Celdoxome pegylated liposomal

eᵍ

nd

ż Produkt leczniczy Celdoxome pe zgaylrazteerzulitpaomsoi mal jest wskazany u dorosłych:

• w monoterapii raka pierswi p u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego z
• w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia pierwszego rzutu związkami p palactjyennytbó zwᵉakończyła się niepowodzeniem
• w leczeniu z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, y którzy wcześnziej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani c transplantacji szpiku kostnego lub się do niej nie kwalifikują i
• w leczeniun mięsaka Kaposiego (ang. Kaposi’s sarcoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą lic z zbą CD4 (< 200 limfocytów CD4/mm3 ) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry c lub nearządów wewnętrznych.

Produkt lelcₚzᵢnᵢiczy Celdoxome pegylated liposomal może być stosowany u pacjentów z AIDS-KS w t chemiotera pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniej stosowanej chemioterapii uᵏ z co najmniej dwóch spośród następujących leków: alkaloidów barwinka, sbkleoojamrzyocnyenjy, ził sotżaonndeajrdowej postaci farmaceutycznej doksorubicyny (lub innej antracykliny), oobᵈserwowano postęp choroby lub brak tolerancji.

Pʳ

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi doksorubicyny chlorowodorku.

Dawkowanie u t o Rak piersi lub rak jajnika r b.

o Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać dożylnie w dawce 50 mg/m² pc co 4 tygodnie, o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie.

dᵒ

Szpiczak mnogi e i n Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać dożylnie w dawece 30 mg/m2 pc. w 4. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnej infuzzji, podanej c niezwłocznie po infuzji bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuzjeₙₜpodanie dawki 1,3 mg/m² pc. w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tygodniowych cyklach leczenia. Lseczenie należy kontynuować, dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacje toleruje leczenie.

pᵘ

Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 godzin, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być dᵒ

mniejsza niż 72 godziny.

nᵃ

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS

a ,

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy n poⁱdawać dożylnie w dawce 20 mg/m² pc.

co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych niż 10e dni gdyż nie można wykluczyć kumulacji l produktu leczniczego i nasilenia toksyczności. W celuo uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenwie należy kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną. z pᵒ

Wszystkie grupy pacjentów

objawyo

g Jeśli u pacjenta występują wczesne przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na infuzję przeciwhistaminowe

(patrz punkty 4.4 i 4.8), należy natychmiast przerwać podawanie infuzji, zastosować odpowiednią nᵉ

premedykację (leki ż i (lub) krótko działające kortykosteroidy) i ponowić leczenie z mniejszą szybkością.

wᵃ

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal

z e W celu opanowania działbań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność y hematologicz pnrao,d duakwtzuka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji c ₙₒ

dawkowania leczniczego Celdoxome pegylated liposomal w związku z działaniami i niepożądanymi pnoCdariterwia, ta NbCelIa-cChT pCo)n.iżej. Stopnie toksyczności przedstawione w tabelach oparte zty zostały na kryteriach toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute c Common Toexici l t Tabele dotyczące PPE (tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (tabela 2) przedstawiają schemat modyfikacji uᵏ zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja dzaalweckaonweagnoia4-tygodniowego cyklu leczenia). Jeśli wymienione objawy toksyczności wystąpią u poaᵈcćjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2-3-tygodniowy cykl leczenia może by zmodyfikowany w podobny sposób.

Pʳ

Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy (tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS jest podany poniżej pod tabelą 4.

Tabela 1. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (PPE)

	Tydzień po poprzedniej dawce produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal u t
Stopień toksyczności w aktualnej ocenie	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień o r powrócić
Stopień 1. (łagodny rumień, obrzęk lub łuszczenie się nieograniczające codziennej aktywności)	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła - należy odczekać dodatkowy tydzień	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła – należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o oᵇ 25%; do 4-tygodniowej przerwy dᵒ e ⁱ Zeⁿ ejszyćni zₘ c
Stopień 2. (rumień, łuszczenie się lub obrzęk utrudniający, lecz nie uniemożliwiający normalnej aktywności fizycznej; małe pęcherze lub owrzodzenia o średnicy mniejszej niż 2 cm)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekaćdodatkowy tydzień suᵖdᵒnᵃai	z dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy
Stopień 3. (tworzenie się pęcherzy, owrzodzeń lub obrzęków utrudniających chodzenie lub normalną codzienną aktywność; niemożliwe noszenie normalnej odzieży)	Należy odczekaćdodatkowy tydzieńwᶻpᵒᵒeᵍn	eⁿ l Należy odczekać ododatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku
Stopień 4. (rozległe lub miejscowe procesy powodujące powikłania związane z zakażeniami lub wymagające pozostaniay w łóżku bądź z c hospitalizacii)j napalenie	odczekać Nalaży tydzieńeż dowatkowyd ᶻ bᵉ	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku

z Tabela 2. c Z jamy ustnej e

l kᵗ	Tydzień po poprzedniej dawce produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal
Stupień toksycznościo dw aktualnej ocenie o	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1. (bezbolesne owrzodzenie, rumień lub niewielka bolesność)	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3 lub 4.; jeśli wystąpiło - należy odczekać dodatkowy	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiło - należy odczekać dodatkowy	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy lub na podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku

Pʳ

	tydzień	tydzień
Stopień 2. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, ale z możliwością jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy lub na podstawie ocenyu lekarza zaprzestaćoᵗ podawania lekur
Stopień 3. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie bez możliwości jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać oᵇ podawania leku dᵒ e
Stopień 4. (wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień s	n Zaprzestaćⁱ eodawania leku p z c z

Tabela 3. Toksyczność hematologiczna [bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil pᵘ

count, ANC) lub płytek krwi] – postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika dᵒ

STOPIEŃ	ANC	PŁYTKI KRWI	nᵃ MODYFIKACJA
Stopień 1.	1 500 – 1 900	75 000 - 150 000	Wznowić leczenie bez zmniejszenia dawki. a
Stopień 2.	1 000 - < 1 500	50 000 - < 75 000	Nalieży odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1 500 i płytek krwi ≥ 75 000; podać ponownie bez eⁿ l zmniejszenia dawki.
Stopień 3.	500 - < 1 000	o 25 000 - < 50 000 w z o	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1 500 i płytek krwi ≥ 75 000; podać ponownie bez zmniejszenia dawki.
Stopień 4.	< 500	25 0p00 < o eᵍ	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1 500 i płytek krwi ≥ 75 000; zmniejszyć dawkę o 25% lub kontynuować leczenie pełną dawką podając czynnik wzrostu.

n W przypadku pacjentów ze szpiczakżiem mnogim, leczonych produktem leczniczym Celdoxome a pegylated liposomal w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie jamy w ustnej, dawka produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami w tabeli 1z oraz tabeli 2. Tabela 4 przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bᵉ

Celdoxome pegylated liposomal i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dyaₜwᵤkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawa rte są w z Charakterystyce Produk Leczniczego bortezomibu.

c i cznenia

Tabela 4. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal w trakcie z c skojarzonego z bortezomibem – pacjenci ze szpiczakiem mnogim eˡᵉ

l

Stan ptcjentaa k	Celdoxome pegylated liposomal	Bortezomib
Gouczkₘ ≥ 38°C oraz ANCrą₀₀/a ₘ < 1 0 3 oᵈ r	Nie podawać należnej dawki produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia; jeśli po 4. dniu, kolejną dawkę należy zmniejszyć o 25%.	Zmniejszyć kolejną dawkę o 25%.

P

W którymkolwiek dniu podania produktu po 1. dniu każdego cyklu: liczba płytek krwi < 25 000/mm³ hemoglobina < 8 g/dl ANC < 500/mm³	Nie podawać należnej dawki produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia. Jeśli objawy wystąpiły po 4. dniu, należy zmniejszyć dawkę o 25% w kolejnych cyklach w przypadku, gdy dawka bortezomibu jest zmniejszona z powodu toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy*.	Nie podawać należnej dawki. Jeśli w cyklu leczenia doszło do odstąpienia od podania 2 lub więcej dawek produktu, w kolejnych cyklach zmniejszyć u dawkę o 25%. oᵗ ʳ oᵇ dᵒ
Wystąpienie 3. lub 4. stopnia toksyczności poza-hematologicznej	Nie podawać dawki produktu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia < 2., i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich kolejnych dawek.	Nie podawać daeki produktuw tak długo, aż naⁱstąpi poprawa stanu do stoenia < 2., ipⁿ zmniejszyz dawkowanie o 25%ć c wszz stkich kolejnychy ᵈˡᵃweˢ.da uk
Ból neuropatyczny lub neuropatia obwodowa	Bez modyfikacji dawki.	Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego bortezomibu. ᵖ

• w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowanidaᵒ bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego bortezomibu nᵃ

U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem Celdoxome pegylated a liposomal, toksyczność hematologiczna może powodować konieczność zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki. Nⁱ ależy okresowo przerwać leczenie eⁿ

doksorubicyną liposomalną, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil l count, ANC) jest < 1 000/mm³ i (lub) liczba płytek krwi jest < 50 000/mm³. Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest < 1 000/wmmᵒ³, w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF).

ᶻ pᵒ

Zaburzenia czynności wątroby

o Farmakokinetyka doksorubicyny liposomalnej zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze

ᵍ zwiększonym całkowitym stężeniem bnilᵉirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniemż bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkę produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal u pacjentów z zaburzoną czynnością wᵃ

wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicᶻach 1,2 - 3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest >b 3,ᵉ0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwyiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w dzrugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj.

c jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu można zwiększyć dawkę do pełnej nⁱ

wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu możnazwiększyć dawkę do z 75% pełnej wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnyche cᶜyklach. Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal można podawać pacjentom z l przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów ᵗ do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed wątrobᵏowych leczenia produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal należy dokonać oceny crozzypnᵘoncozśęccii wemątroby, stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie oᵈ

aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny.

Pʳ

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią, modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących farmakokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny 30-156 ml/min) wskazują, że klirens doksorubicyny liposomalnej nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii

u t Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Celdoxome o pegylated liposomal u pacjentów po splenektomii. r oᵇ Dzieci i młodzież

dᵒ Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal u pacjentów w wiekue poniżej 18 lat.

i n Pacjenci w podeszłym wieku e z c Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badaznym zakresie wieku (21-75 lat) na farmakokinetykę produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal.

uˢ

Sposób podawania

oᵖ

d Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać w infuzji dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności nᵃ

dotyczące usuwania, patrz punkt 6.6.

ad

i Nie wolno podawać produktu leczniczego Celdoxome pegylate liposomal w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonej dyspersji. p Zoałąlecczaoen siyⁿę, aby zestaw do infuzji produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal był oˡ przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylną infuzją 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, ww celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wzynaczynienia. Infuzja może być podawana do żyły o obwodowej. Nie wolno używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Produktu leczniczego Celdoxome p pegylated liposomal nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną (patrz punkt 6.6).

gᵒ

Dawki < 90 mg: produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal trzeba rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do infuzji.

nᵉ

Dawki ≥ 90 mg: produkt leczniczya Cżeldoxome pegylated liposomal trzeba rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy dwo infuzji.

z Rak piersi/ rak jajnika/ szpeiczak mnogi

zminimalizowaniba ryzyka

W celu wystąpienia reakcji na infuzję, pierwszą dawkę należy podawać z y szybkością nie większzą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na infuzję, kolejne infuzje produktu c leczniczego Celdoxome pegylated liposomal mogą być podawane w ciągu 60 minut.

i n z U pacjentów, u których wystąpi reakcja na infuzję, należy następująco zmodyfikować sposób jej c podawania:eez wtol ceirąogwua pnialerwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnej infuzji. Jeśli infuzja jest b reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć dwukrotnie szybkość kᵗ

u Jeśli infuzja jest nadal tolerowana, można ją zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby cpaołdkaowwaintyiac.zas infuzji wynosił 90 minut.

oiᵈęsak

M Kaposiego w przebiegu AIDS

Pʳ

Dawkę produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal trzeba rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do infuzji i podaje w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut.

Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie wolno stosować w leczeniu pacjentów z u t mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe o systemowe alfa-interferonem. r oᵇ 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

dᵒ Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania nie należy stosować produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal zamiennie z innymi proeduktami zawierającymi doksorubicyny chlorowodorek. ⁱ eⁿ Kardiotoksyczność z c z Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę liposomalną byli rutynowo poddawani uˢdne częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzglę wskazanie do oᵖ

przerwania leczenia doksorubicyną liposomalną. Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest d uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy a rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego n przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.

a Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG metnodⁱ ami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutoweje lewej komory serca, lub lepiej angiografia l metodą wielobramkową (ang. multiple gated angiograophy, MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia doksorubicywną liposomalną i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznazwana za obowiązkową przed każdym dodatkowym o podaniem doksorubicyny liposomalnej, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg p antracyklin/m² pc. w ciągu życia.

ocenyopracy

g Wymienione wyżej badania i metody serca podczas leczenia antracykliną należy e stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, n biopsja endomiokardialna. Jeśli wynikₐbadania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem doksorubicyną liposomaalżną, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobecw ryzyk wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego.

z U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia doksorubicynę liposomalną należy stosować tylko wówczas, gdy oczebkiᵉwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta.

y Należy zachować osztrożność, stosując doksorubicynę liposomalną u pacjentów z niewydolnością c serca.

i wn

z Każdorazowo przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest c zmniejszonea ʷ stosunku do wartości sprzed leczenia i (lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza nliż wartość istotna prognostycznie (np. < 45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji t sercowego. Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia k ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego.

mʷᵒięᵇśuᵉnᶜia

Zoaᵈstoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia. Pʳ

Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka doksorubicyny chlorowodorku musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-fluorouracyl. Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m² pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid.

Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m² pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m² pc. u pacjentów u z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). oᵗ

ʳ Zaburzenia czynności szpiku (mielosupresja)

oᵇ

Wielu pacjentów leczonych doksorubicyną liposomalną ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z dᵒ

powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej produkty lecznicze, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstaewowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m² pc. zaburzenie czⁱynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły meuⁿ epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą. Ponadto w kontrolowanym badaniu klinicznym dokzsorubicyny c liposomalnej wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy związanejz z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych doksorubicyną liposomalną niż w grupie uˢ

otrzymującej topotekan. Podobnie mały wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących doksorubicynę liposomalną z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu

ᵖ klinicznym w I linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika, dᵒ

zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Ze względu na nᵃ

możliwość zaburzenia czynności szpiku, w czasie leczenia doksorubicyną liposomalną należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być wykonywanea przynajmniej przed podaniem każdej dawki doksorubicyny liposomalnej. ⁱ eⁿ

l Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków.

wᵒ

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS

ᶻ wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie pᵒ

leczenia doksorubicyną liposomalną. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania. o eᵍ

Wtórne hematologiczne nowotwory złośliwe

n ż Podobnie jak w przypadku innycha leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemwu z doksorubicyną obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną. eᶻ

jamybₛₜₙₑⱼ

Wtórne nowotwory u

yₒ

z c Bardzo rzadko zgłaszan przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na i doksorubicynę linposomalną długotrwale (ponad rok) oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną z dawkę doksorubicyny liposomalnej, większą niż 720 mg/m² pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzanoe zᶜarówno podczas terapii doksorubicyną liposomalną oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Nalleży regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej, co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej.

kᵗ

u Reakcje związane z infuzją

oᵈ

W kilka minut po rozpoczęciu infuzji produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal mogą

Pʳ

wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, częstoskurcz, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i (lub) niedociśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z infuzją, obserwowano także drgawki. Czasowe wstrzymanie infuzji zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal. Reakcje związane z infuzją rzadko występują w u kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych oᵗ z infuzją, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę

ʳ (patrz punkt 4.2).

oᵇ

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE)

dᵒ

Zespół PPE charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi zaczerwienieniami skóry. U pacjeentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono zazwyczaj widoczne po dwóch lub trzech cyklⁱach leczenia. Poprawa następuje zazwyczaj w ciągu 1 - 2 tygodni, a w niektórych przypadkach caełkⁿowite wyleczenie może zająć nawet do 4 tygodni lub dłużej. Pirydoksyna w dawce 50 - z 150 mg na dobę oraz c kortykosteroidy były stosowane w profilaktyce i leczeniu PPE, jednak nie byłyz one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia PPE obejmują chłodzenie rąk i stóp poprzez uˢ

wystawianie ich na działanie zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie nadmiernego ciepła/gorącej wody oraz utrzymywanie ich bez ubioru (brak skarpet, rękawic lub butów, które są

ᵖ ściśle dopasowane). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dᵒ

dawkowania i można zmniejszyć jego nasilenie przez wydłużenie okresu między dawkami o 1-2 tygodnie (patrz punkt 4.2). Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i nᵃ

wyczerpująca i może powodować konieczność przerwania leczenia (patrz punkt 4.8).

a Śródmiąższowa choroba płuc ⁱ

Śródmiąższowa choroba płuc, która może mieć ostry pocezⁿątek, była obserwowana u pacjentów l otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, w tym notowano przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjenci doświadczają pogowrszᵒenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie produktu leczniczego

ᶻ Celdoxome pegylated liposomal, a pacjenta należy niezwłocznie zbadać. W przypadku potwierdzenia pᵒ

śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy odstawić i odpowiednio leczyć pacjenta. o

ᵍ Wynaczynienie

nᵉ

ż Chociaż miejscowa martwica po wynaczynieniu była zgłaszana bardzo rzadko, to uważa się, że produkt leczniczy Celdoxome pwegᵃylated liposomal jest czynnikiem drażniącym. Badania na zwierzętach wskazują, że podawanie doksorubicyny chlorowodorku w postaci liposomalnej zmniejsza ryzyko uszkodzeń spowodowᶻanych wynaczynieniem. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowycbh ᵉ lub podmiotowych wynaczynienia (np. pieczenie, rumień) należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć ją od nowa w innej żyle. Nakładanie lodu na miejsce y wynaczynienia przezz około 30 minut może być pomocne w złagodzeniu reakcji miejscowej. Produktu c leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną.

nⁱ

z Pacjenci z cukrzycą

eᶜ

Należy paml iętać, że każda fiolka produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal zawiera sacharozę, a lek jest podawany w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji.

kᵗ

u Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia, poaᵈᵗʳᶻ punkt 4.8.

Pʳ

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie wykonano właściwych badań dotyczących interakcji doksorubicyny liposomalnej, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego u stosowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje ze standardowym doksorubicyny oᵗ chlorowodorkiem. Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal, podobnie jak inne produkty

ʳ doksorubicyny chlorowodorku, może nasilać toksyczność innych sposobów leczenia oᵇ przeciwnowotworowego. Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dᵒ dodatkowej toksyczności. Są doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy doksorubicyny chlorowodorek pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherzae oraz nasilał hepatotoksyczność 6-merkaptopuryny. Należy zachować ostrożność, stosując w tym saⁱmym czasie jakikolwiek inny lek cytotoksyczny, szczególnie uszkadzający czynność szpiku. eⁿ z c 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację z uˢ

Kobiety w wieku rozrodczym

oᵖ

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie, gdy one lub ich d partnerzy są leczeni produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal oraz przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 5.3).

nᵃ

Ciąża a stosowany

nⁱ

Przypuszcza się, że doksorubicyny chlorowodorek e w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady l wrodzone. Dlatego produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie koniecznwe.o z Karmienie piersią

pᵒ

Nie wiadomo, czy doksorubicy nnieyp cohżląodraonweodorek przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele gᵒ

produktów leczniczych, w tym antracykliny, przenika do mleka ludzkiego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania u niemowląt, matki muszą przerwać karmienie piersią nᵉ

przed rozpoczęciem leczenia doksorżubicyny chlorowodorkiem. Specjaliści zalecają, żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadkau nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV. w

Płodność ᶻ

bᵉ

Nie badano wpływu doksorubicyny chlorowodorku na płodność (patrz punkt 5.3).

y z c 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i n z Doksorubicyny chlorowodorek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność c prowadzeniea pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie doksorubiclyny chlorowodorku było niekiedy związane (< 5%) z występowaniem zawrotów głowy i t senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszuyᵏn.

d 4o.8 Działania niepożądane

Pʳ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopień 3/4 działań niepożądanych występujących u ≥ 2% pacjentów) były neutropenia, PPE, leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, biegunka, wymioty, nudności, gorączka, duszność i zapalenie płuc. Rzadziej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, bóle brzucha, zakażenie cytomegalowirusem, w tym zapalenie naczyniówki i u siatkówki wywołane przez cytomegalowirusa, astenia, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, oᵗ zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył, reakcja

ʳ anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, toksyczna nekroliza naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona. oᵇ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

dᵒ

Tabela 5 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, które wystąpiły u otrzymującyceh Celdoxome i pegylated liposomal 4 231 pacjentów w leczeniu raka piersi, raka jajnika, szpiczaka mnogiego i mięsaka Kaposiego związanego z AIDS. Uwzględniono również działania niepożądeanⁿe po wprowadzeniu do obrotu, co zaznaczono przypisem „ᵇ”. Częstości zdefiniowano jzak(≥o bardzo często c (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzazdko 1/10 000 do

< 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być okrseślona na podstawie u dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, w stosownych przypadkach, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącego stopnia nasilenia.

produkteomᵖ

d Tabela 5: Działania niepożądane u pacjentów leczonych Celdoxome pegylated liposomal

nᵃ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość wszystkie stopnie	Działanae niepożądanei i
Zakażenia i zarażeniapasożytniczeyzcinzceltzłouiweśl	Częstozpᵒognᵉażwzbᵉ	poseⁿ nicaocz
		oˡ płuc
		wzapaleniie płuc wywołane przez Pneumocystiszapaleniezakażen e jirovecii
		wirusem cytomegalii, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
		zakażenie Mycobacterium avium
		kandydoza
		półpasiec
		zakażenie dróg moczowych
		zakażenie
		zakażenie górnych dróg oddechowych
		kandydoza jamy ustnej
		zapalenie mieszków włosowych
		zapalenie gardła
		zapalenie błony śluzowej nosa i gardła
	Niezbyt często	zakażenie wirusem opryszczki
		zakażenie grzybicze
	Rzadko	zakażenie oportunistyczne (w tym zakażenia Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)ᵃ
Nowᵏwory łagodne,ot oᵈ i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Nieznana	ostra białaczka szpikowaᵇ
		zespół mielodysplastycznyᵇ
		nowotwór jamy ustnejᵇ
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	leukopenia
		neutropenia
		limfopenia
		niedokrwistość (w tym hipochromiczna)

Pʳ

	Często	trombocytopenia
		gorączka neutropeniczna
	Niezbyt często	pancytopenia
		trombocytoza
	Rzadko	u niewydolność szpiku kostnego
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	nadwrażliwość oᵗ
		reakcja anafilaktyczna ʳ
	Rzadko	reakcja rzekomoanafilaktyczna oᵇ
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszone łaknienie
	Często	kacheksja dᵒ
		odwodnienie e
		hipokaliemia
		ⁱ hiponatremia eⁿ
		hipokalcemia z
	Niezbyt często	hiperkaliemia c z
		hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne	Często	stan splątania uˢ
		niepokój
		depresja ᵖ dᵒ
		bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Często ᶻ pᵒ	neuropatia obwodowa nᵃ
		obwodowa neuropatia czuciowa
		nerwobaól
		ⁱ
		paeeotczuaicani rdsⁿezjle l
		smaku
		wzaburzewyabaw gooynizól rł tᵒ
		letarg
		głowy
	Niezbyt o często ᵍ nᵉ aż	polineuropatia
		drgawki
		omdlenie
		dyzestezja
		senność
Zaburzenia oka b	Częwsto	zapalenie spojówek
	Niezbyt często zadko e	niewyraźne widzenie
		zwiększone łzawienie
	Rz	zapalenie siatkówki
Zaburzenia sercaᵃyzcnⁱzeᶜltuᵏoᵈ	Często	częstoskurcz
	Niezbyt często	kołatanie serca
		zatrzymanie akcji serca
		niewydolność serca
		zastoinowa niewydolność serca
		kardiomiopatia
		kardiotoksyczność
	Rzadko	arytmia komorowa
		blok prawej odnogi pęczka Hisa
		zaburzenia przewodzenia
		blok przedsionkowo-komorowy
		sinica
Zaburzenia naczynioweᵃ	Często	nadciśnienie
		niedociśnienie
		napady czerwienienia się
	Niezbyt często	zatorowość płucna
		martwica w miejscu infuzji (w tym martwica

Pʳ

		tkanek miękkich i martwica skóry)
		zapalenie żył
		niedociśnienie ortostatyczne
	Rzadko	zakrzepowe zapalenie żył
		u zakrzepica żył
		rozszerzenie naczyń krwionośnych oᵗ
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	duszność ʳ
		duszność wysiłkowa oᵇ
		krwawienie z nosa
		kaszel dᵒ
	Niezbyt często	astma e
		dyskomfort w klatce piersiowej
	Rzadko	ⁱ ucisk w gardle eⁿ
	Częstość nieznana	śródmiąższowa choroba płuzc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	zapalenie jamy ustnej c z
		nudności
		wymioty uˢ
		biegunka
		zaparcie ᵖ dᵒ
	Często ᶻ pᵒ	nieżyt żołądka
		aftowe zapalenie jamy ustnej nᵃ
		owrzodzenie jamy ustnej
		niestrawnośća
		ⁱ
		dapeaⁿnae przełykuzysflei ia g l
		brzucha
		wbuch wśćadbrzuszuból o nsᵒól
		ból jamy ustnej
		w ustach
	Niezbyt często o	wzdęcia
		zapalenie dziąseł
	Rzadko ᵍ nᵉ	zapalenie języka
		owrzodzenie warg
Zaburzenia skóry itkanki podskórnejyzcnⁱzeᶜlᵗᵏᵘoᵈ	częstoż ᴮᵃʳᵈwᵒᵃᶻ zęsto	zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejᵃ
		wysypka (w tym rumieniowa, plamkowo-grudkowa i grudkowa)
		łysienie
	Cz bᵉ	złuszczanie skóry
		pęcherze
		sucha skóra
		rumień
		świąd
		nadpotliwość
		przebarwienia skóry
	Niezbyt często	zapalenie skóry
		złuszczające zapalenie skóry
		trądzik
		wrzód skórny
		alergiczne zapalenie skóry
		pokrzywka
		przebarwienia skóry
		wybroczyny
		zaburzenia pigmentacji
		zmiany na paznokciach
	Rzadko	toksyczna nekroliza naskórka

Pʳ

		rumień wielopostaciowy
		pęcherzowe zapalenie skóry
		rogowacenie liszajowate
	Nieznany	zespół Stevensa-Johnsonaᵇ
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	u ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból t mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból o pleców, ból kończyny) r
	Często	skurcze mięśni oᵇ
		ból mięśni
		ból stawów dᵒ
		ból kości e
	Niezbyt często	osłabienie mięśni i
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	dyzuria eⁿ z
Zaburzenia układu rozrodczego	Niezbyt często	ból piersi c
	Rzadko	zakażenie pochwy z s
		rumień moszny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka pᵘ
		zmęczeniwiązanao z e
	Często z o p	d reakcja z infuzją
		ból klatce
		ból w nᵃiersiowej p
		chorobaa grypopodobna i
		n
		daeezᵢeₐzee błony śluzowejzrₜpsₙcniₑal
		oˡ
		wᵃˢerzęk opoczuciezłb samo
		obrzęk
		obwodowy
	Niezbyt często o g e n	wynaczynienie w miejscu podania
		reakcja w miejscu wstrzyknięcia
		obrzęk twarzy
		hipertermia
	ż	zaburzenia błony śluzowej
Badania diagnostycznebyzcin	Częstoa	zmniejszenie masy ciała
	ᴿᶻᵃᵈᵏᵒ Niezbyt często	zmniejszona frakcja wyrzutowa
	Rzaʷoz dk e	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej)
		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Urazy, zatrucz iia powikłania po zabiegacheᶜ l	Niezbyt często	nawrót objawów popromiennychᵃ

a „Opis wybranych działań niepożądanych”

ᴾᵃtᵗʳᶻ

b kDziałania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu u Opis wybranych działań niepożądanych

oᵈ

PʳErytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych, dotyczących raka piersi lub raka jajnika, była erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE). Całkowita częstość PPE wynosiła, odpowiednio, 41,3% i 51,1%, w badaniach raka jajnika i raka piersi. Przypadki te miały głównie łagodny przebieg, a ciężkie przypadki (stopień 3.) stwierdzono u 16,3% i 19,6% pacjentów. Ilość przypadków, w których dochodziło do zagrożenia życia (stopień 4.), wynosiła < 1%. PPE rzadko powodowało trwałe przerwanie terapii (1,9% i 10,8%). PPE stwierdzono u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal w skojarzeniu z bortezomibem. PPE stopnia 3.

stwierdzono u 5% pacjentów. Nie odnotowano żadnego przypadku PPE stopnia 4. Odsetek PPE był u znacznie mniejszy w populacji pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (1,3% oᵗ wszystkich stopni, 0,4% stopnia 3., brak PPE stopnia 4.). Patrz punkt 4.4. r oᵇ Zakażenia oportunistyczne

dᵒ

Działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach klinicznych doksorubicyny liposomalnej i mogą być związane z zakażeniami oportunistycznymi w peopulacji i pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakniem Kaposiego leczonych doksorubicyną liposomalną i są często obserwowane u pacjentów z indukeowanym HIV niedoborem odporności. z c Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistyzcznymi były:

kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii i uˢ

zakażenia Mycobacterium avium.

p Toksyczność kardiologiczna

dᵒ

Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia nᵃ

doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki > 450 mg/m² pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłaań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja i mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, otrzymujących skumulowane dawki dokso kruabrdiciyonmyio lippaotisieo.mnZaallenceajnwaiększe niż 460 mg/m² pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny oˡ dawka produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal u pacjentów z mięswakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m² pc. co 2-3 tygodnie. Skumulowana dawzka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (> 400 mg/m² pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia pᵒ

produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal przez 40 do 60 tygodni.

gᵒ

Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach e antracyklin, od 509 mg/m² pc. do 1 680 mg/m2 pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność n wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpżowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności.

fazya

W podstawowym badaniu III w wobec doksorubicyny, 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych doksorubicyną liposomalną w dawce 50 mg/m² pc. co z 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m² pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane w protokoleb bᵉadania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i (lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej y frakcji wyrzutowej lezwej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) o 20 punktów lub c więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej, jeśli była poniżej i normy. Żaden z n 10 pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną, który spełnił kryterium failure, CHF).z kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart eᶜ Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium lkardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF.

ttów

ᵁ paucjᵏmeng/m z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m² pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1o5ᵈ₈32 2 pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród r 41 pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną w dawce 50 mg/m² pc. na cykl, mających

P

zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową MUGA (ang. multiple gated angiography), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny > 400 mg/m² pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m² pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca.

u Nawrót objawów po wcześniejszej radioterapii oᵗ r Ponowne wystąpienie zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało oᵇ niezbyt często w czasie leczenia doksorubicyną liposomalną.

dᵒ Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

podejrzewanyceh działań i Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie n niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryezyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powzinny zgłaszać c wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego syzstemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

uˢ

toksyczne

oᵖ

d Ostre przedawkowanie doksorubicyny chlorowodorku pogłębia działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u nᵃ

pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek krwi i granulocytów oraz objawowe leczeanie zapalenia błon śluzowych.

nⁱ

e 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE oˡ w 5.1 Właściwości farmakodynamiczne z pᵒ

Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne, antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB01.

gᵒ

Mechanizm działania

nᵉ

Substancją czynną produktu lecznaicżzego Celdoxome pegylated liposomal jest doksorubicyny chlorowodorek, cytotoksyczny awntybiotyk antracyklinowy, otrzymywany ze Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany.

z Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotobkᵉsycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do y replikacji. z c i Skuteczność klinniczna i bezpieczeństwo stosowania

Randomizowanze

eᶜ badanie III fazy, w którym badano doksorubicynę liposomalną wobec doksorubicyny u pacjentekl z rakiem piersi z przerzutami, ukończyło 509 pacjentek. Określony w protokole cel t badania, którym było wykazanie braku niższości doksorubicyny liposomalnej względem uᵏ osiągnięty. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dotyczący czasu pdrozkesżoyrcuibaicwyonlyn,e zgoost oadł progresji (ang. progression free survival, PFS) wynosił 1,00 (poziom ufności 9o5ᵈ% dla HR=0,82-1,22). Po uwzględnieniu zmiennych prognostycznych współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby był zgodny ze współczynnikiem ryzyka przeżycia w

Pʳ

populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat, ITT)

Pierwotna analiza kardiotoksyczności wykazała, że ryzyko niepożądanych zdarzeń, dotyczących serca w zależności od całkowitej dawki antracyklin, było istotnie niższe po podaniudoksorubicyny liposomalnej niż doksorubicyny (HR=3,16; p < 0,001). Po podaniu dawki skumulowanej doksorubicyny liposomalnej większej niż 450 mg/m² pc. nie stwierdzono niepożądanych zdarzeń dotyczących serca.

Porównawcze badanie III fazy doksorubicyny liposomalnej i topotekanu u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu związkami platyny, zakończono u u 474 pacjentek. Stwierdzono przedłużenie ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS) u oᵗ pacjentek leczonych doksorubicyną liposomalną w porównaniu z pacjentkami leczonymi 1,478),

ʳ topotekanem, na co wskazuje współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,216 (95% CI; 1,000;

o p=0,050. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 56,3%; 34,7% i 20,2% w grᵇupie otrzymującej doksorubicynę liposomalną w porównaniu do 54,0%; 23,6% i 13,2% w grupie dᵒ otrzymującej topotekan.

eiło

i W podgrupie pacjentek reagujących na związki platyny różnica była większa: HR wynnos 1,432 (95% CI; 1,066; 1,923), p=0,017. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpeowiednio, 74,1%; 51,2% i 28,4% w grupie otrzymującej doksorubicynę liposomalną w porównaniu z do 66,2%; 31,0% i c 17,5% w grupie otrzymującej topotekan. z

Wyniki leczenia były podobne w podgrupie pacjentek nie reagujących na zw iisązki platyny: HR uiposomalną wynosiło 1,069 (95% CI; 0,823; 1,387), p=0,618. Odsetki przeżycia po 1, 2 3 latach wynosiły, p odpowiednio, 41,5%; 21,1% i 13,8% w grupie otrzymującej doksorubicynę l w porównaniu do 43,2%; 17,2% i 9,5% w grupie otrzymującej topotekan.

dᵒ

Do randomizowanego, przeprowadzonego w równoległych grupach, otwartego, wieloośrodkowego nᵃ

badania III fazy, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność doksorubicyny liposomalnej, stosowanego w leczeniu skojarzonym z bortezomibem w poróawnaniu z bortezomibem stosowanym w i monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy w dotychczasowym leczeniu otrzymali co najmniej 1 linię leczenia oraz u których nie stwie pradczjoennotó pewrⁿ.ogresji choroby w trakcie stosowania leczenia opartego o antracykliny, włączono 646 oˡ W badaniu stwierdzono znamienną poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego - cwzasu do progresji (ang. time to progression, TTP) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojazrzone doksorubicyną liposomalną z bortezomibem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii, na co wskazywała redukcja p ryzyka (ang. risk reduction, RR) o 35% (95% CᵒI; 21-47%), p < 0,0001, w oparciu o analizę 407 przypadków. Mediana TTP wynosiła 8 6,o,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących eᵍeń doksorubicynę liposomalną w skojarzeniu z bortezomibem. Określona protokołem okresowa ocena n (przeprowadzona na podstawie 249 ż zdarz TTP) narzuciła konieczność wczesnego zakończenia badania skuteczności. An walyinzaos tiała way,₅kazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29 -57%), p < 0,0001. Mediana TTP w 6 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 9,3 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną w leczeniu skoejaᶻrzonym z bortezomibem. Wyniki analizy, jakkolwiek niepełne, stanowią końcowy wynik analizy obkreślonej protokołem badania. Analiza końcowa całkowitego przeżycia (OS), przeprowadzona po obserwacji z medianą czasu 8,6 lat, wykazała brak znaczącej różnicy w OS y pomiędzy obydwomaz ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesiąca (95% CI; 25,2-c 36,5 miesiąca) u pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9- i 37,1 miesiąca) un pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną w leczeniu skojarzonym z z bortezomibem.

c e

5.2 Farmakokinetyka

teczniczy

l Celdoxome pegylated liposomal jest pegylowaną, liposomalną postacią uᵏ

Pdorokdsoukrutbicyny chlorowodorku, długo przebywającą w układzie krążenia. Pegylowane liposomy zoaᵈwierają wszczepione w powierzchnię segmenty hydrofilowego polimeru - metoksypolietylenoglikolu (MPEG). Liniowe ugrupowania MPEG wystają z powierzchni liposomu,

Pʳ

tworząc ochronną otoczkę, która zmniejsza interakcje między podwójną warstwą lipidową i składnikami osocza. Pozwala to na wydłużenie czasu przebywania liposomów produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal w krążeniu. Pegylowane liposomy są dostatecznie małe (przeciętna średnica w przybliżeniu 100 nm), aby mogły w nienaruszonej formie opuścić uszkodzone naczynia zaopatrujące guzy. Dowody przenikania pegylowanych liposomów z naczyń krwionośnych, ich wnikania i kumulacji w guzie, uzyskano u myszy z guzami nowotworowymi okrężnicy C -26 i myszy transgenicznych z uszkodzeniami podobnymi do mięsaka Kaposiego. Pegylowane liposomy mają również słabo przepuszczalną strukturę lipidową i wewnętrzny wodny układ buforujący, które wspólnie utrzymują doksorubicyny chlorowodorek zamknięty w czasie przebywania liposomu w krążeniu. u t o Farmakokinetyka doksorubicyny chlorowodorku w liposomach w osoczu ludzi znacznie odbiega odr opisywanej w literaturze dla standardowych produktów doksorubicyny. Po podaniu mniejszych dawek oᵇ (10 mg/m² pc. – 20 mg/m² pc.) doksorubicyny chlorowodorek w liposomach wykazuje farmakokinetykę liniową. W zakresie dawek 10 mg/m² pc. – 60 mg/m² pc., farmakokinetyka dᵒ doksorubicyny chlorowodorku w liposomach była nieliniowa. Standardowy doksorubicyny chlorowodorek w znacznym stopniu ulega dystrybucji do tkanek (objętość dystrybucji 70e 0, d porofil i 1 100 l/m² pc.) i szybkiej eliminacji (24 do 73 l/godz./m² pc.). W przeciwieństwie do tego farmakokinetyczny doksorubicyny chlorowodorku w liposomach wskazuje, że pozoesⁿtaje on głównie w objętości płynu naczyniowego i że klirens doksorubicyny z krwi jest zależny od nozśnika c liposomalnego. Doksorubicyna staje się dostępna po opuszczeniu przez liposomzy naczynia i przejściu do kompartmentu tkankowego.

uˢ

Po podaniu równoważnych dawek, wartości stężenia w osoczu i AUC dla doksorubicyny oᵖ

chlorowodorku w liposomach, które odpowiadają głównie doksorubicyny chlorowodorkowi w postaci d pegylowanych liposomów (zawierających 90% do 95% oznaczanej doksorubicyny) są znacznie większe niż wartości uzyskiwane po standardowych produktach doksorubicyny chlorowodorku.

nᵃ

Produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie nalaeży stosować wymiennie z innymi i produktami doksorubicyny chlorowodorku.

eⁿ

Farmakokinetyka populacyjna oˡ w Farmakokinetykę doksorubicyny liposomalnej oceniano u 120 pacjentów z 10 różnych badań pc.oᶻ

klinicznych, stosując zasady farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetykę doksorubicyny p liposomalnej w zakresie dawek od 10 mg/m² do 60 mg/m² pc. najlepiej opisywały dwukompartmentowy nieliniowy model wcohłaniania zerowego rzędu i eliminacja Michaelisa - g Mentena. Średni wewnętrzny klirens doksorubicyny liposomalnej wyniósł 0,030 l/godz./m² pc. (zakres 0,008 do 0,152 l/godz./m² pc.), natomiast średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła nᵉ

1,93 l/m² pc. (zakres 0,96-3,85 l/m² ż pc.), zbliżając się do objętości osocza. Okres półtrwania wynosił od 24 do 231 godzin, ze średnią 73,9 godziny.

wᵃ

Pacjentki z rakiem piersi

z

Farmakokinetyka doksorubbepicoypnuyla lcipjiosomalnej oznaczona u 18 pacjentek z rakiem piersi była podobna do oznaczonej w większej 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens y wyniósł 0,016 l/godzz./₄m₆ 2 pc. (zakres 0,008-0,027 l/godz./m² pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła c 1, l/m2 pc. (zakres 1,10-1,64 l/m2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł i 71,5 godz. (zakrnes 45,2-98,5 godz.).

z c Pacjentki ze rakiem jajnika

l tdo

Farmakokinetyka doksorubicyny liposomalnej, oznaczona u 11 pacjentek z rakiem jajnika, była uᵏ oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni pwoedwonbęntarzny klirens wyniósł 0,021 l/godz./m² pc. (zakres 0,009-0,041 l/godz./m² pc.), średnia objętość doyᵈstrybucji centralnej wyniosła 1,95 l/m² pc. (zakres 1,67-2,40 l/m² pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 75,0 godz. (zakres 36,1-125 godz.).

Pʳ

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS

Farmakokinetykę doksorubicyny liposomalnej w osoczu oceniano u 23 pacjentów z mięsakiem Kaposiego, którzy otrzymali pojedyncze dawki 20 mg/m² pc., podawane w 30-minutowej infuzji.

Parametry farmakokinetyczne doksorubicyny liposomalnej (głównie doksorubicyny chlorowodorek w pegylowanych liposomach oraz niewielkie ilości doksorubicyny chlorowodorku niezamkniętego w liposomach) określone po podaniu dawki 20 mg/m² pc. przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu u AIDS leczonych doksorubicyną liposomalną oᵗ r

	Średnia ± błąd standardowy oᵇ
Parametr	20 mg/m² pc. (n=23)
Maksymalne stężenie w osoczu* (µg/ml)	8,34 ± 0,49 dᵒ
Klirens osoczowy (l/h/m² pc.)	0,041 ± 0,004
Objętość dystrybucji (l/m² pc.)	2,72 ± 0,120 e
AUC (µg/ml•h)	590,00 ± 58,7 nⁱ
λ1 okres półtrwania (godz.)	5,2 ± 1,4 e
λ2 okres półtrwania (godz.)	z 55,0 ± 4,8 c
* zmierzone w chwili zakończenia 30-minutowej infuzji. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie	z uˢ oᵖ

W badaniach po wielokrotnym podaniu, wykonanych na zwierzętach,d uzyskany profil toksykologiczny doksorubicyny liposomalnej jest bardzo podobny do obserwowanego u ludzi a otrzymujących długotrwale infuzje standardowego doksorubicyny chlorowodorku. W przypadku n doksorubicyny liposomalnej, w wyniku zamknięcia doksorubicyny chlorowodorku w pegylowanych a liposomach, te same działania występują z inną siłą, jak podano niżej.

nⁱ

e Kardiotoksyczność

l ooksorubicyny

Badania na królikach wykazały, że kardiotoksycznowść d liposomalnej jest zmniejszona w porównaniu z konwencjonalnymi produktami dokszorubicyny chlorowodorku.

pᵒ

Toksyczności dermatologiczne

o ym

g W badaniach, które wykonano po wielokrotn podaniu doksorubicyny liposomalnej szczurom i e psom w dawkach podobnych do dawenk klinicznych, obserwowano ciężkie zmiany zapalne skóry i tworzenie owrzodzeń. W badaniu na psach, częstość występowania i stopień ciężkości tych zmian były mniejsze dzięki zmniejszeniua dżawki lub wydłużeniu przerwy między dawkami. Podobne zmiany skórne, które są opisyw daonżey jlankeowj erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, obserwowano u pacjentów po długotrwałej infuzji (patrz punkt 4.8).

eᶻ

Reakcja rzekomoanafilakbtyczna

y Podczas badań toksyzkologicznych u psów, dotyczących wielokrotnego podania pegylowanych c liposomów l (eptalargceub. o), obserwowano ostre reakcje charakteryzujące się niedociśnieniem, bladością nⁱ

błon śluzowych, ślinieniem, wymiotami i okresami nadmiernej, a następnie zmniejszonej aktywności z ruchowej i Podobne, lecz słabiej nasilone reakcje wystąpiły również u psów, którym podawano deoᶜksorubicynę liposomalną i standardową doksorubicynę.

l niedociśnienia zmniejszano, stosując premedykację lekami przeciwhistaminowymi.

kᵗ

Wielkość reakcja ta nie zagrażała życiu i stan psów szybko się poprawiał po przerwaniu podawania Jleekdunu.akże oᵈ

PʳToksyczność miejscowa

Badania tolerancji po podaniu podskórnym wykazały, że doksorubicyna liposomalna, w porównaniu ze standardowym doksorubicyny chlorowodorkiem, powoduje słabsze podrażnienie miejscowe lub uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia.

Mutagenność i rakotwórczość

Mimo braku badań z doksorubicyną liposomalną wiadomo, że doksorubicyny chlorowodorek, czynny farmakologicznie składnik produktu Celdoxome pegylated liposomal, jest mutagenny i rakotwórczy. Same pegylowane liposomy (placebo) nie są mutagenne ani rakotwórcze. u oᵗ Toksyczny wpływ na reprodukcję

bʳ

o Doksorubicyna liposomalna, po podaniu pojedynczej dawki 36 mg/kg mc. myszom, powodował łagodną do umiarkowanej atrofię jajników i jąder. Zmniejszenie masy jąder i hipospermia dᵒ występowały u szczurów po wielokrotnych dawkach ≥ 0,25 mg/kg mc./dobę. U psów, po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg/kg mc./dobę, obserwowano rozległą degenerację kanealików nasiennych i wyraźne zmniejszenie spermatogenezy (patrz punkt 4.6). ⁱ eⁿ Nefrotoksyczność z c z W badaniu wykazano, że doksorubicyna liposomalna w jednorazowej dożylnsej dawce ponad dwukrotnie większej od dawki terapeutycznej powoduje wystąpienie nefrotoksyczności u małp.

dapnᵘych, zebranych Nefrotoksyczność była również obserwowana po zastosowaniu nawet niższych jednorazowych dawek o doksorubicyny chlorowodorku u szczurów i królików. Ponieważ ocena po d wprowadzeniu doksorubicyny liposomalnej do obrotu, dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, nie wskazuje na znaczącą nefrotoksyczność doksorubicyny liposomalnej, wyniki uzyskane u małp mogą nᵃ

nie mieć istotnego związku z oceną ryzyka u ludzi.

a i

6. DANE FARMACEUTYCZNE eⁿ oˡ

6.1 Substancje pomocnicze

fosfoetanoloaminy (MPEG-DSPE)

Fosfatydylocholina, uwodorniona (soja) (HSPC)

gᵒ

Cholest-5-en-3β-ol

Amonu siarczan

nᵉ

Sacharoza

Histydyna aż

Woda do wstrzykiwań w

Kwas solny (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostoᶻsowania pH)

bᵉ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

y z c Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. nⁱ

z c

6.3 Okres ważności

l t fiolka

Nieoutwᵏarta

¹⁸ miesięcy

oᵈ

Po rozcieńczeniu

Pʳ

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną produktu w ciągu 24 godzin w temperaturze od 2°C do

8°C

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być użyty natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C, nie dłużej niż

24 godziny.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

dᵒ

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

e i 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

eⁿ

Fiolka szklana ze szkła typu I zamykana korkiem z gumy bromobutylowej i wieczzkiem aluminiowo-c polipropylenowym typu flip-off, o objętości 10 ml (20 mg) lub 25 ml (50 mg).z s Wielkość opakowania

pᵘ

1 fiolka.

dᵒ

10 fiolek.

nᵃ

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

a i 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania eⁿ oˡ

Nie należy stosować produktu wykazującego oznakwi wytrącenia osadu lub zawierającego jakiekolwiek stałe cząstki. z pᵒ

Należy zachować ostrożność w czasie przygotowywania dyspersji produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal. Konieczne jes ltip uożsyowmaaonlie rękawic. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu Przygotowanige produktu leczniczego Celdoxome pegylated ze skórą lub błoną śluzową, trzeba natychmiast umyć je b dokładnie mydłem i wodą. leczniczego Celdoxome pegylated liposomal i nᵉ

jego usuwanie musi odbywać się w sżposó przyjęty dla innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych, zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

wᵃ

Należy ustalić dawkę produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal przeznaczoną do podania z (na podstawie zalecanej dawki i powierzchni ciała pacjenta). Należy pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego Celbdoᵉxome pegylated liposomal do jałowej strzykawki. Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego, ponieważ produkt leczniczy Celdoxome pegylated y liposomal le nciezn ziacwzeiegrozaCśreolddokxóowm keonserwujących lub bakteriostatycznych. Odpowiednia dawka c ₑ

produktu pegylated liposomal musi być przed podaniem rozcieńczona w 5% i (50 mg/m Rlo)z rtowzótwrnorz glukozy do infuzji. W przypadku dawek < 90 mg produkt leczniczy Celdoxome z pegylated liposomal rozcieńczyć w 250 ml, natomiast dla dawek ≥ 90 mg trzeba go rozcieńczyć w c 500 ml. e może być podawany w infuzji przez 60 minut lub 90 minut, zgodnie ze szczegółowl ymi informacjami zawartymi w punkcie 4.2.

t jakiegokolwiek innego roztworu niż 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do infuzji, bądź uᵏ

oZbaesctonsoośwćajankieiegokolwiek środka bakteriostatycznego, np. alkoholu benzylowego, może spowodować woyᵈtrącenie produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal.

Pʳ

Zaleca się, aby zestaw do infuzji produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z infuzją dożylną 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy. Infuzja może być podawana do żyły obwodowej. Nie używać filtrów wbudowanych w linię infuzyjną.

Częściowo zużyte fiolki wyrzucić.

7. Podmiot odpowiedzialny

u t Baxter Holding B.V. o Kobaltweg 49, r

3542 CE Utrecht,

oᵇ Holandia

dᵒ 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU e i

EU/1/22/1666/001 eⁿ EU/1/22/1666/002 z c EU/1/22/1666/003 z

EU/1/22/1666/004

ˢ

pᵘ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

obrotu:

nᵃ

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do 15 Wrzesień 2022 a i n 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEeJ ZMIANY TEKSTU l CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO wᵒ

oᶻ