Karmustyna

Nieswoisty względem faz cyklu komórkowego lek przeciwnowotworowy z grupy środków alkilujących, pochodna nitrozomocznika. Wywiera działanie cytotoksyczne na nowotwór w wielu mechanizmach. Jako środek alkilujący alkiluje reaktywne miejsca nukleoprotein, co zakłóca syntezę DNA i RNA oraz naprawę DNA. Tworzy wiązania krzyżowe między nićmi DNA, uniemożliwiając replikację i transkrypcję. Karbamylacja: może karbamylować reszty lizynowe białek, powodując nieodwracalną inaktywację enzymów, w tym reduktazy glutationowej. Aktywność karbamylacyjna jest uznawana za mniej znaczącą niż alkilująca w działaniu przeciwnowotworowym, jednak karbamylowanie może hamować procesy naprawy DNA. Rola metabolitów: przeciwnowotworowe i toksyczne działania karmustyny mogą być związane z jej metabolitami. Karmustyna i podobne pochodne nitrozomocznika są nietrwałe w roztworach wodnych i ulegają samoistnemu rozpadowi do reaktywnych związków pośrednich zdolnych do alkilowania i karbamylowania. Za działanie przeciwnowotworowe odpowiadają prawdopodobnie pośrednie związki alkilujące. Rola związków karbamylujących jako mediatorów działań pochodnych nitrozomocznika pozostaje sporna – z jednej strony ich aktywność karbamylacyjna przyczynia się do cytotoksyczności poprzez hamowanie enzymów naprawczych DNA, z drugiej mogą pośredniczyć w niektórych działaniach toksycznych. Farmakokinetyka istotna dla mechanizmu: łatwo przenika przez barierę krew–mózg ze względu na charakter lipofilowy. Podana dożylnie jest szybko metabolizowana i po 15 minutach nie wykrywa się niezmienionego leku; metabolity mają znacznie dłuższy okres półtrwania i uznaje się je za odpowiedzialne za działanie.

Cytostatyk stosowany u dorosłych w zwalczaniu nowotworów złośliwych, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub innymi środkami leczniczymi (radioterapia, zabieg chirurgiczny). Stosowany w leczeniu paliatywnym. Guzy mózgu: glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak i wyściółczak oraz przerzuty do mózgu. Terapia II rzutu chłoniaka nieziarniczego i choroby Hodgkina. Nowotwory przewodu pokarmowego. Czerniak złośliwy w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Szpiczak mnogi – w skojarzeniu z glikokortykosteroidem, np. prednizonem. Leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego w złośliwych chorobach hematologicznych (choroba Hodgkina/chłoniak nieziarniczy).

Podawany wyłącznie przez specjalistów doświadczonych w chemioterapii, pod odpowiednim nadzorem medycznym. Powinien być podawany tylko przez specjalistów mających doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii i pod odpowiednim nadzorem medycznym. Monoterapia (pacjenci wcześniej nieleczeni): zalecana dawka w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m2 pc. dożylnie co 6 tygodni. Możliwe podanie w dawce pojedynczej lub podzielenie na codzienne wlewy po 75 do 100 mg/m2 pc. w dwóch kolejnych dniach. Terapia skojarzona / zmniejszona rezerwa szpikowa: w skojarzeniu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym lub u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą szpikową dawki dostosowuje się do profilu hematologicznego. Kondycjonowanie przed przeszczepieniem: dożylnie w dawce 300–600 mg/m2 w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami u pacjentów ze złośliwą chorobą hematologiczną, przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Monitorowanie i kolejne dawki: kolejny kurs można podać dopiero po powrocie parametrów morfologii do akceptowalnych wartości (płytki >100 000/mm3, leukocyty >4000/mm3), co zwykle następuje w ciągu sześciu tygodni. Morfologię należy często kontrolować, a ponownego kursu nie podawać przed upływem sześciu tygodni ze względu na możliwość opóźnionej toksyczności hematologicznej. Kolejne dawki dostosowuje się do odpowiedzi hematologicznej na dawkę poprzednią, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z lekami mielosupresyjnymi. Orientacyjny schemat redukcji dawki wg najmniejszej wartości po dawce poprzedniej: leukocyty >4000 i płytki >100 000 – 100%; leukocyty 3000–3999 lub płytki 75 000–99 999 – 100%; leukocyty 2000–2999 lub płytki 25 000–74 999 – 70% dawki poprzedniej. Zaburzenia czynności nerek: dawkę należy zmniejszyć w razie stwierdzenia obniżonego współczynnika filtracji kłębuszkowej. Osoby w podeszłym wieku: dawki dobierać ostrożnie, rozpoczynając od dolnego końca zakresu, ze względu na większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz choroby współistniejące i inne stosowane leczenie. Ze względu na większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek należy kontrolować współczynnik filtracji kłębuszkowej i odpowiednio zmniejszyć dawkę. Dzieci i młodzież: nie należy podawać poniżej 18 lat ze względu na wysokie ryzyko toksyczności płucnej. Sposób podania: wyłącznie dożylnie, po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu. Roztwór podstawowy rozcieńcza się do 500 mL roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) lub roztworem dekstrozy 50 mg/mL (5%). Gotowy roztwór podaje się niezwłocznie w dożylnym wlewie kroplowym trwającym od jednej do dwóch godzin, chroniąc przed światłem; czas wlewu nie powinien być krótszy niż jedna godzina, w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podania. Podczas podawania należy kontrolować miejsce wlewu dożylnego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne nitrozomocznika - ciężka depresja szpiku kostnego lub mielosupresja - ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek - dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat - okres karmienia piersią Ostrożnie: - czynniki ryzyka toksyczności płucnej: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, wcześniejsze nieprawidłowości radiologiczne oraz sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej - równoczesne stosowanie innych leków mogących powodować uszkodzenie płuc - wyjściowa wartość FVC lub DLCO poniżej 70% - skumulowana dawka 1200–1500 mg/m² pc. zwiększająca ryzyko zwłóknienia płuc - schematy kondycjonujące i przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych, zwłaszcza u kobiet, ze względu na ryzyko toksyczności płucnej - leczenie wysokimi dawkami (zwłaszcza 600 mg/m²) przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych zwiększające ryzyko toksyczności płucnej - leczenie wysokimi dawkami zwiększające ryzyko zakażeń oraz toksyczności sercowej, wątrobowej, pokarmowej, nerkowej, neurologicznej i zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia) - choroby współistniejące oraz zaawansowane stadium choroby zwiększające ryzyko działań niepożądanych - podeszły wiek - zaburzenia czynności wątroby i nerek wymagające kontroli przed i regularnie w trakcie leczenia - wcześniejsze zmniejszenie liczby płytek, leukocytów lub erytrocytów wymagające dostosowania dawki - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni – konieczność skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu - ryzyko neutropenicznego zapalenia jelit po chemioterapii - ryzyko miejscowej toksyczności tkanek miękkich z wynaczynienia z obrzękiem, bólem, rumieniem, pieczeniem i martwicą skóry - nieumyślne podanie dotętnicze grożące ciężkim uszkodzeniem tkanek - podanie do tętnicy szyjnej jako postępowanie eksperymentalne, z ryzykiem toksyczności ocznej - ryzyko oparzeń i nadmiernej pigmentacji skóry po kontakcie z odtworzonym roztworem - działanie rakotwórcze u szczurów i myszy w dawkach mniejszych niż zalecane dla ludzi - bardzo opóźnione zwłóknienie płuc (do 17 lat po leczeniu) u osób otrzymujących karmustynę w dzieciństwie lub okresie dojrzewania

Cymetydyna: nasila toksyczność karmustyny wskutek zahamowania jej metabolizmu, prowadząc do opóźnionego, znacznego zwiększenia działania toksycznego oraz nasilonej mielotoksyczności (leukopenii i neutropenii). W jednym z opisów u 6 z 8 pacjentów otrzymujących pierwszy cykl karmustyny ze steroidami i profilaktycznie cymetydyną obserwowano spadki liczby leukocytów i płytek znacznie poniżej wartości przypisywanych samej karmustynie. Leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, deksametazon): jednoczesne stosowanie chemioterapeutyków z lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się ze spodziewanym osłabieniem ich działania. Digoksyna: skojarzenie prowadzi do opóźnionego, umiarkowanego zmniejszenia działania digoksyny wskutek jej upośledzonego wchłaniania. Melfalan: łączne stosowanie zwiększa ryzyko toksycznego działania na płuca. Inne leki mielosupresyjne: w skojarzeniu z metotreksatem, cyklofosfamidem, prokarbazyną, chlorometyną (iperytem azotowym), fluorouracylem, winblastyną, aktynomycyną (daktynomycyną), bleomycyną lub doksorubicyną (adriamycyną) – a także u chorych z ograniczoną rezerwą szpikową z powodu choroby lub wcześniejszego leczenia – może wystąpić trombopenia i leukopenia. Możliwa jest oporność krzyżowa z innymi substancjami alkilującymi, np. chlorometyną i cyklofosfamidem.

Przeciwwskazana w ciąży – karmustyny nie należy podawać pacjentkom w ciąży. Bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży nie zostało ustalone, dlatego wymaga starannego rozważenia korzyści wobec ryzyka działań szkodliwych. W badaniach na zwierzętach wykazuje działanie embriotoksyczne u szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów, gdy jest podawana w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi. W razie stosowania w okresie ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia konieczne jest poinformowanie pacjentki o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja – przeciwwskazana. Nie wiadomo, czy karmustyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego, a zagrożenia dla noworodków/niemowląt nie można wykluczyć. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia oraz przez siedem dni po jego zakończeniu. Płodność: karmustyna może zaburzać płodność u mężczyzn; mężczyzn należy poinformować o potencjalnym ryzyku niepłodności i zalecić uzyskanie porady w zakresie płodności/planowania rodziny przed rozpoczęciem leczenia.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak uwzględnić, że zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy, które mogą ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sama karmustyna nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu dożylnym karmustyna ulega szybkiemu rozpadowi – już po 15 minutach nie wykrywa się niezmienionej substancji. Metabolity mają znacznie dłuższy okres półtrwania i przyjmuje się, że odpowiadają za jej aktywność; uważa się, że są odpowiedzialne zarówno za działanie przeciwnowotworowe, jak i toksyczne. Kinetyka: model dwukompartmentowy; po wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę stężenie w osoczu zmniejsza się dwufazowo. Okres półtrwania α wynosi 1–4 minuty, a okres półtrwania β 18–69 minut. Dystrybucja: dzięki dobrej rozpuszczalności w lipidach i brakowi jonizacji przy fizjologicznym pH bardzo dobrze przenika przez barierę krew–mózg, pojawiając się w płynie mózgowo-rdzeniowym w znacznych stężeniach niemal natychmiast po iniekcji dożylnej. Poziom radioaktywności w płynie mózgowo-rdzeniowym jest o co najmniej 50% wyższy niż w osoczu w tym samym czasie. Eliminacja: głównie nerkowa – około 60–70% całkowitej dawki wydalane jest z moczem w ciągu 96 godzin, a około 10% jako CO₂ przez drogi oddechowe; los pozostałych 20–30% jest nieokreślony.