Byetta
Roztwór do wstrzykiwań
Podmiot odpowiedzialny: Astrazeneca ab
Byetta
Opakowania i refundacja
Dawka 5 mcg
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 wstrzykiwacz 1,2 ml | Pełna odpłatność |
| 3 wstrzykiwacze 1,2 ml | Pełna odpłatność |
Dawka 10 mcg
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 wstrzykiwacz 2,4 ml | Pełna odpłatność |
| 3 wstrzykiwacze 2,4 ml | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: początkowo 5 µg eksenatydu podskórnie dwa razy na dobę przez co najmniej 1 miesiąc, następnie dawkę można zwiększyć do 10 µg dwa razy na dobę. Wstrzyknięcie w ciągu 60 minut przed posiłkiem porannym i wieczornym (odstęp min. 6 godzin). Nie zaleca się dawek większych niż 10 µg dwa razy na dobę.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Jedna dawka zawiera 5 mikrogramów (μg) eksenatydu w 20 mikrolitrach (μl) roztworu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr).
Jedna dawka zawiera 10 mikrogramów (μg) eksenatydu w 40 mikrolitrach (μl) roztworu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Byetta 5 μg: Jedna dawka zawiera 44 µg metakrezolu. Byetta 10 μg: Jedna dawka zawiera 88 µg metakrezolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).
Przezroczysty, bezbarwny, roztwór.
Produkt leczniczy Byetta przeznaczony jest do leczenia cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z:
- metforminą
- pochodnymi sulfonylomocznika
- tiazolidynodionami
- metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika
- metforminą i tiazolidynodionami u dorosłych osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania maksymalnych tolerowanych dawek doustnych leków przeciwcukrzycowych.
Produkt leczniczy Byetta jest również wskazany jako leczenie wspomagające terapię insuliną bazową (ang. basal) w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy i (lub) z pioglitazonem u dorosłych osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania tych produktów leczniczych.
Dawkowanie Leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) należy rozpocząć od podawania 5 μg eksenatydu na dawkę dwa razy na dobę przez co najmniej jeden miesiąc, aby poprawić tolerancję leku. Następnie można zwiększyć dawkę eksenatydu do 10 μg dwa razy na dobę w celu uzyskania lepszej kontroli glikemii. Nie zaleca się stosowania produktu w dawkach większych niż 10 µg dwa razy na dobę.
Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dostępny jest w postaci wstrzykiwaczy zawierających 5 µg na dawkę lub 10 µg na dawkę.
Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu można stosować w ciągu 60 minut przed posiłkiem porannym i wieczornym (lub dwoma głównymi posiłkami w ciągu dnia, z zachowaniem co najmniej 6-godzinnej przerwy między nimi). Eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie należy stosować po posiłku. W przypadku pominięcia wstrzyknięcia, leczenie należy kontynuować podając kolejną dawkę w wyznaczonym czasie.
Zaleca się stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących metforminę, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazon i (lub) insulinę bazową. Można kontynuować podawanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, jeżeli do aktualnie stosowanego leczenia dodano insulinę bazową. W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, można kontynuować podawanie metforminy i (lub) pioglitazonu w dotychczasowych dawkach, ponieważ ryzyko wystąpienia hipoglikemii nie jest większe niż w przypadku stosowania samej metforminy lub pioglitazonu. W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia pochodną sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny bazowej, należy przeanalizować stosowaną dawkę insuliny bazowej. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej (patrz punkt 4.8).
Nie jest konieczne codzienne dostosowanie dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w zależności od pomiaru glikemii. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Byetta i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.
Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania oraz zwiększania dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z 5 µg do 10 µg u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone.
Osoby z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny: 50 – 80 ml/min).
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki z 5 µg do 10 µg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), (patrz punkt 5.2).
Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), (patrz punkt 4.4).
Osoby z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności eksenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Każdą dawkę należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub górną część ramienia. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i insulinę bazową należy podawać w dwóch oddzielnych iniekcjach.
Instrukcje dotyczące użytkowania wstrzykiwacza, patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użytkowania zawarta w ulotce.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Nie należy stosować eksenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1. ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Eksenatyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2).
Nie wolno podawać eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowych.
Zaburzenia czynności nerek Podanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w jednorazowej dawce 5 μg pacjentom ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie powodowało zwiększenie częstości występowania oraz nasilenie działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Doświadczenie kliniczne dotyczące leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.2).
Odnotowano niezbyt częste spontaniczne zgłoszenia o zmianach czynności nerek, w tym zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zaburzeniach czynności nerek, nasileniu przewlekłej niewydolnosci nerek i ostrej niewydolności nerek, czasem wymagających zastosowania hemodializy. Część tych zgłoszeń dotyczyła pacjentów, u których występowały dolegliwosci mogące wpływać na stopień nawodnienia, w tym nudności, wymioty i (lub) biegunka, i (lub) dotyczących pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wpływające na czynność nerek lub stopień nawodnienia. Do jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych należały: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki moczopędne. Po zastosowaniu leczenia wspomagającego i odstawieniu środków będących potencjalną przyczyną zaburzeń czynności nerek, w tym eksenatydu, obserwowano powrót czynności nerek do stanu wcześniejszego.
Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem agonistów receptora GLP-1 związane jest ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia o występowaniu ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania eksenatydu. Obserwowano ustępowanie zapalenia trzustki w wyniku stosowania leczenia podtrzymującego, lecz zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonów. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: utrzymującym się silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy odstawić eksenatyd; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia eksenatydem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z gastroparezą. Stosowanie produktu często powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę. Z tego powodu nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego.
Hipoglikemia Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodną sulfonylomocznika częstość występowania hipoglikemii była większa niż w przypadku jednoczesnego podawania placebo z pochodną sulfonylomocznika. W badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, u których stosowano leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika stwierdzono większą częstość występowania hipoglikemii niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii spowodowanej stosowaniem pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.
Szybka utrata masy ciała U około 5 % pacjentów otrzymujacych eksenatyd w badaniach klinicznych, obserwowano utratę masy ciała o więcej niż 1,5 kg tygodniowo. Takie tempo utraty masy ciała może mieć niekorzystne konsekwencje. Pacjentów z szybką utratą masy ciała należy monitorować czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących doustnie produkty lecznicze, które wymagają szybkiego wchłaniania z przewodu pokarmowego lub leki o wąskim wskaźniku terapeutycznym. Szczególne zalecenia dotyczące przyjmowania takich produktów leczniczych podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu podane są w punkcie 4.5.
Jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodnymi D-fenyloalaniny (meglitynidami), inhibitorami alfa-glukozydazy, inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 lub innymi agonistami receptora GLP-1 nie było badane i nie może być zalecane.
Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8).
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywołać reakcje alergiczne.
W jednej dawce produktu leczniczego jest mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że produkt praktycznie nie zawiera sodu.
Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o wąskim wskaźniku terapeutycznym lub produkty lecznicze, których stosowanie wymaga ścisłej obserwacji klinicznej. Wymienione produkty lecznicze należy przyjmować w sposób znormalizowany w stosunku do wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku produktów leczniczych, które powinny być przyjmowane razem z pokarmem, należy zalecić pacjentom, aby w miarę możliwości przyjmowali je podczas posiłków, przed którymi nie wstrzykują eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.
W przypadku leków doustnych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, np. antybiotyki, należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali je co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.
Produkty o modyfikowanym uwalnianiu zawierające substancje podatne na rozkład w żołądku, takie jak inhibitory pompy protonowej, należy przyjmować co najmniej godzinę przed wstrzyknięciem lub ponad 4 godziny po wstrzyknięciu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.
Digoksyna, lizynopryl i warfaryna W przypadku podania digoksyny, lizynoprylu i warfaryny 30 minut po podaniu eksenatydu obserwowano opóźnienie tmax o około 2 godziny. Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu na Cmax czy AUC. Jednak od czasu wprowadzenia do obrotu odnotowano spontaniczne zgłoszenia przypadków zwiększenia INR (ang. International Normalized Ratio, Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany) podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu. Należy uważnie kontrolować INR podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących warfarynę i (lub) pochodne kumarolu (patrz punkt 4.8).
Metformina i pochodne sulfonylomocznika Nie jest spodziewane istotne klinicznie oddziaływanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na farmakokinetykę merforminy lub pochodnych sulfonylomocznika. Z tego powodu nie są konieczne ograniczenia dotyczące pory przyjmowania tych produktów leczniczych w stosunku do czasu wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.
Paracetamol Paracetamol został użyty jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu eksenatydu na opróżnianie żołądka. W przypadku jednoczesnego podania paracetamolu w dawce 1000 mg i eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10 µg (godzina 0) oraz z zachowaniem przerwy 1 godzinę, 2 godziny i 4 godziny od wstrzyknięcia eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą (AUC) paracetamolu było mniejsze odpowiednio o 21%, 23%, 24% i 14%. Stężenie maksymalne paracetamolu Cmax było mniejsze odpowiednio o 37%, 56%, 54% i 41% a a tmax wzrósł z 0,6 godziny w okresie kontrolnym do odpowiednio: 0,9 godziny, 4,2 godziny, 3,3 godziny oraz 1,6 godziny. Pole pod krzywą (AUC), C i t dla paracetamolu nie uległy istotnej zmianie gdy max max paracetamol podawany był jedną godzinę przed wstrzyknięciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Na podstawie powyższych wyników badania nie jest konieczne dostosowywanie dawki paracetamolu.
Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) W przypadku podawania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 μg dwa razy na dobę) jednocześnie z lowastatyną w dawce jednorazowej (40 mg) pole pod krzywą (AUC) oraz Cmax dla lowastatyny zmniejszyły się odpowiednio o około 40% i 28%, natomiast tmax był opóźniony o około 4 godziny w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samej lowastatyny. W trwających 30 tygodni badaniach klinicznych kontrolowanych placebo jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i inhibitorów reduktazy HMG CoA nie powodowało istotnej zmiany profilu lipidów (patrz punkt 5.1). Zmiany stężenia frakcji LDL-C lub cholesterolu całkowitego są możliwe, jednak, nie jest wymagane dostosowanie ustalonej wcześniej dawki. Należy regularnie monitorować profil lipidów.
Etynyloestradiol i lewonorgestrel Przyjmowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu) godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 µg dwa razy na dobę) nie powodowało zmian w wartościach pola pod krzywą AUC, Cmax lub Cmin etynyloestradiolu oraz lewonorgestrelu. Przyjmowanie środków antykoncepcyjnych 30 minut po podaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływało na pole pod krzywą AUC, ale powodowało zmiejszenie wartości Cmax etynyloestradiolu o 45% i Cmax lewonorgestrelu o 27-41%, oraz opóźnienie tmax o 2-4 godziny w wyniku hamowania opróżniania żołądka. Zmniejszenie Cmax nie jest istotne klinicznie i nie jest konieczna zmiana dawkowania środków antykoncepcyjnych.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji lekowych były prowadzone tylko u osób dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym W przypadku planowania ciąży lub zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie eksenatydu.
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eksenatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Eksenatydu nie wolno stosować w okresie ciąży. Zalecane jest wtedy stosowanie insuliny.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eksenatyd jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Nie należy stosować eksenatydu w okresie karmienia piersią.
Płodność Nie przeprowadzono badań dotycząch wpływu na płodność u ludzi.
Eksenatyd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu i pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny bazowej należy poinformować pacjentów, żeby zachowali ostrożność w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka). Najczęściej zgłaszanym pojedynczym działaniem niepożądanym były nudności występujące w początkowym okresie leczenia a ich nasilenie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodnymi sulfonylomocznika u pacjentów może wystąpić hipoglikemia. Większość działań niepożądanych występujących podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu miała łagodne lub umiarkowane nasilenie.
Po wprowadzeniu do sprzedaży eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki z częstością nieznaną oraz niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych (nie obserwowane w badaniach klinicznych, częstość nieznana).
W trakcie trwania badań klinicznych towarzyszące leczenie obejmowało metforminę, pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynodiony lub skojarzone stosowanie doustnych produktów leczniczych obniżających poziom glukozy.
Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1: Działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych
| Klasyfikacja układów i narządów/działania niepożądane | Częstość występowania | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Objaw | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko | Nieznana |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | ||||||
| Małopłytkowość zależna od leku | X3 | |||||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||||||
| Zapalenie pęcherzyka żółciowego | X1 | |||||
| Kamica żółciowa | X1 | |||||
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||||||
| Reakcje anafilaktyczne | X1 | |||||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||||||
| Hipoglikemia (leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika) 2 | X1 | |||||
| Hipoglikemia (leczenie skojarzone z pochodnymi sulfonylomocznika) | X1 | |||||
| Zmniejszenie apetytu | X1 | |||||
| Odwodnienie, któremu towarzyszyły zazwyczaj nudności, wymioty i (lub) biegunka | X1 | |||||
| Zaburzenia układu nerwowego | ||||||
| Bóle głowy 2 | X1 | |||||
| Zawroty głowy | X1 | |||||
| Zaburzenia smaku | X1 | |||||
| Senność | X1 |
| Zaburzenia żołądkowo jelitowe | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Niedrożność jelit | X1 | ||||
| Nudności | X1 | ||||
| Wymioty | X1 | ||||
| Biegunka | X1 | ||||
| Niestrawność | X1 | ||||
| Ból brzucha | X1 | ||||
| Choroba refluksowa przełyku | X1 | ||||
| Wzdęcie brzucha | X1 | ||||
| Ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) | X3 | ||||
| Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej | X1 | ||||
| Zaparcia | X1 | ||||
| Wzdęcia | X1 | ||||
| Opóźnione opróżnianie żołądka | X1 | ||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |||||
| Nadmierne pocenie się 2 | X1 | ||||
| Łysienie | X1 | ||||
| Wysypka grudkowo plamista | X3 | ||||
| Świąd i (lub) wysypka | X1 | ||||
| Obrzęk naczynioruchowy | X3 | ||||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |||||
| Zmiany czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, nasilenie przewlekłej niewydolności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi | X1 | ||||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |||||
| Uczucie roztrzęsienia | X1 | ||||
| Osłabienie 2 | X1 | ||||
| Reakcje w miejscu wstrzyknięcia | X1 | ||||
| Badania | |||||
| Zmniejszenie masy ciała | X1 | ||||
| Zwiększenie współczynnika INR podczas jednoczesnego podawania warfaryny, któremu mogło towarzyszyć krwawienie | X3 |
1 Działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na podstawie zakończonych
długoterminowych badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego n=5763 całkowita liczba pacjentów (pacjenci stosujący pochodne sulfonylomocznika n=2971).
2 W kontrolowanych badaniach z użyciem insuliny jako komparatora, w których jednocześnie
stosowano metforminę i pochodne sulfonylomocznika, częstość występowania działań niepożądanych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną.
3 Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych (nieznany mianownik)
Podczas skojarzonego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną bazową, częstość występowania i rodzaj innych działań niepożądanych były podobne do tych obserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których stosowano eksenatyd w monoterapii, jednocześnie z metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika lub z tiazolidynodionem oraz z metforminą lub bez metforminy.
Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość zależna od leku Małopłytkowość zależną od leku (ang. Drug-induced thrombocytopenia (DITP)) z zleżnymi od eksenatydu przeciwciałami przeciwpłytkowymi zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu. DITP jest reakcją immunologiczną, powodowaną przez zależne od leku przeciwciała reagujące z płytkami krwi. Przeciwciała te w obecności leku uczulającego powodują zniszczenie płytek krwi.
Hipoglikemia W badaniach, w których pacjenci otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez niej) częstość występowania hipoglikemii była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo (23,5% i 25,2% w porównaniu z 12,6% i 3,3%) i wydaje się, że była zależna od dawek eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i pochodnej sulfonylomocznika.
Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w częstości i ciężkości występowania hipoglikemi podczas leczenia eksenatydem w porównaniu do placebo, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, z metforminą lub bez metforminy. Hipoglikemia występowała u 11% pacjentów przyjmujących eksenatyd i u 7% pacjentów przyjmujących placebo.
Większość przypadków hipoglikemii miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Przypadki hipoglikemii ustąpiły po doustnym podaniu węglowodanów.
W badaniu trwającym 30 tygodni, po dodaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub placebo do aktualnie stosowanego leczenia insuliną bazową (insuliną glargine), zmniejszono dawkę insuliny bazowej o 20% u pacjentów z HbA1c ≤ 8,0 %, zgodnie z protokołem badania, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. W obu badanych grupach stopniowo modyfikowano dawkę w celu uzyskania docelowego stężenia glukozy na czczo (patrz punkt 5.1). Nie obserwowano istotnej klinicznie różnicy w częstości występowania przypadków hipoglikemii w grupie otrzymującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 25% i 29%). Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu.
W badaniu trwającym 24 tygodnie, w którym dodano protaminową zawiesinę insuliny lispro lub insulinę glargine do aktualnie stosowanego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu z metforminą lub metforminą i tiazolidynodionem, odsetek pacjentów u których wystąpił co najmniej jeden przypadek łagodnej hipoglikemii wynosił odpowiednio 18% i 9%. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia. W grupie pacjentów, u których aktualnie stosowane leczenie obejmowało również pochodną sulfonylomocznika, odsetek pacjentów u których wystąpił co najmniej jeden przypadek łagodnej hipoglikemii wynosił odpowiednio 48% i 54%. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia.
Nudności Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były nudności. Wśród pacjentów otrzymujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 µg lub 10 µg, 36% pacjentów zgłaszało wystąpienie nudności co najmniej raz. W większości przypadków nudności miały łagodne lub umiarkowane nasilenie a ich występowanie było zależne od zastosowanej dawki leku. U większości pacjentów, u których nudności wystąpiły w początkowym okresie leczenia, częstość i nasilenie objawów zmniejszało się w miarę kontynuowania terapii.
Częstość rezygnacji z udziału w długotrwałych badaniach kontrolowanych (trwających co najmniej 16 tygodni) z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosiła: 8% wśród pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, 3% wśród pacjentów otrzymujących placebo i 1% wśród pacjentów przyjmujących insulinę. Działania niepożądane, które były najczęstszą przyczyną rezygnacji w przypadku pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu to: nudności (4% pacjentów) i wymioty (1%). W przypadku stosowania placebo lub insuliny, <1% pacjentów zrezygnowało z udziału w badaniu z powodu nudności i wymiotów.
U pacjentów leczonych eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu uczestniczących w fazie rozszerzenia badań otwartych po 82 tygodniach występowały zdarzenia niepożądane zbliżone do obserwowanych w badaniach kontrolowanych.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W długotrwałych (co najmniej 16 tygodni) badaniach kontrolowanych u około 5,1% pacjentów otrzymujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano reakcje w miejscu podania. Reakcje te były zwykle łagodne i nie były powodem przerwania stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.
Immunogenność Zgodnie z potencjalnie immunogennymi właściwościami produktów farmaceutycznych zawierających białka i peptydy po leczeniu eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów mogą wytworzyć się przeciwciała skierowane przeciwko eksenatydowi. U większości pacjentów, u których doszło do wytworzenia się przeciwciał, ich miano zmniejsza się z czasem i pozostaje na niskim poziomie przez 82 tygodnie.
Ogółem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał był stały w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których doszło do wytworzenia przeciwciał skierowanych przeciwko eksenatydowi, mogą mieć większą skłonność do wystąpienia reakcji w miejscu podania (na przykład: zaczerwienienie skóry i świąd), ale jednocześnie częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne jak u pacjentów, u których takie przeciwciała nie zostały wytworzone. W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n=963) u 38% pacjentów miano przeciwciał przeciw eksenatydowi było niskie po 30 tygodniach. W tej grupie stopień kontroli glikemii (HbA1c) był na ogół porównywalny do obserwowanego wśród pacjentów, u których miano przeciwciał było nieoznaczalne. Dodatkowo u 6% pacjentów po 30 tygodniach miano przeciwciał było wyższe. U około połowy spośród tych 6% pacjentów (3% wszystkich pacjentów przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w badaniach kontrolowanych) nie obserwowano wyraźnego wpływu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na glikemię. W trzech badaniach kontrolowanych z użyciem insuliny jako komparatora (n=790) obserwowano porównywalną skuteczność działania oraz częstość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, niezależnie od miana przeciwciał.
Ocena próbek z dodatnim mianem przeciwciał pobranych podczas jednego długotrwałego niekontrolowanego badania nie ujawniła istotnej reaktywności krzyżowej z podobnymi peptydami endogennymi (glukagon lub GLP-1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania mogą być: nudności i wymioty o ciężkim przebiegu oraz gwałtowne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące (w miarę możliwości leki podawać pozajelitowo) w zależności od występujących u pacjenta objawów podmiotowych i przedmiotowych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ01.
Mechanizm działania Eksenatyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Wykazuje on szereg właściwości antyhiperglikemicznych glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Sekwencja aminokwasów w łańcuchu eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1. Wykazano w warunkach in vitro, że eksenatyd wiąże się z receptorem ludzkiego GLP-1 i aktywuje go; w jego mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMP i (lub) inne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.
Eksenatyd zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki w sposób zależny od poziomu glukozy. Kiedy stężenie glukozy zmniejsza się wydzielanie insuliny jest hamowane. Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu z metforminą nie obserwowano zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem placebo i metforminy. Może to wynikać z zależnego od poziomu glukozy insulinotropowego mechanizmu działania leku (patrz punkt 4.4).
Eksenatyd hamuje wydzielanie glukagonu, które w cukrzycy typu 2 jest zwiększone w sposób nieprawidłowy. Niższe stężenie glukagonu powoduje zmniejszenie uwalniania glukozy przez wątrobę. Eksenatyd nie zaburza jednak prawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych hormonów na hipoglikemię.
Eksenatyd hamuje opróżnianie żołądka i w ten sposób wpływa na zmniejszenie szybkości, z jaką glukoza pochodząca z pokarmu przenika do krwiobiegu.
Działanie farmakodynamiczne Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu poprawia kontrolę glikemii w wyniku natychmiastowego i długotrwałego wpływu na obniżenie stężenia glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego z metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub z tymi dwoma lekami jako leczeniem podstawowym. W badaniach klinicznych wzięło udział 3945 osób (2997 leczonych eksenatydem), w tym 56% stanowili mężczyźni a 44% kobiety, 319 osób (230 leczonych eksenatydem) było w wieku ≥70 lat a 34 osoby (27 leczonych eksenatydem) w wieku ≥75 lat.
W trzech badaniach kontrolowanych placebo, stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zmniejszenie wartości HbA oraz masy ciała u pacjentów, którzy przez 30 tygodni 1c otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w skojarzeniu z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub jednocześnie z obydwoma lekami. Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowano na ogół po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Patrz Tabela 2. Zmniejszenie wartości HbA1c oraz masy ciała utrzymywało się przez co najmniej 82 tygodnie w podgrupie pacjentów otrzymujących 10 µg dwa razy na dobę, którzy ukończyli badania kontrolowane placebo oraz niekontrolowane fazy rozszerzenia badań (n=137).
Tabela 2: Zestawienie wyników badań kontrolowanych placebo trwających 30 tygodni (pacjenci według zamierzonego leczenia)
| Placebo | Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu 5µg 2 razy na dobę | Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu 10µg 2 razy na dobę | |
|---|---|---|---|
| N | 483 | 480 | 483 |
| Wyjściowe wartości HbA1c(%) | 8,48 | 8,42 | 8,45 |
| Zmiana HbA1c(%) względem wartości wyjściowych | 0,08 | -0,59 | -0,89 |
| Odsetek pacjentów, u których uzyskano wartości HbA1c ≤7% | 7,9 | 25,3 | 33,6 |
| Odsetek pacjentów, u których uzyskano wartości HbA1c ≤7% (pacjenci, którzy ukończyli badanie) | 10,0 | 29,6 | 38,5 |
| Wyjściowa masa ciała (kg) | 99,26 | 97,10 | 98,11 |
| Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowych (kg) | -0,65 | -1,41 | -1,91 |
W badaniu klinicznym z użyciem insuliny jako aktywnej kontroli (komparatora, ang. comparator), leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika powodowało istotną (statystycznie i klinicznie) poprawę kontroli glikemii ocenianą na podstawie zmniejszenia wartości HbA1c. Takie działanie lecznicze było porównywalne do działania insuliny glargine obserwowanego w badaniu trwającym 26 tygodni (średnia dawka insuliny wynosiła 24,9 j.m./dobę, zakres 4-95 j.m./dobę, na koniec badania) oraz do działania dwufazowej insuliny aspart obserwowanego w trwającym 52 tygodnie badaniu (średnia dawka insuliny wynosiła 24,4 j.m./dobę, zakres 3-78 j.m./dobę, na koniec badania). Stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zmniejszenie wartości HbA1c z 8,21 (N=228) i 8,6% (N=222) o 1,13 i 1,01%, natomiast stosowanie insuliny glargine powodowało zmniejszenie tych wartości z 8,24 (N=227) o 1,10% , a stosowanie dwufazowej insuliny aspart - z 8,67 (N=224) o 0,86%. W badaniu trwającym 26 tygodni w grupie leczonej eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu uzyskano zmniejszenie masy ciała o 2,3 kg (2,6 %), a w badaniu trwającym 52 tygodnie - o 2,5 kg (2,7 %), natomiast w grupie leczonej insuliną stwierdzono przyrost masy ciała. Różnica w zakresie metody leczenia (eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu minus komparator) wynosiła –4,1 kg w badaniu trwającym 26 tygodni i –5,4 kg w badaniu trwającym 52 tygodnie. W badaniach przeprowadzonych z użyciem insuliny jako komparatora wyniki 7-punktowych profili glikemii wykonywanych przez pacjentów (przed posiłkami i po posiłkach oraz o godzinie 3.00 nad ranem) wykazały znaczące zmniejszenie wartości stężenia glukozy po posiłkach u pacjentów przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę. Stężenie glukozy we krwi przed posiłkiem było na ogół mniejsze u pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu niż u pacjentów przyjmujących insulinę. Średnie dobowe wartości stężeń glukozywe krwi były zbliżone w grupie leczonej eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w przypadku stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny.
Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiustosowanego z metforminą, tiazolidynodionem lub z tymi dwoma lekami jako leczniem podstawowym. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo trwających odpowiednio 16 i 26 tygodni do aktualnego schematu leczenia tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy dołączono odpowiednio u 121 i 111 pacjentów eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu lub odpowiednio u 112 i 54 pacjentów placebo. W grupie pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu 12% było leczonych tiazolidynodionem w skojarzeniu z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i 82% pacjentów było leczonych tiazolidynodionem, metforminą i eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu. Stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie poziomu HbA1c względem wartości wyjściowych, w porównaniu z placebo (-0,7% w porównaniu z +0,1%) oraz istotne zmniejszenie masy ciała (-1,5 w porównaniu z 0 kg) w badaniu trwającym 16 tygodni. Badanie trwające 26 tygodni wykazało podobne wyniki ze statystycznie istotnym zmniejszeniem poziomu HbA1c względem wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (-0,8% w porównaniu z -0,1%). Nie obserwowano istotnej różnicy w masie ciała względem wartości wyjściowych do punktu końcowego, pomiędzy leczonymi grupami (-1,4 w porównaniu -0,8 kg).
W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z tiazolidynodionem, częstość występowania hipoglikemii była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej placebo z tiazolidynodionem. Doświadczenie ze stosowaniem u osób w wieku powyżej 65 lat i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Częstość występowania i rodzaj obserwowanych działań niepożądanych była podobna do występujących w 30 tygodniowych kontrolowanych badaniach klinicznych z sulfonylomocznikiem, metforminą lub dwoma substancjami.
Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego w skojarzeniu z insuliną bazową W badaniu trwającym 30 tygodni, do aktualnego schematu leczenia insuliną glargine (w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy, z pioglitazonem lub z tymi dwoma lekami) dołączono eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) lub placebo. W czasie trwania badania w obu grupach stopniowo modyfikowano dawkę insuliny glargine używając algorytmu zgodnego z obecną praktyką kliniczną w celu uzyskania wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo około 5,6 mmol/l. Średni wiek pacjentów wynosił 59 lat, a średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił 12,3 lat.
Na koniec badania wykazano istotne statystycznie zmniejszenie HbA i masy ciała u pacjentów 1c stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (n=137) w porównaniu z grupą placebo (n=122). Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu spowodował zmniejszenie HbA1c o 1,7 % od wartości wyjściowej 8,3 %, a placebo o 1,0 % od wartości wyjściowej 8,5 %. Odsetek pacjentów u których uzyskano HbA1c <7% i HbA1c ≤6,5% wynosił odpowiednio 56 % i 42 % w grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i 29 % oraz 13 % w grupie placebo. Zmniejszenie masy ciała o 1,8 kg od wartości wyjściowej 95 kg obserwowano w przypadku stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, a zwiększenie masy ciała o 1,0 kg od wartości wyjściowej 94 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących placebo.
W grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dawka insuliny uległa zwiększeniu o 13 jednostek/dobę, a o 20 jednostek/dobę w grupie otrzymującej placebo. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu powodował zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo o 1,3 mmol/l a placebo o 0,9 mmol/l. W grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo, obserwowano istotnie niższe różnice stężenia glukozy we krwi po porannym posiłku (- 2,0 vs. – 0,2 mmol/l) i po wieczornym posiłku (- 1,6 vs. + 0,1 mmol/l). Nie obserwowano różnic w obu grupach w południe.
W badaniu trwającym 24 tygodnie, w którym dodano protaminową zawiesinę insuliny lispro lub insulinę glargine do aktualnie stosowanego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika, lub metforminą i pioglitazonem, obserwowano zmniejszenie HbA1c odpowiednio o 1,2 % (n=170) i o 1,4 % (n=167) w stosunku do wartości wyjściowej 8,2 %. Obserwowano zwiększenie masy ciała o 0,2 kg u pacjentów stosujących protaminową zawiesinę insulin lispro i o 0,6 kg u pacjentów stosujących insulinę glargine w stosunku do wartości wyjściowych 102 kg i 103 kg.
W trwającym 30 tygodni otwartym badaniu równoważności z zastosowaniem komparatora czynnego, oceniano bezpieczeństwo i skuteczność eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (n=315) względem dobranej indywidualnie dawki insuliny lispro podawanej trzy razy na dobę (n=312) z zastosowaniem terapii bazowej insuliną glargine oraz metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Po fazie optymalizacji insulinoterapii bazowej (ang. basal insulin optimization, BIO) pacjenci z HbA1c >7,0% zostali zrandomizowani do stosowania dodatkowo eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub insuliny lispro z dotychczasową terapią insuliną glargine i metforminą. W obu grupach terapeutycznych pacjenci nadal dostosowywali swoje dawki insuliny glargine z użyciem algorytmu odzwierciedlającego aktualną praktykę kliniczną.
Wszyscy pacjenci przypisani do przyjmowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu otrzymywali początkowo 5 µg dwa razy na dobę przez cztery tygodnie. Po upływie czterech tygodni dawka została u nich zwiększona do 10 µg dwa razy na dobę. Pacjenci z grupy przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu z HbA1c ≤8,0% na koniec fazy BIO zmniejszyli przyjmowaną dawkę insuliny glargine o co najmniej 10%.
Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu obniżał HbA1c o 1,1% od wartości wyjściowej 8,3%, a insulina lispro obniżała HbA1c o 1,1% od wartości wyjściowej 8,2% i wykazano tym samym równoważność eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu względem dostosowywanych dawek insuliny lispro. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% wynosił 47,9% wśród przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu oraz 42,8% w grupie przyjmujących insulinę lispro. U pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano utratę masy ciała wynoszącą 2,6 kg od wartości wyjściowej 89,9 kg, podczas gdy wśród pacjentów przyjmujących insulinę lispro zaobserwowano zwiększenie masy ciała o 1,9 kg od wartości wyjściowej wynoszącej 89,3 kg.
Stężenie lipidów we krwi na czczo Wykazano, iż leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływa na parametry lipidowe. W przypadku spadku masy ciała obserwowano tendencję do zmniejszenia stężenia trójglicerydów.
Czynność komórek beta trzustki Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu wskazują na poprawę czynności komórek beta trzustki w oparciu o wykorzystanie takich środków jak ocena czynności komórek beta w modelu homeostazy (ang. homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) i stosunek proinsuliny do insuliny.
Badanie farmakodynamiczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=13) wykazało przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny oraz poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne (bolus) podanie glukozy.
Masa ciała W długotrwałych badaniach kontrolowanych trwających do 52 tygodni u pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano zmniejszenie masy ciała niezależnie czy występowały u nich nudności czy nie. Jednakże, zmniejszenie masy ciała było większe w grupie pacjentów, u których występowały nudności (średnie zmniejszenie o 2,4 kg w porównaniu z 1,7 kg).
Wykazano, że stosowanie eksenatydu powodowało ograniczenie przyjmowania pokarmów w następstwie zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości.
Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu oceniano w 28 tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem 120 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2, z HbA1c od 6,5% do 10,5% i którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwcukrzycowymi lub byli leczeni wyłącznie metforminą, wyłącznie pochodną sulfonylomocznika lub metforminą w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika. Pacjenci otrzymywali dwa razy dziennie eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5µg, eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10µg lub równoważną dawkę placebo, przez 28 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania skuteczności była zmiana HbA1c od wartości początkowej do 28 tygodnia leczenia; różnica w terapii (dawki zbiorcze) w porównaniu z placebo nie była statystycznie istotna [-0,28% (95% CI: -1,01; 0,45)]. W przeprowadzonym badaniu nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Mediana maksymalnego stężenia eksenatydu w osoczu krwi jest osiągana po 2 godzinach po podskórnym podaniu pacjentom z cukrzycą typu 2. Po podskórnym podaniu eksenatydu w dawce10 μg średnie maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 211 pg/ml a średnie pole pod krzywą (AUC0-inf) wynosiło 1036 pg•h/ml. Ekspozycja na eksenatyd zwiększała się proporcjonalnie w zakresie dawek leczniczych od 5 μg do 10 μg. Podobną ekspozycję uzyskuje się po podaniu podskórnym eksenatydu w brzuch, udo lub ramię.
Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji eksenatydu po podskórnym podaniu jednorazowej dawki wynosi 28 l.
Biotransformacja i wydalanie W badaniach nieklinicznych wykazano, że eksenatyd wydalany jest głównie w wyniku filtracji kłębkowej, a następnie rozkładu proteolitycznego. W badaniach klinicznych średni pozorny klirens eksenatydu wynosił 9 l/h a średni ostateczny okres półtrwania – 2,4 h. Takie właściwości farmakokinetyczne eksenatydu nie są zależne od dawki.
Populacje szczególne Osoby z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min) lub umiarkowanym zaburzeniem czynnosci nerek (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min), klirens eksenatydu był nieznacznie mniejszy niż u osób z prawidłową czynnością nerek (zmniejszenie o 13 % u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i o 36 % u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek). Klirens był istotnie mniejszy o 84% u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie (patrz punkt 4.2).
Osoby z niewydolnością wątroby Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Eksenatyd jest wydalany głównie przez nerki, dlatego nie należy oczekiwać, żeby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na stężenie eksenatydu we krwi.
Płeć i rasa Płeć i rasa pacjentów nie wpływają w istotny klinicznie sposób na farmakokinetykę eksenatydu.
Osoby w podeszłym wieku Dane uzyskane w długoterminowych kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania u osób w podeszłym wieku są ograniczone i wskazują, że nie ma znaczących zmian w ekspozycji na eksenatyd wraz ze wzrostem wieku do około 75 lat. W badaniach oceniających farmakokinetykę produktu u pacjentów z cukrzycą typu 2, podawanie eksenatydu (10 µg) spowodowało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC dla eksenatydu o 36% u 15 pacjentów w podeszłym wieku od 75 do 85 lat, w porównaniu z 15 pacjentami w wieku od 45 do 65 lat, co prawdopodobnie związane jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z pojedynczą dawką produktu oceniającym farmakokinetykę produktu u 13 pacjentów, w wieku od 12 do 16 lat, z cukrzycą typu 2 podawanie eksenatydu (5 µg) powodowało nieznacznie zmniejszenie średniego pola pod krzywą AUC (16% mniejsze) i wartości Cmax (25% mniejsze) w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie standardowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym czy genotoksyczności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.
U samic szczurów, którym podawano eksenatyd przez 2 lata, obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków tarczycy z komórek C w przypadku stosowania największej dawki 250 µg/kg mc./dobę (dawka, która powoduje ekspozycję na eksenatyd w osoczu krwi ponad 130 razy większą niż kliniczna ekspozycja u ludzi). Taka częstość występowania nie była statystycznie istotna po skorygowaniu pod względem przeżycia. Nie stwierdzono odpowiedzi w postaci działań onkogennych u samców szczurów i u myszy obu płci.
Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie szkodliwe działanie leku na płodność czy przebieg ciąży. Podawanie dużych dawek eksenatydu podczas drugiego trymestru ciąży wpływało na tworzenie układu szkieletowego oraz powodowało hamowanie wzrostu płodu u myszy oraz hamowanie wzrostu płodu u królików. U myszy, które otrzymywały duże dawki eksenatydu podczas trzeciego trymestru ciąży i w okresie laktacji stwierdzono ograniczenie wzrostu noworodków.
6.1 Substancje pomocnicze
metakrezol mannitol kwas octowy lodowaty sodu octan trójwodny woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
6.3 Okres ważności
3 lata
Wstrzykiwacz po pierwszym użyciu: 30 dni
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Należy przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
Nie zamrażać.
Używany wstrzykiwacz Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Aby chronić wstrzykiwacz przed działaniem światła zawsze po użyciu należy nakładać nasadkę.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Wkład ze szkła typu I z gumowym tłokiem (z bromobutylu), gumowym korkiem i aluminiową osłonką. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu.
5 µg: Jeden wstrzykiwacz zawiera 60 dawek (około 1,2 ml roztworu). 10 µg: Jeden wstrzykiwacz zawiera 60 dawek (około 2,4 ml roztworu).
Opakowanie zawiera 1 lub 3 wstrzykiwacze. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Opakowanie nie zawiera igieł.
Igły Becton, Dickinson and Company są odpowiednie do stosowania ze wstrzykiwaczem Byetta.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Należy przekazać pacjentowi instrukcje dotyczące usuwania igieł po każdym wstrzyknięciu.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
Instrukcja użycia Produkt leczniczy Byetta jest przeznaczony do stosowania przez jedną osobę.
Należy uważnie przestrzegać instrukcji użytkowania wstrzykiwacza zawartej w ulotce.
Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą.
Nie należy używać produktu Byetta jeżeli widoczne są cząstki stałe lub gdy roztwór jest mętny i (lub) zmienił zabarwienie.
Nie używać produktu leczniczego Byetta, który uległ zamrożeniu.
7. Podmiot odpowiedzialny
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Szwecja
8. Numer pozwolenia
EU/1/06/362/001–4
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 listopada 2006 Data przedłużenia pozwolenia: 22 lipca 2016
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stornie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu