Carmustine Waymade

Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg karmustyny. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) 1 mL roztworu zawiera 3,3 mg karmustyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka rozpuszczalnika zawiera 3 mL bezwodnego etanolu (odpowiadającego 2,37 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek: Liofilizowane bladożółte płatki lub zastygła masa. Rozpuszczalnik: bezbarwna, klarowna ciecz. Współczynnik pH gotowych do użycia roztworów do wlewu wynosi od 4,0 do 6,8.

Karmustyna jest skuteczna w zwalczaniu następujących nowotworów złośliwych w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub innymi środkami leczniczymi (radioterapia, zabieg chirurgiczny):

• Guzy mózgu (glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak i wyściółczak) i przerzuty do mózgu
• Terapia II rzutu chłoniaka nieziarniczego i choroby Hodgkina
• Jako leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego w złośliwych chorobach hematologicznych (choroba Hodgkina/chłoniak nieziarniczy)
• Szpiczak mnogi – w skojarzeniu z glikokortykosteroidem takim jak prednizon.

Produkt leczniczy Carmustine Waymade powinien być podawany tylko przez specjalistów mających doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii i pod odpowiednim nadzorem medycznym.

Dawkowanie:

Dawki początkowe Zalecana dawka produktu leczniczego Carmustine Waymade stosowanego w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m2 dożylnie co 6 tygodni. Lek można podawać w dawce pojedynczej lub można podzielić go na podawane codziennie wlewy w dawkach 75 do 100 mg/m2 w dwóch kolejnych dniach.

Gdy produkt leczniczy Carmustine Waymade stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym lub u pacjentów, u których zmniejszona jest rezerwa szpikowa, dawki należy dostosować odpowiednio do profilu hematologicznego pacjenta, jak przedstawiono poniżej.

Monitorowanie i kolejne dawki Kolejny kurs leczenia produktem leczniczym Carmustine Waymade można podać dopiero wówczas, gdy parametry morfologii krwi powrócą od akceptowalnego poziomu (liczba płytek krwi powyżej 100 000/mm3, leukocytów powyżej 4000/mm3), co zwykle następuje w ciągu sześciu tygodni. Morfologię krwi należy często kontrolować, a ponownego kursu leczenia nie należy podawać przed upływem sześciu tygodni ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionej toksyczności hematologicznej.

Po podaniu wstępnej dawki kolejne dawki należy dostosować do odpowiedzi hematologicznej pacjenta na poprzednią dawkę, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Sugeruje się następujący orientacyjny schemat dostosowywania dawek:

Najniższy poziom po poprzedniej dawce Procent poprzedniej Leukocyty/mm3 Płytki krwi/mm3 dawki do podania >4000 >100 000 100% 3000 – 3999 75 000 – 99 999 100% 2000 – 2999 25 000 – 74 999 70% <2000 <25 000 50%

W przypadkach, gdy najniższa wartość po podaniu wstępnej dawki nie znajduje się w tym samym wierszu dla leukocytów i płytek krwi (np. liczba leukocytów >4000 i płytek krwi <25 000), wówczas należy stosować wartość odpowiadającą najniższej wartości procentowej poprzedniej dawki (np. liczba płytek krwi<25 000 – należy zastosować maksymalnie 50% poprzedniej dawki).

Nie ma ograniczeń co do okresu stosowania leczenia karmustyną. W przypadku, gdy nowotwór pozostaje nieuleczalny lub pojawiają się ciężkie lub nietolerowane działania niepożądane, leczenie karmustyną należy przerwać.

Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Karmustyna podawana jest dożylnie w dawce 300-600 mg/m2 w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami pacjentom ze złośliwą chorobą hematologiczną, przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Szczególne grupy pacjentów:

Dzieci i młodzież Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku: Zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku dawki należy dobierać ostrożnie, a w szczególności należy rozpoczynać podawanie produktu od dolnego końca zakresu dawek, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca; ponadto należy brać pod uwagę choroby współistniejące oraz stosowane leczenie innymi produktami leczniczymi. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność przy doborze dawki i kontrolować współczynnik filtracji kłębuszkowej, jak też odpowiednio zmniejszyć dawkę.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę produktu leczniczego Carmustine Waymade należy zmniejszyć w przypadku stwierdzenia zmniejszonej wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej.

Sposób podawania Produkt Carmustine Waymade jest przeznaczony do podawania dożylnego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu.

W procesie rekonstytucji proszku za pomocą dostarczonego rozpuszczalnika należy przygotować roztwór poprzez dodanie dodatkowo 27 mL wody do wstrzyknięć. Rekonstytuowany roztwór ma postać przejrzystego, bezbarwnego lub jasnożółtego płynu. Rekonstytuowany roztwór musi zostać następnie rozcieńczony z wykorzystaniem 500 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzyknięć lub roztworu dekstrozy 50 mg/mL (5%) do wstrzyknięć.

Otrzymany gotowy do użycia roztwór do infuzji należy niezwłocznie podać w dożylnym wlewie kroplowym, w okresie jednej do dwóch godzin, chroniąc go przed światłem. Czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż jedna godzina – w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podawania leku. Podczas podawania leku należy kontrolować miejsce wlewu dożylnego.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem znajduje się w punkcie 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężka depresja szpiku kostnego.
• Ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek.
• Dzieci i młodzież.
• Karmienie piersią.

Zaobserwowano toksyczność płucną z naciekami płucnymi i (lub) włóknieniem płuc, występującą z częstością do 30%. Zaburzenie to może wystąpić w ciągu 3 lat od podania leczenia i wydaje się, że jest ono zależne od dawki, przy czym dawka skumulowana 1200–1500 mg/m2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc. Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące już wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Należy wykonać wyjściowe badania czynności płuc i badanie rentgenowskie klatki piersiowej, a następnie należy często powtarzać badania czynności płuc w trakcie leczenia. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wartością wyjściową natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC) lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (ang. carbon monoxide diffusing capacity, DLCO) poniżej 70%.

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina, i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd).

Wykazano, że leczenie wysokimi dawkami karmustyny (zwłaszcza 600 mg/m2) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia toksyczności płucnych. W związku z tym u pacjentów z innym ryzykiem wystąpienia toksyczności płucnych stosowanie karmustyny należy rozważyć na tle ryzyka.

Po zastosowaniu leczenia wysokimi dawkami karmustyny wzrasta ryzyko wystąpienia i nasilenia zakażeń, toksycznego działania na serce, wątrobę, układ pokarmowy i nerki, chorób układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia).

Pacjenci z chorobami towarzyszącymi i większym stadium zaawansowania choroby są narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Należy to uwzględnić zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.

Czynność wątroby i nerek należy również skontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie monitorować w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

Neutropeniczne zapalenie jelit może wystąpić jako zdarzenie niepożądane związane z terapią po zastosowaniu leczenia chemioterapeutykami.

Karmustyna wykazuje działanie rakotwórcze u szczurów i myszy w dawkach mniejszych niż zalecana dawka dla ludzi na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 5.3).

Toksyczny wpływ na szpik kostny jest częstym i ciężkim działaniem niepożądanym karmustyny. Należy często wykonywać badanie morfologii krwi przez co najmniej sześć tygodni po podaniu dawki produktu. W przypadku obniżonej liczby krążących płytek krwi, leukocytów lub erytrocytów, w wyniku wcześniejszej chemioterapii lub z innego powodu, dawkę należy odpowiednio dostosować

• patrz tabela 1 w punkcie 4.2. Czynność wątroby, nerek i płuc należy regularnie kontrolować podczas leczenia (patrz punkt 4.8).

Dawek wielokrotnych produktu leczniczego Carmustine Waymade nie należy podawać częściej niż co sześć tygodni. Toksyczny wpływ karmustyny na szpik kostny ma charakter kumulatywny, w związku z czym należy rozważyć dostosowanie dawki na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi (nadir) po podaniu poprzednich dawek (patrz punkt 4.2).

Bezpośrednie podawanie karmustyny do tętnicy szyjnej uważa się za eksperymentalne i może być związane z toksycznym działaniem na oczy.

Podanie dawki wynoszącej 200 mg/mg2 osobie dorosłej o masie ciała 70 kg będzie skutkowało narażeniem na 109,7 mg/kg etanolu, co może doprowadzić do zwiększenia stężenia alkoholu we krwi o około 18,3 mg/100 mL. Dla porównania, dla osoby dorosłej, która wypije kieliszek wina lub 500 mL piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie 50 mg/100 mL. Jednoczesne podanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może doprowadzić do nagromadzenia etanolu oraz wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Ponieważ produkt ten jest zazwyczaj podawany powoli przez 6 godzin, działanie alkoholu może być ograniczone.

Fenytoina i deksametazon W przypadku stosowania chemioterapeutyków jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi należy oczekiwać zmniejszenia ich działania.

Cymetydyna Jednoczesne stosowanie cymetydyny prowadzi do opóźnionego, znacznego, spodziewanego, zwiększonego działania toksycznego karmustyny (ze względu na zahamowanie metabolizmu karmustyny).

Digoksyna Jednoczesne stosowanie z digoksyną prowadzi do opóźnionego, umiarkowanego, spodziewanego, zmniejszonego działania digoksyny (ze względu na zmniejszone wchłanianie digoksyny).

Melfalan Jednoczesne stosowanie melfalanu prowadzi do zwiększonego ryzyka toksycznego działania na płuca.

Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia i przez okres co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Mężczyznom należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia karmustyną i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża Nie należy podawać karmustyny pacjentkom w ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego produktu w czasie ciąży i dlatego należy dokładnie rozważyć korzyści w zestawieniu z ryzykiem działań toksycznych. Karmustyna wykazuje działanie embriotoksyczne u szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów, gdy jest podawana w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi (patrz punkt 5.3). Jeżeli produkt jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy karmustyna lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produkt Carmustine Waymade jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Nie wolno rozpoczynać karmienia piersią w czasie przyjmowania produktu i do siedmiu dni po jego zakończeniu (patrz punkt 4.3).

Płodność Karmustyna może zaburzać płodność u mężczyzn. Należy poinformować mężczyzn o potencjalnym ryzyku niepłodności i zalecić im uzyskanie porady w zakresie płodności/planowania rodziny przed rozpoczęciem leczenia karmustyną.

Carmustine Waymade nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość, że ilość alkoholu zawarta w tym produkcie leczniczym może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W tabeli przestawiono działania niepożądane, które zaobserwowano podczas leczenia tym produktem leczniczym, ale niekoniecznie muszą one mieć związek przyczynowy z tym produktem leczniczym. Ze względu na to, że badania kliniczne prowadzi się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych zaobserwowana w badaniach klinicznych może nie odzwierciedlać częstości występowania obserwowanej w praktyce klinicznej. Działania niepożądane są na ogół uwzględniane, jeśli wystąpiły u więcej niż 1% pacjentów w monografii produktu lub w kluczowych badaniach i (lub) jeśli uznano je za istotne klinicznie. Gdy dostępne są badania kontrolowane za pomocą placebo, działania niepożądane są uwzględniane, jeśli ich częstość występowania jest o ≥5% większa w grupie leczonej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane karmustyny wymienione według klasy układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, według malejącej ciężkości, zgodnie z następującą konwencją:

• bardzo często (≥1/10),
• często (≥1/100 do <1/10),
• niezbyt często (≥1/1000 do <1/100),
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1000),
• bardzo rzadko (<1/10 000),
• częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości:

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość występowania	Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Ostra białaczka, dysplazja szpikukostnego – po długotrwałym stosowaniu.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Supresja szpiku kostnego.
	Często	Niedokrwistość.
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ataksja, zawroty głowy, ból głowy.
	Często	Encefalopatia (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) ograniczającą).
	Częstość nieznana	Bóle mięśni, stan padaczkowy, napady drgawkowe, napady typu „grand mal”.
Zaburzenia oka	Bardzo często	Toksyczne działanie na oczy, przemijające zaczernweez ipowospokówokoikniwwyraźnewidze ii n enie du j rwet ó e siatkówkowych.
Zaburzenia serca	Bardzo często	Niedociśnienie z powodu zawartości alkoholuw rozpuszczalniku (podczas leczenia dużymi dawkami).
	Częstość nieznana	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Zapalenie żył.
	Rzadko	Choroba zarostowa żył (podczasleczenia dużymi dawkami).
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Toksyczność płucna, włóknienie śródmiąższowe (podczas przedłużonegoleczenia i w skumulowanej dawce)* Zapalenie płuc.
	Rzadko	Włóknienie śródmiąższowe (podczas małymi dawkami). ainezcel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Możliwość wywoływania wymiotów.Nudności i wymioty – nasilone.
	Często	Jadłowstręt, ,aicrapaz biegunka, ustnej. einelapaz ymaj
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hepatotoksyczność, odwracalna, opóźniona do 60 dni po podaniu produktu leczniczego (podczas leczenia dużymi dawkami i ograniczająca dawkę) objawiająca się: - odwracalnym podwyższeniem poziomu bilirubiny, - odwracalnym podwyższeniem aktywności fosfatazy alkalicznej, - odwracalnym podwyższeniem aktywności AspAT.
Zaburzenia skóry podskórnej i tkanki	Bardzo często	Zapalenie skóry p o uinawosots ,mywocsjeim zmniejszające się w przypadku mniejszego stężenia produktu, przebarwienia, przemijające, w razie przypadkowego kontaktu ze skórą.
	Często	Łysienie, uderzenia gorąca (ze względu zawartość alkoholu w na rozpuszczalniku; bardziej nasilone w przypadku podania w czasie <1–2 h), reakcja w miejscu .aicęinkyzrtsw
	ćśotsęzC nieznana	Zagrożenie wynaczynieniem: substancja powodująca powstawanie pęcherzy.
Zaburzenia dróg keren i moczowych	okdazR	Toksyczność nerkowa.
układu ainezrubaZ ogezcdorzor i isreip	okdazR	Ginekomastia.
	Częstość ananzein	Niepłodność, teratogeneza.
ainezrubaZ umzilobatem i odżywiania	Częstość ananzein	(hipokaliemia, ainezrubaZ elektrolitowe hipomagnezemia i hipofosfatemia)

• Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia kscrhweimotawtaómrcizkegoonduykcjoobniuetj.ącDyomtyicohrcazzapsozwprizęeksszzcozneepireynziyukkooompóisryewk amnaocdielarzsyasmtyecghoulkełcazdeunia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan cyklofosfamid) lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina, i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd).

Opis wybranych działań niepożądanych:

Supresja szpiku kostnego Supresja szpiku kostnego występuje bardzo często i rozpoczyna się 7–14 dni po podaniu leku oraz ustępuje 42–56 dni po jego podaniu. Supresja szpiku kostnego jest zależna od dawki i dawki skumulowanej; często ma przebieg dwufazowy.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Włóknienie płuc (ze skutkiem śmiertelnym), nacieki płucne.

Toksyczność płucną obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 30%. W przypadkach, w których toksyczność płucna rozpoczyna się wcześnie (w ciągu 3 lat od leczenia), występowały nacieki płucne i (lub) włóknienie płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Pacjenci byli w wieku od 22 miesięcy do 72 lat. Czynniki ryzyka obejmują palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Częstość występowania działań niepożądanych jest prawdopodobnie związana z dawką; skumulowane dawki 1200–1500 mg/m2 były związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem zwłóknienia płuc. Podczas leczenia należy regularnie wykonywać badania czynnościowe płuc (FVC, DLCO). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wyjściową wartością natężonej pojemności życiowej lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla wynoszącą <70% wartości należnej.

U pacjentów, którzy otrzymywali karmustynę w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, opisano przypadki bardzo opóźnionego zwłóknienia płuc (do 17 lat po leczeniu).

Długoterminowa obserwacja kontrolna 17 pacjentów, którzy przeżyli guzy mózgu w dzieciństwie wykazała, że u 8 z nich rozwinęło się zwłóknienie płuc. Dwa z tych 8 przypadków śmiertelnych wystąpiły w okresie pierwszych 3 lat leczenia, a 6 z nich miało miejsce 8–13 lat po leczeniu. Mediana wieku pacjentów, którzy zmarli podczas leczenia, wynosiła 2,5 roku (1–12 lat), a mediana wieku osób, które przeżyły przez długi czas po leczeniu, wynosiła 10 lat (5–16 lat). Wszyscy pacjenci w wieku poniżej 5 lat w momencie leczenia zmarli z powodu zwłóknienia płuc; ani dawka karmustyny, ani dodatkowa dawka winkrystyny lub napromienianie kręgosłupa nie miały wpływu na ryzyko zgonu.

U wszystkich pozostałych osób objętych obserwacją rozpoznano zwłóknienie płuc. Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat – patrz punkt 4.3.

Toksyczność płucną obserwowano również w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu – jako przypadki zapalenia płuc i choroby śródmiąższowej płuc. Zapalenie płuc obserwowano po zastosowaniu dawek >450 mg/m2, a chorobę śródmiąższową płuc – po długotrwałym leczeniu i po podaniu dawki skumulowanej >1400 mg/m2.

Możliwość wywoływania wymiotów Ryzyko wystąpienia wymiotów jest wysokie po podaniu dawek >250 mg/m2 oraz wysokie do umiarkowanego po podaniu dawek ≤250 mg/m2. Nudności i wymioty są nasilone i pojawiają się w ciągu 2–4 godzin od podania produktu leczniczego oraz utrzymują się przez 4–6 godzin.

Toksyczność nerkowa Toksyczność nerkowa występuje rzadko, ale może występować w przypadku dawek skumulowanych <1000 mg/m2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Głównym objawem zatrucia jest supresja szpiku kostnego. Ponadto mogą wystąpić następujące poważne działania niepożądane: martwica wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie mózgu i rdzenia. Nie jest dostępna swoista odtrutka.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwnowotworowy, środki alkilujące, pochodne nitrozomocznika, kod ATC: L01AD01

Mechanizm działania Karmustyna jest nieswoistym lekiem przeciwnowotworowym działającym na fazy cyklu komórkowego, który wywiera działanie cytotoksyczne na nowotwór w wielu mechanizmach. Jako środek alkilujący może ona alkilować reaktywne miejsca na nukleoproteinach, co zakłóca syntezę DNA i RNA oraz naprawę DNA. Jest w stanie tworzyć wiązania krzyżowe pomiędzy nićmi DNA, co uniemożliwia replikację i transkrypcję DNA. Wiadomo też, że karmustyna może karbamylować reszty lizynowe na białkach, powodując nieodwracalną inaktywację enzymów, w tym reduktazy glutationowej. Aktywność karbamylacyjna karmustyny jest ogólnie uważana za mniej znaczącą niż aktywność alkilująca w jej działaniu przeciwnowotworowym, jednak karbamylowanie może hamować procesy naprawy DNA.

Działanie farmakodynamiczne Przeciwnowotworowe i toksyczne działania karmustyny mogą być związane z jej metabolitami. Karmustyna i podobne do niej pochodne nitrozomocznika są nietrwałe w roztworach wodnych i ulegają samoistnemu rozpadowi do reaktywnych związków pośrednich, które są zdolne do alkilowania i karbamylowania. Uważa się, że pośrednie związki alkilujące odpowiadają za działanie przeciwnowotworowe karmustyny. Jednak opinie są podzielone w odniesieniu do roli karbamylujących związków pośrednich jako mediatorów biologicznych działań pochodnych nitrozomocznika. Z jednej strony zaobserwowano, że ich aktywność karbamylacyjna przyczynia się do cytotoksycznych właściwości leków macierzystych poprzez hamowanie enzymów naprawczych DNA. Z drugiej strony bierze się pod uwagę, że związki karbamylujące mogą pośredniczyć w pewnych toksycznych działaniach karmustyny.

Karmustyna łatwo przenika przez barierę krew-mózg ze względu na swój charakter lipofilowy.

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Carmustine Waymade nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na wysokie ryzyko toksyczności płucnej.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja Karmustyna ulega szybkiemu rozpadowi po podaniu dożylnym – już po 15 minutach nie wykrywa się niezmienionej substancji. Ze względu na dobrą rozpuszczalność w lipidach i brak jonizacji przy fizjologicznym pH, karmustyna bardzo dobrze przenika przez barierę krew-mózg. Poziom radioaktywności w płynie mózgowo-rdzeniowym jest o co najmniej 50% wyższy niż zmierzony w tym samym czasie w osoczu. Kinetyka karmustyny u ludzi charakteryzuje się modelem dwukompartmentowym. Po wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę stężenie karmustyny w osoczu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Okres półtrwania α wynosi 1–4 minuty, a okres półtrwania β wynosi 18–69 minut.

Metabolizm Przyjmuje się, że metabolity karmustyny są odpowiedzialne za jej działanie przeciwnowotworowe i toksyczne.

Eliminacja Około 60–70% całkowitej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 96 godzin, a około 10% jako CO2 przez drogi oddechowe. Los pozostałej części jest nieokreślony.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Karmustyna wykazywała działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów oraz działanie embriotoksyczne u królików w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi. Karmustyna zaburzała płodność samców szczura w dawkach wyższych niż dawki stosowane u ludzi. Karmustyna, w klinicznie istotnych dawkach, wykazywała działanie rakotwórcze u szczurów i myszy.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek Produkt nie zawiera substancji pomocniczych. Rozpuszczalnik Etanol bezwodny.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Zgodność/Niezgodność z pojemnikami Roztwór dożylny jest niestabilny w pojemnikach z polichlorku winylu. Roztwór karmustyny może być podawany wyłącznie ze szklanych buteleczek lub pojemnika z polipropylenu. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Po przeprowadzeniu rekonstytucji zgodnie z zaleceniami, Karmustyna Waymade jest stabilna przez 24 godziny pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C - 8°C w szklanym pojemniku nieprzepuszczającym światła.

Rekonstytuowany roztwór musi zostać rozcieńczony z wykorzystaniem 500 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) lub roztworu dekstrozy 50 mg/mL (5%) w pojemniku ze szkła lub polipropylenu. Należy go przechowywać w temperaturze pokojowej, chronić przed światłem i wykorzystać w ciągu 4 godzin. Roztwory te są również stabilne przez 24 godziny pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C i dodatkowo przez 6 godzin w temperaturze pokojowej pod warunkiem chronienia przed światłem.

Uwzględniając ryzyko zanieczyszczenia produktu przez drobnoustroje, należy go zastosować natychmiast, chyba że sposób otwarcia / rekonstytucji / rozcieńczenia wyklucza takie zagrożenie. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast wykorzystany, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu kartonowym, aby chronić je przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek: Szklana fiolka typu I, z oranżowego szkła (30 mL) z szarą zatyczką 20 mm z gumy bromobutylowej i zamknięciem typu flip-off.

Rozpuszczalnik: Szklana fiolka typu I, bezbarwna (5 mL) z szarą zatyczką 13 z gumy chlorobutylowej i zamknięciem typu flip-off

Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę ze 100 mg proszku koncentratu do wlewu oraz jedną fiolkę z 3 mL rozpuszczalnika.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt zawierający karmustynę w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji nie zawiera substancji konserwujących i nie jest przeznaczony do używania w fiolkach wielodawkowych. Rekonstytucję oraz dodatkowe rozcieńczenie należy wykonywać w warunkach aseptycznych.

Suchy zamrożony produkt nie zawiera żadnych konserwantów i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Liofilizat może mieć postać suchych płatków lub suchej zastygłej masy. Obecność oleistej warstwy może wskazywać na stopienie produktu leczniczego. Takie produkty nie nadają się do użycia ze względu na ryzyko przekroczenia temperatury 30°C. Takiego produktu leczniczego nie należy używać. W razie wątpliwości co do tego, czy produkt pozostawał w odpowiednich warunkach chłodzenia, należy niezwłocznie sprawdzić wszystkie fiolki w kartoniku. W celu weryfikacji należy umieścić fiolkę w jasnym świetle.

Rekonstytucja i rozcieńczanie na potrzeby wlewu Rozpuścić 100 mg liofilizowanej karmustyny w proszku w 3 mL dostarczonego w opakowaniu sterylnego schłodzonego rozpuszczalnika (etanolu bezwodnego). Karmustynę należy całkowicie rozpuścić w etanolu przed dodaniem sterylnej wody do wstrzykiwań. Następnie w sposób aseptyczny dodać 27 mL sterylnej wody do wstrzykiwań do roztworu alkoholu. Uzyskany roztwór podstawowy w ilości 30 mL należy dokładnie wymieszać. Rekonstytucja przeprowadzona zgodnie z zaleceniami daje efekt w postaci przejrzystego roztworu (bezbarwnego lub jasnożółtego).

Przed użyciem fiolek z rekonstytuowaną substancją należy sprawdzić, czy nie wytworzyły się w nich kryształy. W takim przypadku można je rozpuścić, podgrzewając fiolkę do temperatury pokojowej i potrząsając nią. Po rekonstytucji Karmustyna Waymade jest stabilna przez 24 godziny pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C - 8°C w szklanym pojemniku nieprzepuszczającym światła.

Rekonstytuowany roztwór musi zostać następnie rozcieńczony z wykorzystaniem 500 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) lub roztworu dekstrozy 50 mg/mL (5%). Rekonstytuowanym i rozcieńczonym roztworem (tzn. roztworem gotowym do użycia) należy przed podaniem potrząsać przez co najmniej 10 sekund. Gotowy do użycia roztwór należy przechowywać w temperaturze pokojowej w nieprzepuszczającym światła pojemniku ze szkła lub polipropylenu i zużyć w ciągu 4 godzin. Roztwory te są również stabilne przez 24 godziny pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C i dodatkowo przez 6 godzin w temperaturze pokojowej pod warunkiem chronienia przed światłem.

Rekonstytuowany i rozcieńczony roztwór (tzn. roztwór gotowy do użycia) musi zostać podany dożylnie w postaci kroplówki trwającej 1 do 2 godzin. Wlew należy przeprowadzić z wykorzystaniem niezawierających PCW pojemników z polietylenu. Do podania wlewu produktu leczniczego można zastosować wyłącznie odpowiedni pojemnik ze szkła lub polipropylenu. Należy się upewnić, że pojemniki z polipropylenu nie zawierają PCW ani DEHP. Karmustyna ma niską temperaturę topnienia (30,5°C – 32,0°C lub 86,9°F – 89,6°F). Ekspozycja leku na taką temperaturę (lub wyższą) spowoduje jego skroplenie oraz powstanie oleistej warstwy na fiolkach. Wskazuje to na rozpad substancji – w takim przypadku fiolki należy wyrzucić.

Przeprowadzenie wlewu Karmustyny Waymade w krótszym czasie może wywołać silny ból i uczucie pieczenia w miejscu wstrzyknięcia. Miejsce wstrzyknięcia należy monitorować przez cały czas podawania leku (patrz punkt 4.2).

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących bezpiecznego obchodzenia się z lekami przeciwnowotworowymi oraz ich usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Waymade B.V. Herikerbergweg 88, 1101CM Amsterdam, Holandia

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: