Eksenatyd

Analog glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1); syntetyczna postać eksendyny-4, 39-aminokwasowego peptydu wyizolowanego z jadu jaszczurki Heloderma suspectum; mimetyk inkretyn działający jako agonista receptora GLP-1, który nasila wydzielanie insuliny w obecności podwyższonego stężenia glukozy, hamuje nieprawidłowe wydzielanie glukagonu oraz spowalnia opróżnianie żołądka. Sekwencja aminokwasów eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1; in vitro wiąże się z ludzkim receptorem GLP-1 i aktywuje go, a w mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMP i (lub) inne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Insulinotropowe działanie zależne od glukozy: zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki w sposób zależny od stężenia glukozy, a gdy stężenie glukozy się zmniejsza, wydzielanie insuliny jest hamowane. Nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych hormonów na hipoglikemię. Wpływ na glukagon: hamuje nieprawidłowo zwiększone w cukrzycy typu 2 wydzielanie glukagonu, co zmniejsza uwalnianie glukozy przez wątrobę. Opróżnianie żołądka i przyjmowanie pokarmu: hamuje opróżnianie żołądka, zmniejszając szybkość przenikania glukozy pochodzącej z pokarmu do krwiobiegu. Ogranicza przyjmowanie pokarmów w następstwie zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości. Efekt kliniczny: poprawia kontrolę glikemii w cukrzycy typu 2 poprzez stałe obniżanie stężenia glukozy po posiłku i na czczo.

Cukrzyca typu 2 – poprawa kontroli glikemii. W skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, w tym insuliną bazową, gdy dotychczasowe leczenie wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewnia odpowiedniej kontroli – u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych (postać o przedłużonym uwalnianiu). Postać doustna/o natychmiastowym uwalnianiu – u dorosłych: terapia skojarzona z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, tiazolidynodionem, metforminą z pochodną sulfonylomocznika lub metforminą z tiazolidynodionem, gdy nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach doustnych leków przeciwcukrzycowych. Ponadto jako leczenie wspomagające insulinę bazową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej i (lub) z pioglitazonem u dorosłych, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii przy stosowaniu tych leków.

Postać o natychmiastowym uwalnianiu (podskórnie): leczenie rozpoczyna się od 5 μg dwa razy na dobę przez co najmniej miesiąc w celu poprawy tolerancji, następnie dawkę można zwiększyć do 10 μg dwa razy na dobę dla lepszej kontroli glikemii. Dawki większe niż 10 µg dwa razy na dobę nie są zalecane. Podanie w ciągu 60 minut przed posiłkiem porannym i wieczornym (lub przed dwoma głównymi posiłkami dnia, z zachowaniem co najmniej 6-godzinnej przerwy między nimi); nie stosuje się po posiłku. Po pominięciu dawki leczenie kontynuuje się kolejną dawką w wyznaczonym czasie. Postać o przedłużonym uwalnianiu (podskórnie): 2 mg raz na tydzień. Podanie raz w tygodniu, tego samego dnia każdego tygodnia. Dzień podania można w razie potrzeby zmienić, o ile ostatnia dawka została podana co najmniej trzy doby wcześniej. Może być podawany o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków. Pominiętą dawkę podaje się jak najszybciej, o ile kolejna zaplanowana dawka wypada za 3 dni lub później, po czym wznawia się zwykły harmonogram raz na tydzień; jeśli kolejna zaplanowana dawka wypada za 1 lub 2 dni, pominiętej dawki się nie podaje, tylko wznawia leczenie w kolejnym zaplanowanym dniu. Zmiana terapii: przy zmianie z postaci o natychmiastowym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu może wystąpić przemijające zwiększenie stężenia glukozy, zwykle ustępujące w ciągu pierwszych dwóch tygodni. Leczenie skojarzone: przy dodaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu do metforminy i (lub) tiazolidynodionu można kontynuować dotychczasowe dawki tych leków. Przy dodaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu do metforminy i (lub) pioglitazonu można kontynuować dotychczasowe dawki, gdyż ryzyko hipoglikemii nie jest większe niż przy stosowaniu samej metforminy lub pioglitazonu. Przy dodaniu do pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie jej dawki w celu ograniczenia ryzyka hipoglikemii. Postać o natychmiastowym uwalnianiu można kontynuować po dodaniu insuliny bazowej; przy jednoczesnym stosowaniu z insuliną bazową należy przeanalizować jej dawkę, a u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej. Samokontrola stężenia glukozy jest konieczna dla korekty dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia i zmniejszeniu dawki insuliny; zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek, jednak z uwagi na pogarszanie się czynności nerek z wiekiem należy uwzględnić wydolność nerek. Dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu należy zachować ostrożność podczas stosowania i zwiększania dawki z 5 µg do 10 µg u pacjentów powyżej 70 lat, a doświadczenie kliniczne powyżej 75 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. Dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu nie jest konieczne dostosowanie dawki przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), natomiast należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki z 5 µg do 10 µg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 30–50 ml/min). Nie zaleca się stosowania u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Sposób podania: każdą dawkę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch, udo lub tylną część ramienia. W przypadku stosowania z insuliną bazową eksenatyd i insulinę należy podawać w dwóch oddzielnych wstrzyknięciach.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 1 - kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy Ostrożnie: - schyłkowa choroba nerek lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (stosowanie niezalecane) - ciężkie choroby układu pokarmowego, w tym gastropareza (stosowanie niezalecane) - zapalenie trzustki w wywiadzie - ryzyko ostrego zapalenia trzustki (odstawić przy podejrzeniu, nie wznawiać po potwierdzeniu) - skojarzenie z pochodną sulfonylomocznika ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii - jednoczesne stosowanie z warfaryną z uwagi na możliwość zwiększenia INR i krwawień - szybka utrata masy ciała powyżej 1,5 kg tygodniowo z ryzykiem kamicy żółciowej - znieczulenie ogólne lub głęboka sedacja z uwagi na ryzyko zachłystowego zapalenia płuc - niedopuszczalne podanie dożylne lub domięśniowe

Pochodne sulfonylomocznika: zwiększone ryzyko hipoglikemii w skojarzeniu, może być konieczne zmniejszenie ich dawki. Zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika może być wymagane po dołączeniu eksenatydu, z powodu zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Nie obserwuje się natomiast wzrostu ryzyka hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą lub tiazolidynedionem. Eksenatyd nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę metforminy ani pochodnych sulfonylomocznika, dlatego nie ma ograniczeń co do pory ich przyjmowania względem wstrzyknięć. Leki doustne: przez spowolnienie opróżniania żołądka eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może zmniejszać stopień i szybkość wchłaniania jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Wymaga uważnej obserwacji przy lekach o wąskim wskaźniku terapeutycznym oraz wymagających ścisłej kontroli klinicznej. Leki, których skuteczność zależy szczególnie od stężeń progowych, np. antybiotyki, należy przyjmować co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu. Leki przyjmowane z pokarmem najlepiej stosować podczas posiłków niepoprzedzonych wstrzyknięciem eksenatydu. Produkty o modyfikowanym uwalnianiu z substancjami podatnymi na rozkład w żołądku, takie jak inhibitory pompy protonowej, przyjmować co najmniej godzinę przed lub ponad 4 godziny po wstrzyknięciu. Wpływ ten dotyczy postaci o natychmiastowym uwalnianiu; dla postaci o przedłużonym uwalnianiu spowolnienie opróżniania żołądka jest znikome i nie należy oczekiwać istotnych klinicznie zmian we wchłanianiu doustnych leków, więc nie jest konieczne dostosowanie ich dawki. Warfaryna i pochodne kumaryny: podanie warfaryny 30 minut po eksenatydzie opóźniało tmax o około 2 godziny, bez znaczącego klinicznie wpływu na Cmax i AUC. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano spontanicznie przypadki zwiększenia INR podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu. Zaleca się kontrolę INR przy rozpoczynaniu leczenia oraz zwiększaniu dawki u pacjentów przyjmujących warfarynę i (lub) pochodne kumarolu. Digoksyna i lizynopryl: bez istotnego klinicznie wpływu na Cmax i AUC, z wydłużeniem tmax o około 2 godziny. Inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna): jednoczesne podanie lowastatyny (40 mg) zmniejszało jej AUC i Cmax odpowiednio o około 40% i 28%, a tmax opóźniało o około 4 godziny. W badaniach kontrolowanych placebo nie powodowało to wyraźnej zmiany profilu lipidów; nie jest wymagane dostosowanie dawki, lecz należy regularnie monitorować profil lipidowy. Doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiol i lewonorgestrel): przyjęcie godzinę przed podaniem eksenatydu nie zmieniało AUC, Cmax ani Cmin obu składników. Przyjęcie 30 minut po eksenatydzie nie wpływało na AUC, lecz zmniejszało Cmax etynyloestradiolu o 45% i Cmax lewonorgestrelu o 27–41% oraz opóźniało tmax o 2–4 godziny wskutek hamowania opróżniania żołądka; zmiana ta nie jest istotna klinicznie i nie wymaga zmiany dawkowania.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe dominują w profilu bezpieczeństwa. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka). Najczęściej zgłaszanym pojedynczym działaniem niepożądanym były nudności występujące w początkowym okresie leczenia, a ich nasilenie zmniejszało się w miarę upływu czasu. W większości przypadków nudności miały łagodne lub umiarkowane nasilenie, a ich występowanie było zależne od zastosowanej dawki leku. U większości pacjentów, u których nudności wystąpiły w początkowym okresie leczenia, częstość i nasilenie objawów zmniejszało się w miarę kontynuowania terapii. Nudności i biegunka występują bardzo często; często – niestrawność, ból brzucha, choroba refluksowa przełyku, wzdęcie brzucha, zaparcia, wzdęcia. Przy postaci o natychmiastowym uwalnianiu wymioty należą do kategorii bardzo często, natomiast przy postaci o przedłużonym uwalnianiu wymioty klasyfikowane są jako często. Niezbyt często (postać o natychmiastowym uwalnianiu): odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, opóźnione opróżnianie żołądka; przy postaci o przedłużonym uwalnianiu niezbyt często: niedrożność jelit, ostre zapalenie trzustki, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu. Ostre zapalenie trzustki – rozbieżność wg postaci: po wprowadzeniu do sprzedaży eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki z częstością nieznaną, a przy postaci o przedłużonym uwalnianiu niezbyt często. Zaburzenia metabolizmu: podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu z pochodnymi sulfonylomocznika u pacjentów może wystąpić hipoglikemia. Częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu z pochodną sulfonylomocznika (24,0% w porównaniu z 5,4%). W badaniach, w których pacjenci otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez niej), częstość występowania hipoglikemii była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo i wydaje się, że była zależna od dawek eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i pochodnej sulfonylomocznika. Hipoglikemia w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika występuje bardzo często; w skojarzeniu z insuliną – często. Większość przypadków hipoglikemii miała łagodne nasilenie i ustępowała po doustnym podaniu węglowodanów; opisano pojedynczy przypadek ciężkiej hipoglikemii przy stężeniu glukozy 2,2 mmol/l. Ponadto często: zmniejszenie apetytu; niezbyt często: odwodnienie, któremu towarzyszyły zazwyczaj nudności, wymioty i (lub) biegunka. Zaburzenia układu nerwowego: często – bóle głowy, zawroty głowy; niezbyt często – zaburzenia smaku, senność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – świąd i (lub) pokrzywka, nadmierne pocenie się, łysienie; przy postaci o natychmiastowym uwalnianiu łysienie klasyfikowane jest jako niezbyt często. Z częstością nieznaną (zgłoszenia spontaniczne): wysypka plamkowa lub grudkowata, obrzęk angioneurotyczny, ropnie i zapalenie tkanki łącznej podskórnej w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, pogorszenie przewlekłej niewydolności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy – często (przy postaci o natychmiastowym uwalnianiu niezbyt często). Po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: z częstością nieznaną – małopłytkowość zależna od leku. Małopłytkowość zależną od leku z zależnymi od eksenatydu przeciwciałami przeciwpłytkowymi zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu; jest to reakcja immunologiczna, powodowana przez zależne od leku przeciwciała reagujące z płytkami krwi, które w obecności leku uczulającego powodują zniszczenie płytek krwi. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często – zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa. Reakcje w miejscu podania i stany ogólne: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (świąd, guzki, zaczerwienienie). Bardzo często – świąd w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, uczucie przemęczenia, osłabienie; często – wysypka w miejscu wstrzyknięcia; niezbyt często – uczucie roztrzęsienia. Badania: z częstością nieznaną – zwiększenie współczynnika INR podczas jednoczesnego podawania warfaryny, któremu mogło towarzyszyć krwawienie; niezbyt często – zmniejszenie masy ciała. Rezygnacja z leczenia: z powodu działań niepożądanych rezygnowało 6% pacjentów leczonych postacią o przedłużonym uwalnianiu i 5% pacjentów stosujących postać o natychmiastowym uwalnianiu, a najczęstszą przyczyną rezygnacji były nudności i wymioty.

Przeciwwskazany w ciąży; brak wystarczających danych u kobiet w ciąży, w badaniach na zwierzętach szkodliwy wpływ na reprodukcję, potencjalne zagrożenie dla człowieka nieznane. W ciąży zaleca się stosowanie insuliny. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia; ze względu na długi okres usuwania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu odstawienie co najmniej 3 miesiące przed planowaną ciążą. Dla postaci o standardowym uwalnianiu – przerwanie stosowania przy planowaniu ciąży lub zajściu w ciążę. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy eksenatyd przenika do mleka kobiecego; nie stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: nie przeprowadzono badań wpływu na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazową należy zachować ostrożność w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie zależne od postaci: po podskórnym podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu mediana maksymalnego stężenia w osoczu osiągana po ok. 2 godzinach; po dawce 10 μg średnie Cmax ok. 211 pg/ml, AUC0-inf ok. 1036 pg•h/ml. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie w zakresie dawek 5–10 μg; porównywalna ekspozycja niezależnie od miejsca wstrzyknięcia (brzuch, udo, ramię). W postaci o przedłużonym uwalnianiu (2 mg raz na tydzień): średnie stężenie przekracza minimalne efektywne (~50 pg/ml) po 2 tygodniach, następnie stopniowo wzrasta przez 6–7 tygodni; stan stacjonarny ok. 151–265 pg/ml utrzymuje się przez tygodniową przerwę między dawkami z minimalnym odchyleniem. Po zaprzestaniu stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu stężenie w osoczu spada poniżej granicy wykrywalności po ok. 10 tygodniach. Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji po jednorazowej dawce podskórnej wynosi 28 l. Eliminacja: wydalanie głównie przez filtrację kłębuszkową z następczym rozkładem proteolitycznym. Średni pozorny klirens ok. 9 l/h, średni końcowy okres półtrwania 2,4 h; farmakokinetyka niezależna od dawki. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i umiarkowanym zaburzeniu (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) klirens eksenatydu nieznacznie mniejszy – spadek o 13% i 36%. U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie klirens mniejszy o 84%. Dla postaci o przedłużonym uwalnianiu: u pacjentów z umiarkowanym i łagodnym zaburzeniem czynności nerek możliwy wzrost ekspozycji układowej o ok. 74% i 23% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyki nie badano; ponieważ eliminacja odbywa się głównie przez nerki, nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na stężenie eksenatydu we krwi. Czynniki bez istotnego wpływu: płeć, rasa i masa ciała nie wpływają klinicznie istotnie na farmakokinetykę. Podeszły wiek: ograniczone dane wskazują na brak znaczących zmian ekspozycji do ok. 75 lat; po podaniu 10 µg średni wzrost AUC o 36% u pacjentów w wieku 75–85 lat względem osób w wieku 45–65 lat, prawdopodobnie w związku ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie. Dzieci i młodzież: dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów w wieku 12–16 lat z cukrzycą typu 2 dawka 5 µg dawała nieznacznie mniejsze AUC (o 16%) i Cmax (o 25%) niż u dorosłych; dla postaci o przedłużonym uwalnianiu u młodzieży i dzieci w wieku ≥10 lat z cukrzycą typu 2 dawka 2 mg dawała ekspozycję podobną do obserwowanej u dorosłych.