczych.

t

uᵏ Dawkowanie i sposób podawania

4.2 oᵈ

Dawkowanie

PʳLeczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) należy rozpocząć od podawania 5 μg eksenatydu na dawkę dwa razy na dobę przez co najmniej jeden miesiąc, aby poprawić tolerancję leku. Następnie można zwiększyć dawkę eksenatydu do 10 μg dwa razy na dobę w celu uzyskania lepszej kontroli glikemii. Nie zaleca się stosowania produktu w dawkach większych niż 10 µg dwa razy na dobę.

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dostępny jest w postaci wstrzykiwaczy zawierających 5 µg na dawkę lub 10 µg na dawkę.

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu można stosować w ciągu 60 minut przed posiłkiem porannym i wieczornym (lub dwoma głównymi posiłkami w ciągu dnia, z zachowaniem co najmniej u 6-godzinnej przerwy między nimi). Eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie należy stosowaćoᵗ po posiłku. W przypadku pominięcia wstrzyknięcia, leczenie należy kontynuować podając kolejną

ʳ dawkę w wyznaczonym czasie.

oᵇ

Zaleca się stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2 dᵒ przyjmujących metforminę, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazon i (lub) insulinę bazową. Można kontynuować podawanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, jeżeli do aktualniee stosowanego leczenia dodano insulinę bazową. W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowyⁱm uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, można kontyneuⁿować podawanie z metforminy i (lub) pioglitazonu w dotychczasowych dawkach, ponieważ ryzyko wystąpienia c hipoglikemii nie jest większe niż w przypadku stosowania samej metforminy luzb pioglitazonu.

W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia uˢ

pochodną sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku jednoczesnego

ᵖ stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny bazdowᵒej, należy przeanalizować stosowaną dawkę insuliny bazowej. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej (patrz punkt 4.8).

nᵃ

a Nie jest konieczne codzienne dostosowanie dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i w zależności od pomiaru glikemii. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest eⁿ

konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Byetta i zmniejszono doaˡwkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. w z Populacje szczególne

pᵒ

Osoby w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania oraz zwiększania dawki eksenatydu gᵒ

o natychmiastowym uwalnianiu z 5 µg do 10 µg u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Doświadczenie e kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone.

n

Osoby z zaburzenia dmoist cozsyonwnoyśwcain niaeerżek

Nie jest konieczne w dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny: 50 – 80 mzl/min).

Należy zachować ostrożnbośᵉć podczas zwiększania dawki z 5 µg do 10 µg u pacjentów z umiarkowanymi zabyurᵢzₐeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), (patrz punkt 5.2).

z c Nie zaleca się stosiowan eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami cznynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), (patrz punkt 4.4).

z c Osoby z zabeurzeniami czynności wątroby

l Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz t punkt 5.2).

uᵏ

ᴰᶻⁱᵉᶜⁱ i młodzież

Noiᵈᵉ wykazano skuteczności eksenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Pʳ

Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Każdą dawkę należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub górną część ramienia. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i insulinę bazową należy podawać w dwóch oddzielnych iniekcjach.

Instrukcje dotyczące użytkowania wstrzykiwacza, patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użytkowania zawarta u w ulotce. oᵗ r 4.3 Przeciwwskazania

oᵇ

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną dᵒ w punkcie 6.1.

e i 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania eⁿ

Nie należy stosować eksenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1. ani w leczeniu kwzasicy ketonowej c w przebiegu cukrzycy. z

Eksenatyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insulinys notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub pᵘ

zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2).

dᵒ

Nie wolno podawać eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowych.

nᵃ

a Zaburzenia czynności nerek

i Podanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnia pnrziuew wo jdeudnorazowej dawce 5 μg pacjentom ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie powodoweaⁿło zwiększenie częstości występowania lub oraz nasilenie działań niepożądanych w obrębie oˡ pokarmowego. Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerewk ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Doświadczenie kzliₛnₜiczne dotyczące leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek je ograniczone (patrz punkt 4.2).

pᵒ

Odnotowano niezbyt częste spontaniczne zgołoszenia o zmianach czynności nerek, w tym zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zaburzeniach czynności nerek, nasileniu przewlekłej eᵍ, ᵘ

niewydolnosci nerek i ostrej niewydolności nerek, czasem wymagających zastosowania hemodializy.

n Część tych zgłoszeń dotyczyła pacjeżntów których występowały dolegliwosci mogące wpływać na stopień nawodnienia, w tym nudnoaści, wymioty i (lub) biegunka, i (lub) dotyczących pacjentów przyjmujących produkty lecznicwze wpływające na czynność nerek lub stopień nawodnienia. Do jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych należały: inhibitory konwertazy angiotensyny, z antagoniści receptora angioetensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki moczopędne. Po zastosowaniu leczenia wsbpo wmagającego i odstawieniu środków będących potencjalną przyczyną zaburzeń czynności nerek, tym eksenatydu, obserwowano powrót czynności nerek do stanu y wcześniejszego. z c i Ost srteo zsaopwaalennieime tnrzguosntkisitów

z Ze a receptora GLP-1 związane jest ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia ekcsenatydu.

trzustki. Odenotowano spontaniczne zgłoszenia o występowaniu ostrego zapalenia trzustki podczas l stosowania Obserwowano ustępowanie zapalenia trzustki w wyniku stosowania leczenia t podtrzymującego, lecz zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego uᵏ trzustki i (lub) zgonów. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie zoastpdraelgeonizaapalenia trzustki: utrzymującym się silnym bólu brzucha.

Wo przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy odstawić eksenatyd; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia eksenatydem. Należy zachować

Pʳ

szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Ciężkie choroby układu pokarmowego

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z gastroparezą. Stosowanie produktu często powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę. Z tego powodu nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego.

Hipoglikemia

Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodną u t sulfonylomocznika częstość występowania hipoglikemii była większa niż w przypadku jednoczesnegoo podawania placebo z pochodną sulfonylomocznika. W badaniach klinicznych u pacjentów z bʳ łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, u których stosowano leczenie skojarzone z pochodną o sulfonylomocznika stwierdzono większą częstość występowania hipoglikemii niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikem poiic shpoodwneojdowanej dᵒ stosowaniem pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. e i n Szybka utrata masy ciała e

U około 5 % pacjentów otrzymujacych eksenatyd w badaniach klinicznych, obserzwowano utratę masy c ciała o więcej niż 1,5 kg tygodniowo. Takie tempo utraty masy ciała może miezć niekorzystne konsekwencje. Pacjentów z szybką utratą masy ciała należy monitorować czy nie występują u nich uˢ

objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej.

oᵖ

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

d Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy nᵃ

zachować ostrożność podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów terapeutycznym.azczególne przyjmujących doustnie produkty lecznicze, które wymagają szybkiego wchłaniania z przewodu i pokarmowego lub leki o wąskim wskaźniku n S zalecenia dotyczące przyjmowania takich produktów leczniczych podczas stoesowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu podane są w punkcie 4.5. oˡ w Jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmₙiaᵢₑsztowym uwalnianiu z pochodnymi D-fenyloalaniny (meglitynidami), inhibitorami alfa-glukozydazy, inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 lub innymi p agonistami receptora GLP-1 nie było badane i ᵒ może być zalecane.

o g Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów nᵉ

receptora GLP-1 występowały przypżadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub głębokiaej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkwowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8).

z e Substancje pomocn ziacwzeierba metakrezol, który

Produkt leczniczy może wywołać reakcje alergiczne.

y z c W jednej dawce produktu leczniczego jest mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że produkt praktycznie i nie zawiera sodun. z

z ₑ

l t opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować Hamuoᵏwanie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy zumwanżienjisezeonbiseerwować pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o wąskim wskaźniku toerᵈyampeiuetnyiocznneym lub produkty lecznicze, których stosowanie wymaga ścisłej obserwacji klinicznej.

W produkty lecznicze należy przyjmować w sposób znormalizowany w stosunku do

Pʳ

wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku produktów leczniczych, które powinny być przyjmowane razem z pokarmem, należy zalecić pacjentom, aby w miarę możliwości przyjmowali je podczas posiłków, przed którymi nie wstrzykują eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

W przypadku leków doustnych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, np. antybiotyki, należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali je co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

Produkty o modyfikowanym uwalnianiu zawierające substancje podatne na rozkład w żołądku, takie u t jak inhibitory pompy protonowej, należy przyjmować co najmniej godzinę przed wstrzyknięciem lubo ponad 4 godziny po wstrzyknięciu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. r oᵇ Digoksyna, lizynopryl i warfaryna

W przypadku podania digoksyny, lizynoprylu i warfaryny 30 minut po podaniu eksenatydu dᵒ obserwowano opóźnienie tₘₐₓ o około 2 godziny. Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu na Cₘₐₓ czy AUC. Jednak od czasu wprowadzenia do obrotu odnotowano spontaniczne zgłoeszenia i przypadków zwiększenia INR (ang. International Normalized Ratio, Międzynarodowny Współczynnik Znormalizowany) podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu. Naleeży uważnie kontrolować INR podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki eksenaztydu c o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących warfarynę i (lub) pzochodne kumarolu (patrz punkt 4.8).

uˢ

Metformina i pochodne sulfonylomocznika

teogoᵖ

Nie jest spodziewane istotne klinicznie oddziaływanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na d farmakokinetykę merforminy lub pochodnych sulfonylomocznika. Z powodu nie są konieczne ograniczenia dotyczące pory przyjmowania tych produktów leczniczych w stosunku do czasu nᵃ

wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

a i Paracetamol leczniczyn e Paracetamol został użyty jako modelowy produkt do oceny wpływu eksenatydu na l opróżnianie żołądka. W przypadku jednoczesnego podoania paracetamolu w dawce 1000 mg i eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w dawwce 10 µg (godzina 0) oraz z zachowaniem przerwy 1 godzinę, 2 godziny i 4 godziny od wstrzyknięcia eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, pole oᶻ

pod krzywą (AUC) paracetamolu było mniejsze odpowiednio o 21%, 23%, 24% i 14%. Stężenie p maksymalne paracetamolu Cₘₐₓ było mniejsze odpowiednio o 37%, 56%, 54% i 41% a a tₘₐₓ wzrósł z 0,6 godziny w okresie kontrolnym do odpoowiednio: 0,9 godziny, 4,2 godziny, 3,3 godziny oraz grzed

1,6 godziny. Pole pod krzywą (AUC), Cₘₐₓ i tₘₐₓ dla paracetamolu nie uległy istotnej zmianie gdy paracetamol podawany był jedną godzinę p wstrzyknięciem eksenatydu o natychmiastowym nᵉ

uwalnianiu. Na podstawie powyższyżch wyników badania nie jest konieczne dostosowywanie dawki paracetamolu.

wᵃ

Inhibitory reduktazy hydrokszymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA)

W przypadku podawania ekesenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 μg dwa razy na dobę) jednocześnie z zm lnoiwejassztyałtyynbąęw dawce jednorazowej (40 mg) pole pod krzywą (AUC) oraz Cₘₐₓ dla lowastatyny y si odpowiednio o około 40% i 28%, natomiast tₘₐₓ był opóźniony o około

4 n gaotdyzcihnmy i was ptoowróywmnzankiluin zic wznayrtcohściami uzyskanymi po podaniu samej lowastatyny. W trwających c 30 tygodni badaniach kontrolowanych placebo jednoczesne stosowanie eksenatydu

• nⁱ uwalnianiu i inhibitorów reduktazy HMG CoA nie powodowało istotnej zmiany z profilu lipidów (patrz punkt 5.1). Zmiany stężenia frakcji LDL-C lub cholesterolu całkowitego są c możliwe, jeednak, nie jest wymagane dostosowanie ustalonej wcześniej dawki. Należy regularnie l monitorować profil lipidów.

t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Etynyloestradiol i lewonorgestrel

Przyjmowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (30 µg etynyloestradiolu i

150 µg lewonorgestrelu) godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 µg dwa razy na dobę) nie powodowało zmian w wartościach pola pod krzywą AUC, Cₘₐₓ lub Cₘᵢₙ etynyloestradiolu oraz lewonorgestrelu. Przyjmowanie środków antykoncepcyjnych 30 minut po u podaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływało na pole pod krzywą AUC, ale oᵗ powodowało zmiejszenie wartości Cₘₐₓ etynyloestradiolu o 45% i Cₘₐₓ lewonorgestrelu o 27-41%,

ʳ oraz opóźnienie tₘₐₓ o 2-4 godziny w wyniku hamowania opróżniania żołądka. Zmniejszenie Cₘₐₓ nie oᵇ jest istotne klinicznie i nie jest konieczna zmiana dawkowania środków antykoncepcyjnych.

dᵒ

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji lekowych były prowadzone tylko u osób dorosłych. e i

W przypadku planowania ciąży lub zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie eksenatydu.

uˢ

Ciąża

oᵖ

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eksenatydu u kobiet w ciąży. Badania na d zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Eksenatydu nie wolno stosować w okresie ciąży. Zalecane jest wtedy nᵃ

stosowanie insuliny.

a i Karmienie piersią n

Nie wiadomo, czy eksenatyd jest wydzielany z mlekiem e kobiecym. Nie należy stosować eksenatydu l w okresie karmienia piersią.

wᵒ

Płodność nazłodność

Nie przeprowadzono badań dotycząch wpływu p u ludzi.

pᵒ

e Eksenatyd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

n W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu i pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny bazowej należy poinformować pacajeżntów, żeby zachowali ostrożność w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdóww i obsługiwania maszyn.

bᵉ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

y Najczęstszymi działazniami niepożądanymi były głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, c wymioty, biegunka). Najczęściej zgłaszanym pojedynczym działaniem niepożądanym były nudności i występujące w pnoczątkowym okresie leczenia a ich nasilenie zmniejszało się w miarę upływu czasu. zᵢₖₐ

Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodnymi c sulfonylomeoczn u pacjentów może wystąpić hipoglikemia. Większość działań niepożądanych l występujących podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu miała łagodne lub umiarkowane nasilenie.

kᵗ

u ᴾᵒ wprowadzeniu do sprzedaży eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano przypadki oostᵈrego zapalenia trzustki z częstością nieznaną oraz niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

Pʳ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych (nie obserwowane w badaniach klinicznych, częstość nieznana).

u t W trakcie trwania badań klinicznych towarzyszące leczenie obejmowało metforminę, pochodne o sulfonylomocznika, tiazolidynodiony lub skojarzone stosowanie doustnych produktów leczniczych r obniżających poziom glukozy.

oᵇ

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów dᵒ i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1e/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostnępⁱnych danych).

e z Tabela 1: Działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu pochodzące z c badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych z

Klasyfikacja układów i narządów/działania niepożądane	uˢ Częstość występowania oᵖ d
Objaw	Bardzo często	Często	Niezbyt nᵃ	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			częsaot i
Małopłytkowość zależna od leku			eⁿ l o			X³
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych w
Zapalenie pęcherzyka żółciowego		z	X¹
Kamica żółciowa		pᵒ	X¹
Zaburzenia układu immunologicznego		gᵒ
Reakcje anafilaktyczne	e n			X¹
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	aż w
Hipoglikemia (leczenie skojarzone z metforminą ie pochodnymi b sulfonylomocznika)²y	X¹ ᶻ
Hipoglikemia (leczeniez c skojarzone z pochodnymii sulfonylomocznika)n z	X¹
Zmniejszenic,aktetrytmue pó e u e		X¹
Odwodnilenie zazwyczaj kᵗ wymioty i (lub) towurzyszyłynudaości,n biegunka			X¹
oᵈburzenia układuZa nerwowego
Bóle głowy²		X¹
Zawroty głowy		X¹
Zaburzenia smaku			X¹
Senność			X¹

Pʳ

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Niedrożność jelit				X¹
Nudności	X¹
Wymioty	X¹
Biegunka	X¹					oᵗ
Niestrawność		X¹				ʳ
Ból brzucha		X¹				oᵇ
Choroba refluksowa przełyku		X¹				dᵒ
Wzdęcie brzucha		X¹			e
Ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4)					ⁱ eⁿ	X³
Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej			X¹	z	z c
Zaparcia		X¹		uˢ
Wzdęcia		X¹		ᵖ
Opóźnione opróżnianie żołądka			X¹	dᵒ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			nᵃ Xa
Nadmierne pocenie się²		X¹	i
Łysienie			1 eⁿ
Wysypka grudkowo-plamista		w	oˡ			X³
Świąd i (lub) wysypka		1 X
Obrzęk naczynioruchowy		ᶻ				X³
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		pᵒ o
Zmiany czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, nasilenie przewlekłej niewydolności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy bᵉ krwi y	nᵉ ż wᵃ ᶻ	ᵍ	X¹
Zaburzenia ogólnez i c stany w miejscu podania
Uczucie roztrzęnieniasⁱ z		X¹
Osłabienie²		X¹
Reakcje we miejscuᶜ l wstrzyknięcia			X¹
Badakᵗani
Zmniejszenie masy ciała			X¹
ᵘ Zwiększenie oᵈ współczynnika INR podczas jednoczesnego podawania warfaryny, któremu mogło towarzyszyć krwawienie						X³

u Pʳ

¹ Działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na podstawie zakończonych długoterminowych badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego n=5763 całkowita liczba pacjentów (pacjenci stosujący pochodne sulfonylomocznika n=2971).

u t ² W kontrolowanych badaniach z użyciem insuliny jako komparatora, w których jednocześnie o stosowano metforminę i pochodne sulfonylomocznika, częstość występowania działań niepożądanyrcʰ była zbliżona w grupie pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną. oᵇ

³ Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych (nieznany mianownik) dᵒ

Podczas skojarzonego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną beazową, i częstość występowania i rodzaj innych działań niepożądanych były podobne do tych obₘserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których stosowano eksenatyd w monoeteⁿrapii, jednocześnie z metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika lub z tiazolidynodzione oraz c z metforminą lub bez metforminy. z s Opis wybranych działań niepożądanych

pᵘ

Małopłytkowość zależna od leku

o Małopłytkowość zależną od leku (ang. Drug-induced thrombocytopenia (DITP)) z zleżnymi od d eksenatydu przeciwciałami przeciwpłytkowymi zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu. DITP jest

ₑ

reakcją immunologiczną, powodowaną przez zależne od leku przeciwciała reagujące z płytkami krwi. nᵃ

Przeciwciała te w obecności leku uczulającego powodują zniszczeni płytek krwi.

a i Hipoglikemia n

W badaniach, w których pacjenci otrzymywali eksenatyde o natychmiastowym uwalnianiu i pochodną l sulfonylomocznika (z metforminą lub bez niej) częstośoć występowania hipoglikemii była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo (23,5% i 25,2%w w porównaniu z 12,6% i 3,3%) i wydaje się, że była zależna od dawek eksenatydu o natychmiastozwym uwalnianiu i pochodnej sulfonylomocznika.

pᵒ

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w częstości i ciężkości występowania hipoglikemi podczas leczenia eksenatydem w porównanoiuₘ dᵢoₐ placebo, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, g z metforminą lub bez metforminy. Hipoglike występowała u 11% pacjentów przyjmujących e eksenatyd i u 7% pacjentów przyjmujących placebo.

hipoglikemii n

ż Większość przypadków a miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Przypadki hipoglikemii ustąpiły po doustnwym podaniu węglowodanów.

z W badaniu trwającym 30 tygodni, po dodaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub placebo do aktualnie stoso pwaacnjeengtobów lᵉeczenia insuliną bazową (insuliną glargine), zmniejszono dawkę insuliny bazowej o 20% u z HbA₁c ≤ 8,0 %, zgodnie z protokołem badania, aby zmniejszyć ryzyko y hipoglikemii. W obuz badanych grupach stopniowo modyfikowano dawkę w celu uzyskania c docelowego stężenia glukozy na czczo (patrz punkt 5.1). Nie obserwowano istotnej klinicznie różnicy i w częstości wystnępowania przypadków hipoglikemii w grupie otrzymującej eksenatyd o z natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 25% i 29%). Nie c obserwowaeno przypadków ciężkiej hipoglikemii w grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym l uwalnianiu.

kᵗ

badaniu trwającym 24 tygodnie, w którym dodano protaminową zawiesinę insuliny lispro lub ᵂinsduᵘlinę glargine do aktualnie stosowanego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu zometforminą lub metforminą i tiazolidynodionem, odsetek pacjentów u których wystąpił co najmniej jeden przypadek łagodnej hipoglikemii wynosił odpowiednio 18% i 9%. U jednego pacjenta wystąpiła Pʳ

ciężka hipoglikemia. W grupie pacjentów, u których aktualnie stosowane leczenie obejmowało również pochodną sulfonylomocznika, odsetek pacjentów u których wystąpił co najmniej jeden przypadek łagodnej hipoglikemii wynosił odpowiednio 48% i 54%. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia.

Nudności

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były nudności. Wśród pacjentów otrzymujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 µg lub 10 µg, 36% pacjentów zgłaszało wystąpienie nudności co najmniej raz. W większości przypadków nudności miały łagodne lub u umiarkowane nasilenie a ich występowanie było zależne od zastosowanej dawki leku. U większości oᵗ pacjentów, u których nudności wystąpiły w początkowym okresie leczenia, częstość i nasilenie

ʳ objawów zmniejszało się w miarę kontynuowania terapii.

oᵇ

Częstość rezygnacji z udziału w długotrwałych badaniach kontrolowanych (trwających co najmniej dᵒ 16 tygodni) z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosiła: 8% wśród pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, 3% wśród pacjentów otrzymujących placeebo i i 1% wśród pacjentów przyjmujących insulinę. Działania niepożądane, które były najnczęstszą przyczyną rezygnacji w przypadku pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiasetowym uwalnianiu to: nudności (4% pacjentów) i wymioty (1%). W przypadku stosowania placebo luzb insuliny, c <1% pacjentów zrezygnowało z udziału w badaniu z powodu nudności i wymizotów.

s U pacjentów leczonych eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu uczestniczących w fazie pᵘ

rozszerzenia badań otwartych po 82 tygodniach występowały zdarzenia niepożądane zbliżone do obserwowanych w badaniach kontrolowanych.

dᵒ

a Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

n W długotrwałych (co najmniej 16 tygodni) badaniach kontrolowanych u około 5,1% pacjentów aₐ

otrzymujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano reakcje w miejscu podania.

i Reakcje te były zwykle łagodne i nie były powodem przerwani stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. eⁿ oˡ

Immunogenność w

Zgodnie z potencjalnie immunogennymi właściwozściami produktów farmaceutycznych zawierających o białka i peptydy po leczeniu eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów mogą p wytworzyć się przeciwciała skierowane przeciwko eksenatydowi. U większości pacjentów, u których doszło do wytworzenia się przeciwciał, icho miano zmniejsza się z czasem i pozostaje na niskim g poziomie przez 82 tygodnie.

nemianem

Ogółem odsetek pacjentów z dodatnim przeciwciał był stały w badaniach klinicznych.

aż

Pacjenci, u których doszło do wytworzenia przeciwciał skierowanych przeciwko eksenatydowi, mogą w mieć większą skłonność do wystąpienia reakcji w miejscu podania (na przykład: zaczerwienienie skóry i świąd), ale jednocześniᵢeₑ częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne eᶻ

jak u pacjentów, u których tak przeciwciała nie zostały wytworzone. W trzech badaniach b kontrolowanych placebo (n=963) u 38% pacjentów miano przeciwciał przeciw eksenatydowi było niskie po 30 tygodniacyh. W tej grupie stopień kontroli glikemii (HbA₁c) był na ogół porównywalny do z obserwowanego wśród pacjentów, u których miano przeciwciał było nieoznaczalne. Dodatkowo c u 6% pacjentów po 30 tygodniach miano przeciwciał było wyższe. U około połowy spośród tych nⁱ

6% pacjentówz (3li%kewmsięz.ystkich pacjentów przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w badaniach nca kogntrolowanych) nie obserwowano wyraźnego wpływu eksenatydu o natychmiastowym e uwalnianiu W trzech badaniach kontrolowanych z użyciem insuliny jako komparatora l (n=790) obserwowano porównywalną skuteczność działania oraz częstość występowania działań t k w grupie pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu,

Ocenua

od miana przeciwciał.

nniieepzaolżeążdnaienych

oᵈ

próbek z dodatnim mianem przeciwciał pobranych podczas jednego długotrwałego Pʳniekontrolowanego badania nie ujawniła istotnej reaktywności krzyżowej z podobnymi peptydami endogennymi (glukagon lub GLP-1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie u t o Objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania mogą być: nudności i wymioty r o ciężkim przebiegu oraz gwałtowne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. W przypadku oᵇ przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące (w miarę możliwości leki podawać pozajelitowo) w zależności od występujących u pacjenta objawów podmiotowych dᵒ i przedmiotowych.

e i

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE eⁿ z c 5.1 Właściwości farmakodynamiczne z s₁₎,

Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP- kod ATC: A10BJ01. pᵘ

Mechanizm działania dᵒ

Eksenatyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Wykazuje on szereg a właściwości antyhiperglikemicznych glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Sekwencja n aminokwasów w łańcuchu eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1.

a Wykazano w warunkach in vitro, że eksenatyd wiąże się z receptorem ludzkiego GLP-1 i aktywuje go;

i w jego mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMPn i (lub) inne szlaki sygnalizacji e wewnątrzkomórkowej.

komórki

oˡ

Eksenatyd zwiększa wydzielanie insuliny przez wᵢₑ beta trzustki w sposób zależny od poziomu glukozy. Kiedy stężenie glukozy zmniejs mzaet sfioęrm wyizndązielanie insuliny jest hamowane. Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu z n obserwowano zwiększenia częstości pᵒ

występowania hipoglikemii w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem placebo i metforminy. Może to wynikać z zależnego od poziomu glukozoy insulinotropowego mechanizmu działania leku (patrz g punkt 4.4).

nᵉ

Eksenatyd hamuje wydzielanie glukagonu, które w cukrzycy typu 2 jest zwiększone w sposób nieprawidłowy. Niższe stężenie glaukżagonu powoduje zmniejszenie uwalniania glukozy przez wątrobę. Eksenatyd nie zaburza jednak pwrawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych hormonów na hipoglikemię. z

Eksenatyd hamuje opróżnbiaᵉnie żołądka i w ten sposób wpływa na zmniejszenie szybkości, z jaką glukoza pochodząca zy pokarmu przenika do krwiobiegu.

z c Działanie farmakoi dynamiczne

npływu

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu poprawia kontrolę glikemii w wyniku natychmiastowego z i długotrwałecgo w na obniżenie stężenia glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo u pacjentówe z cukrzycą typu 2.

l t Skutekczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

u Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego z metforminą, pochodną oᵈ

sulfonylomocznika lub z tymi dwoma lekami jako leczeniem podstawowym.

PʳW badaniach klinicznych wzięło udział 3945 osób (2997 leczonych eksenatydem), w tym 56% stanowili mężczyźni a 44% kobiety, 319 osób (230 leczonych eksenatydem) było w wieku ≥70 lat a 34 osoby (27 leczonych eksenatydem) w wieku ≥75 lat.

W trzech badaniach kontrolowanych placebo, stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zmniejszenie wartości HbA₁c oraz masy ciała u pacjentów, którzy przez 30 tygodni otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w skojarzeniu z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub jednocześnie z obydwoma lekami. Zmniejszenie wartości HbA₁c obserwowano na ogół po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Patrz Tabela 2. Zmniejszenie wartości HbA₁c oraz masy ciała utrzymywało się przez co najmniej 82 tygodnie w podgrupie pacjentów otrzymujących

10 µg dwa razy na dobę, którzy ukończyli badania kontrolowane placebo oraz niekontrolowane fazy u rozszerzenia badań (n=137). oᵗ

ʳ Tabela 2: Zestawienie wyników badań kontrolowanych placebo trwających 30 tygodni (pacjenci oᵇ według zamierzonego leczenia)

	Placebo	Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu 5µg 2 razy na dobę	dᵒ Eksenatyd uwalnianmuastowymo natych i ie i n 10µg razy ea dobę n
N	483	480	z ²⁸³c⁴
Wyjściowe wartości HbA₁c(%)	8,48	8,42	⁸,z⁵⁴ s
Zmiana HbA₁c(%) względem wartości wyjściowych	0,08	-0,59 ᵖ dᵒ	-0,89 ᵘ
Odsetek pacjentów, u których uzyskano wartości HbA₁c ≤7%	7,9	25,3 nᵃ a	33,6
Odsetek pacjentów, u których uzyskano wartości HbA₁c ≤7% (pacjenci, którzy ukończyli badanie)	10,0	29,6 ⁱ eⁿ l w₇,₁₀ᵒ	38,5
Wyjściowa masa ciała (kg)	99,26 ᶻ pᵒ	9	98,11
Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowych (kg)	-0,65 gᵒ	-1,41	-1,91

nᵉ

W badaniu klinicznym z użyciem insuliny jako aktywnej kontroli (komparatora, ang. comparator), aż leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a w następnie 10 µg 2 razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika powodowało istotną (statystycznie i klinicznie) poprawę kontroli glikemii ocenianą na podstawie eᶻ

zmniejszenia wartości HbA₁c. Takie działanie lecznicze było porównywalne do działania insuliny b glargine obserwowanego w badaniu trwającym 26 tygodni (średnia dawka insuliny wynosiła 24,9 j.m./dobę, zakresy 4-95 j.m./dobę, na koniec badania) oraz do działania dwufazowej insuliny z aspart obserwowanego w trwającym 52 tygodnie badaniu (średnia dawka insuliny wynosiła c 24,4 j.m./dobę, zakres 3-78 j.m./dobę, na koniec badania). Stosowanie eksenatydu o natychmiastowym nⁱ

uwalnianiu powodowało zmniejszenie wartości HbA₁c z 8,21 (N=228) i 8,6% (N=222) o 1,13 i 1,01%, z natomiast stocsowanie insuliny glargine powodowało zmniejszenie tych wartości z 8,24 (N=227) o 1 t,1y0g%odn , i ae stosowanie dwufazowej insuliny aspart - z 8,67 (N=224) o 0,86%. W badaniu trwającym l 26 w grupie leczonej eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu uzyskano zmniejszenie t ckiała o 2,3 kg (2,6 %), a w badaniu trwającym 52 tygodnie - o 2,5 kg (2,7 %), natomiast w

ᵐᵃˢʸu leczonej insuliną stwierdzono przyrost masy ciała. Różnica w zakresie metody leczenia

ᵍʳᵘᵖⁱᵉ

(eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu minus komparator) wynosiła –4,1 kg w badaniu trwającym oᵈ

26 tygodni i –5,4 kg w badaniu trwającym 52 tygodnie. W badaniach przeprowadzonych z użyciem Pʳinsuliny jako komparatora wyniki 7-punktowych profili glikemii wykonywanych przez pacjentów (przed posiłkami i po posiłkach oraz o godzinie 3.00 nad ranem) wykazały znaczące zmniejszenie wartości stężenia glukozy po posiłkach u pacjentów przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę. Stężenie glukozy we krwi przed posiłkiem było na ogół mniejsze u pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu niż u pacjentów przyjmujących insulinę. Średnie dobowe wartości stężeń glukozywe krwi były zbliżone w grupie leczonej eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w przypadku stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny.

Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiustosowanego z metforminą, tiazolidynodionem u lub z tymi dwoma lekami jako leczniem podstawowym. oᵗ W dwóch badaniach kontrolowanych placebo trwających odpowiednio 16 i 26 tygodni do aktualnego

ʳ schematu leczenia tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy dołączono oᵇ odpowiednio u 121 i 111 pacjentów eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu lub odpowiednio u 112 i 54 pacjentów placebo. W grupie pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym dᵒ uwalnianiu 12% było leczonych tiazolidynodionem w skojarzeniu z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i 82% pacjentów było leczonych tiazolidynodionem, metforminą i eksenatydeem o natychmiastowym uwalnianiu. Stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianⁱiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) spowodowało statystyceznⁿie istotne zmniejszenie poziomu HbA₁c względem wartości wyjściowych, w porównaniu z pzlacebo c (-0,7% w porównaniu z +0,1%) oraz istotne zmniejszenie masy ciała (-1,5 w pzorównaniu z 0 kg) w badaniu trwającym 16 tygodni. Badanie trwające 26 tygodni wykazało podobne wyniki ze uˢ

statystycznie istotnym zmniejszeniem poziomu HbA₁c względem wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (-0,8% w porównaniu z -0,1%). Nie obserwowano istotnej różnicy w masie ciała względem

ᵖ wartości wyjściowych do punktu końcowego, pomiędzy leczonymi grupami (-1,4 w porównaniu dᵒ

-0,8 kg).

nᵃ

W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu a z tiazolidynodionem, częstość występowania hipoglikemii była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej placebo z tiazolidynodionem. Doświadczenien zⁱe stosowaniem u osób w wieku powyżej 65 lat i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest d oogeraniczone. Częstość występowania i rodzaj l obserwowanych działań niepożądanych była podobnao występujących w 30 tygodniowych kontrolowanych badaniach klinicznych z sulfonylomwocznikiem, metforminą lub dwoma substancjami.

z Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego w skojarzeniu z insuliną bazową

pᵒ

W badaniu trwającym 30 tygodni, do aktualnego schematu leczenia insuliną glargine (w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy, z pioglitazonem lub z tymi dwoma lekami) dołączono eksenatyd gᵢᵒₐ

o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na zgodnego dobę) lub placebo. W czasie trwania badan w obu grupach stopniowo modyfikowano dawkę insuliny nᵉ

glargine używając algorytmu ż z obecną praktyką kliniczną w celu uzyskania wartości stężenia glukozy w osoczu na czczaotoókwoło 5,6 mmol/l. Średni wiek pacjentów wynosił 59 lat, a średni czas trwania cukrzycy u tych pawcjen wynosił 12,3 lat.

z Na koniec badania wykazano istotne statystycznie zmniejszenie HbA₁c i masy ciała u pacjentów stosujących eksenatyd o nbaᵉtychmiastowym uwalnianiu (n=137) w porównaniu z grupą placebo (n=122). Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu spowodował zmniejszenie HbA₁c o 1,7 % od y wartości wyjściowejz 8b,3A %, a placebo o 1,0 % od wartości wyjściowej 8,5 %. Odsetek pacjentów c u których uzyskan i o H 1c <7% i HbA₁c ≤6,5% wynosił odpowiednio 56 % i 42 % w grupie stosującej eksenatyd o natynchmiastowym uwalnianiu i 29 % oraz 13 % w grupie placebo. Zmniejszenie masy z ciała o 1,8 kg od wartości wyjściowej 95 kg obserwowano w przypadku stosowania eksenatydu c o natychmieastowym uwalnianiu, a zwiększenie masy ciała o 1,0 kg od wartości wyjściowej 94 kg l obserwowano u pacjentów otrzymujących placebo.

kᵗ

ᵂ gurupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dawka insuliny uległa zwiększeniu

ᵒ 1d3 jednostek/dobę, a o 20 jednostek/dobę w grupie otrzymującej placebo. Eksenatyd oo npaotryócwhmnainasiutowym uwalnianiu powodował zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo o 1,3 mmol/l a placebo o 0,9 mmol/l. W grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu

Pʳ

w z grupą placebo, obserwowano istotnie niższe różnice stężenia glukozy we krwi po porannym posiłku (- 2,0 vs. – 0,2 mmol/l) i po wieczornym posiłku (- 1,6 vs. + 0,1 mmol/l). Nie obserwowano różnic w obu grupach w południe.

W badaniu trwającym 24 tygodnie, w którym dodano protaminową zawiesinę insuliny lispro lub insulinę glargine do aktualnie stosowanego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika, lub metforminą i pioglitazonem, obserwowano zmniejszenie HbA₁c odpowiednio o 1,2 % (n=170) i o 1,4 % (n=167) w stosunku do wartości wyjściowej 8,2 %. Obserwowano zwiększenie masy ciała o 0,2 kg u pacjentów stosujących u protaminową zawiesinę insulin lispro i o 0,6 kg u pacjentów stosujących insulinę glargine w stosunkuoᵗ do wartości wyjściowych 102 kg i 103 kg. r oᵇ W trwającym 30 tygodni otwartym badaniu równoważności z zastosowaniem komparatora czynnego, oceniano bezpieczeństwo i skuteczność eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (n=315) dᵒ względem dobranej indywidualnie dawki insuliny lispro podawanej trzy razy na dobę (n=312) z zastosowaniem terapii bazowej insuliną glargine oraz metforminą u pacjentów z cukrzeycą typu 2.

i

Po fazie optymalizacji insulinoterapii bazowej (ang. basal insulin optimization, BIOe)ⁿ pacjenci z HbA₁c >7,0% zostali zrandomizowani do stosowania dodatkowo eksenatydu o nzatychmiastowym c uwalnianiu lub insuliny lispro z dotychczasową terapią insuliną glargine i metfzorminą. W obu grupach terapeutycznych pacjenci nadal dostosowywali swoje dawki insuliny glargines z użyciem algorytmu odzwierciedlającego aktualną praktykę kliniczną.

pwᵘym

tygodnie.

Wszyscy pacjenci przypisani do przyjmowania eksenatydu o natychmiasto uwalnianiu dᵒ

otrzymywali początkowo 5 µg dwa razy na dobę przez cztery Po upływie czterech tygodni c dawka została u nich zwiększona do 10 µg dwa razy na dobę. Pacjenci z grupy przyjmujących nᵃ

eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu z HbA₁c ≤8,0% na konie fazy BIO zmniejszyli a przyjmowaną dawkę insuliny glargine o co najmniej 10%.

n1ⁱ ,1%

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu obniżał HbA₁ec ᵒ od wartości wyjściowej 8,3%, a insulina lispro obniżała HbA₁c o 1,1% od wartości woyjˡściowej 8,2% i wykazano tym samym równoważność eksenatydu o natychmiastowym uwawlnianiu względem dostosowywanych dawek insuliny lispro. Odsetek pacjentów osiągających HzbA1c < 7% wynosił 47,9% wśród przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu oraz 42,8% w grupie przyjmujących insulinę lispro.

pᵒ

U pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano utratę masy ciała wynoszącą 2,6 kg od wartości wyjściowej 8o9,9 kg, podczas gdy wśród pacjentów przyjmujących g insulinę lispro zaobserwowano zwiększenie masy ciała o 1,9 kg od wartości wyjściowej wynoszącej 89,3 kg.

nᵉ

ż Stężenie lipidów we krwi na czczoa

Wykazano, iż leczenie eksenatywdem o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływa na parametry lipidowe. W przypadku spadku masy ciała obserwowano tendencję do zmniejszenia stężenia trójglicerydów. ᶻ

bᵉ

Czynność komórek beta trzustki

y Wyniki badań po kplirnawiczęzncyzcyhnn porzśecpi rowadzonych z użyciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu c wskazują na komórek beta trzustki w oparciu o wykorzystanie takich środków jak ocena czy fnunnoctśicoinn k,ioHmOóMreAk -bBe)ta w modelu homeostazy (ang. homeostasis model assessment for z beta-cell i stosunek proinsuliny do insuliny.

c e l Badanie farmakodynamiczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=13) wykazało przywrócenie pierwszej t fazy wydzielania insuliny oraz poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne k podanie glukozy.

(Wbodluᵘs)

Moasa ciała

długotrwałych badaniach kontrolowanych trwających do 52 tygodni u pacjentów leczonych

Pʳ

eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano zmniejszenie masy ciała niezależnie czy występowały u nich nudności czy nie. Jednakże, zmniejszenie masy ciała było większe w grupie pacjentów, u których występowały nudności (średnie zmniejszenie o 2,4 kg w porównaniu z 1,7 kg).

Wykazano, że stosowanie eksenatydu powodowało ograniczenie przyjmowania pokarmów w następstwie zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości.

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu oceniano w 28-u t tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu o przeprowadzonym z udziałem 120 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2, z HbA₁c od bʳ 6,5% do 10,5% i którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwcukrzycowymi lub byli leczeni o wyłącznie metforminą, wyłącznie pochodną sulfonylomocznika lub metforminą w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika. Pacjenci otrzymywali dwa razy dziennie eksenatyd o natychmiastowym dᵒ uwalnianiu w dawce 5µg, eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10µg lub równoważną dawkę placebo, przez 28 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania skuteeczności była i zmiana HbA₁c od wartości początkowej do 28 tygodnia leczenia; różnica w terapii (dawki zbiorcze) w porównaniu z placebo nie była statystycznie istotna [-0,28% (95% CI: -1,01; 0,45)]e. Wⁿ przeprowadzonym badaniu nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji dotyzczących c bezpieczeństwa stosowania. z s 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

pᵘ

Wchłanianie

dᵒ

Mediana maksymalnego stężenia eksenatydu w osoczu krwi jest osiągana po 2 godzinach po a podskórnym podaniu pacjentom z cukrzycą typu 2. Po podskórnym podaniu eksenatydu n w dawce10 μg średnie maksymalne stężenie (Cₘₐₓ) wynosiło 211 pg/ml a średnie pole pod krzywą a (AUC0-inf) wynosiło 1036 pg•h/ml. Ekspozycja na eksenatyd zwiększała się proporcjonalnie i w zakresie dawek leczniczych od 5 μg do 10 μg. Podobną enkspozycję uzyskuje się po podaniu podskórnym eksenatydu w brzuch, udo lub ramię. e oˡ

Dystrybucja w

Średnia pozorna objętość dystrybucji eksenatydu pzo podskórnym podaniu jednorazowej dawki wynosi 28 l.

pᵒ

Biotransformacja i wydalanie o

g W badaniach nieklinicznych wykazano, że eksenatyd wydalany jest głównie w wyniku filtracji kłębkowej, a następnie rozkładu proteolitycznego. W badaniach klinicznych średni pozorny klirens nᵉ

eksenatydu wynosił 9 l/h a średni ostateczny okres półtrwania – 2,4 h. Takie właściwości farmakokinetyczne eksenatydu niea sżą zależne od dawki.

w Populacje szczególne

z Osoby z zaburzeniami czyneności nerek

U pacjentów z łagodnymb (kelairteynnsin kyreatyniny 50 do 80 ml/min) lub umiarkowanym zaburzeniem czynnosci nerek (klirens kr 30 do 50 ml/min), klirens eksenatydu był nieznacznie mniejszy y niż u osób z prawidłozwą czynnością nerek (zmniejszenie o 13 % u osób z łagodnym zaburzeniem c czynności nerek i o 36 % u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek). Klirens był istotnie i mniejszy o 84%n u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie (patrz punkt z 4.2).

c e l Osoby z niewydolnością wątroby

t badano farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Eksenatyd jest wydalany głównie ᴺⁱᵉ u nᵏerki, dlatego nie należy oczekiwać, żeby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na

ᵖstʳęᶻżᵉeᶻnie eksenatydu we krwi.

oeᵈć

Pł i rasa

Pʳ

Płeć i rasa pacjentów nie wpływają w istotny klinicznie sposób na farmakokinetykę eksenatydu.

Osoby w podeszłym wieku

Dane uzyskane w długoterminowych kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania u osób w podeszłym wieku są ograniczone i wskazują, że nie ma znaczących zmian w ekspozycji na eksenatyd wraz ze wzrostem wieku do około 75 lat. W badaniach oceniających farmakokinetykę produktu u pacjentów z cukrzycą typu 2, podawanie eksenatydu (10 µg) spowodowało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC dla eksenatydu o 36% u 15 pacjentów w podeszłym wieku od 75 do 85 lat, w porównaniu z 15 pacjentami w wieku od 45 do 65 lat, co prawdopodobnie związane u jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

t o Dzieci i młodzież r W badaniu klinicznym z pojedynczą dawką produktu oceniającym farmakokinetykę produktu oᵇ

u 13 pacjentów, w wieku od 12 do 16 lat, z cukrzycą typu 2 podawanie eksenatydu (5 µg) o powodowało nieznacznie zmniejszenie średniego pola pod krzywą AUC (16% mniejsze) i wartości d Cₘₐₓ (25% mniejsze) w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów.

e i 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

farmakologicznyceh ndotyczących z Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie standardowych badań c bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym czy genotozksyczności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. s przypadku pᵘ

U samic szczurów, którym podawano eksenatyd przez 2 lata, obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków tarczycy z komórek C w dᵒ stosowania największej dawki 250 µg/kg mc./dobę (dawka, która powoduje ekspozycję na eksenatyd w osoczu krwi ponad a 130 razy większą niż kliniczna ekspozycja u ludzi). Taka częstość występowania nie była n statystycznie istotna po skorygowaniu pod względem przeżycia. Nie stwierdzono odpowiedzi a w postaci działań onkogennych u samców szczurów i u myszy obu płci.

nⁱ

e Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie szkodliwe działanie leku na płodność czy przebieg ciąży. Podawanie dużych dawek eksenatydu o poˡdczas drugiego trymestru ciąży wpływało na tworzenie układu szkieletowego oraz powodowało hwamowanie wzrostu płodu u myszy oraz hamowanie wzrostu płodu u królików. U myszy, kztóre otrzymywały duże dawki eksenatydu podczas trzeciego trymestru ciąży i w okresie laktacji stwierdzono ograniczenie wzrostu noworodków.

pᵒ

o g 6. DANE FARMACEUTYCZNE

nᵉ

6.1 Substancje pomocnicze

aż

metakrezol w

mannitol

kwas octowy lodowaty eᶻ

sodu octan trójwodny b

woda do wstrzykiwańy

Niezgodnościzarmaceutyczne

c 6.2 f

nⁱ

z Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano c badań dotycezących zgodności.

l t 6.3 Okres ważności

uᵏ

³ latᵃ

oᵈstrzykiwacz

PʳW po pierwszym użyciu:

30 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Należy przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Używany wstrzykiwacz

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

u t Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. o Aby chronić wstrzykiwacz przed działaniem światła zawsze po użyciu należy nakładać nasadkę. r oᵇ 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

dᵒ

Wkład ze szkła typu I z gumowym tłokiem (z bromobutylu), gumowym korkiem i aluminiową osłonką. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. e i

5 µg: Jeden wstrzykiwacz zawiera 60 dawek (około 1,2 ml roztworu). eⁿ

10 µg: Jeden wstrzykiwacz zawiera 60 dawek (około 2,4 ml roztworu). z c z Opakowanie zawiera 1 lub 3 wstrzykiwacze. Nie wszystkie rodzaje opakowasń muszą znajdować się w obrocie.

pᵘ

Opakowanie nie zawiera igieł.

dᵒ

Igły Becton, Dickinson and Company są odpowiednie do stosowania ze wstrzykiwaczem Byetta.

nᵃ

a 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego i do stosowania

eⁿ

Należy przekazać pacjentowi instrukcje dotyczące usuowˡania igieł po każdym wstrzyknięciu.

w Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lubz jᵉᵍᵒ odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

pᵒ

Instrukcja użycia o

g Produkt leczniczy Byetta jest przeznaczony do stosowania przez jedną osobę.

instrukcji

nᵉ

Należy uważnie przestrzegać użytkowania wstrzykiwacza zawartej w ulotce.

aż

Nie należy przechowywać wstrzwykiwacza z zamocowaną igłą.

z Nie należy używać produktu Byetta jeżeli widoczne są cząstki stałe lub gdy roztwór jest mętny i (lub) zmienił zabarwienie. bᵉ

y Nie używać produktuzleczniczego Byetta, który uległ zamrożeniu.

c nⁱ

7. Podmiot odpowiedzialny

DOPl USZCZENIE

AB

kᵗ

AstruaZen8e5c Saödertälje

SSEzw-1e5c1ja

oᵈ

Pʳ

8. Numer pozwolenia

EU/1/06/362/001–4

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 listopada 2006

Data przedłużenia pozwolenia: 22 lipca 2016 u oᵗ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

dᵒ

e Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stornie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu ⁱ eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z s

pᵘ