Doksorubicyna

Antracyklinowy antybiotyk cytotoksyczny (przeciwnowotworowy), o wielu mechanizmach działania: interkalacja do DNA z zahamowaniem syntezy DNA i RNA, hamowanie topoizomerazy II, tworzenie wolnych rodników oraz zmiany w błonach komórkowych; działa niezależnie od fazy cyklu komórkowego. Wykazuje ponadto właściwości przeciwbakteryjne i immunosupresyjne. Dokładny mechanizm działania przeciwnowotworowego pozostaje niewyjaśniony. Przyjmuje się, że efekt cytotoksyczny wynika głównie ze zdolności wbudowywania cząsteczki w DNA, hamowania topoizomerazy II oraz tworzenia reaktywnych postaci tlenu (wolnych rodników); interkalacja do DNA hamuje polimerazy RNA i DNA przez zaburzenie rozpoznawania zasad i swoistości ich sekwencji. Zahamowanie topoizomerazy II prowadzi do pęknięć pojedynczych i podwójnych nici helisy DNA. Do rozszczepienia DNA dochodzi także w reakcji z reaktywnymi postaciami tlenu, np. rodnikiem hydroksylowym, czego skutkiem są mutacje i aberracje chromosomalne. Interkalacja polega prawdopodobnie na wsunięciu antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji. Swoistość toksyczna wiąże się głównie z aktywnością proliferacyjną tkanek prawidłowych – najczęściej uszkadzane są szpik kostny, przewód pokarmowy i gonady. Oporność komórkowa: jedną z istotnych przyczyn niepowodzenia leczenia jest rozwój oporności; dla jej przełamania rozważano antagonistów kanału wapniowego, np. werapamil, którego punktem uchwytu jest błona komórkowa – hamuje on wolny transport w kanale wapniowym i może zwiększać wychwyt doksorubicyny przez komórki, jednak jednoczesne podanie wiąże się z wystąpieniem ciężkich działań kardiotoksycznych.

Postać konwencjonalna – nowotwory lite i hematologiczne: mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej; leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe kostniakomięsaka; mięsak Ewinga; ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina); chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka limfatyczna; ostra białaczka szpikowa; drobnokomórkowy rak płuca; rak piersi; zaawansowany rak jajnika; zaawansowany szpiczak mnogi; guz Wilmsa; zaawansowany nerwiak niedojrzały. Rak tarczycy: zaawansowany rak brodawczakowaty i (lub) pęcherzykowy tarczycy oraz rak anaplastyczny tarczycy. Rak trzonu macicy: zaawansowany lub nawrotowy rak trzonu macicy. Podanie dopęcherzowe: rak pęcherza moczowego. Dodatkowe wskazania z wyraźną korzyścią kliniczną: szpiczak mnogi, rak endometrium, rak szyjki macicy, guz Wilmsa, guzy głowy i szyi, rak żołądka, rak trzustki, rak gruczołu krokowego, rak jądra i rak wątroby. Zwykle stosowana w schematach skojarzonych – często w chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi. Postać liposomalna pegylowana (dorośli) – wskazana do stosowania u osób dorosłych: w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego; w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia I rzutu związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem; w progresji szpiczaka mnogiego, w terapii skojarzonej z bortezomibem, u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i zostali poddani transplantacji szpiku lub się do niej nie kwalifikują; w leczeniu mięsaka Kaposiego w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (<200 limfocytów CD4/mm3) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych. W mięsaku Kaposiego związanym z AIDS stosowana w chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniejszej chemioterapii skojarzonej złożonej z co najmniej dwóch spośród: alkaloidów barwinka, bleomycyny i standardowej postaci doksorubicyny (lub innej antracykliny) obserwowano postęp choroby lub brak tolerancji.

Podawanie wyłącznie pod nadzorem onkologa doświadczonego w stosowaniu cytostatyków. Doksorubicyna w pegylowanych liposomach: wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne; nie wolno jej stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny. Postać liposomalna pegylowana (dożylnie): Rak piersi lub rak jajnika: dożylnie 50 mg/m² pc. co 4 tygodnie, o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Szpiczak mnogi (w skojarzeniu z bortezomibem): dożylnie 30 mg/m² pc. w 4. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnego wlewu, podanego niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat bortezomibu: 1,3 mg/m² w 1., 4., 8. i 11. dniu w 3-tygodniowych cyklach. Leczenie kontynuować dopóki utrzymuje się odpowiedź i jest tolerowane; dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 h, jeżeli wystąpią wskazania medyczne, jednak przerwa między kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 godziny. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS: dożylnie 20 mg/m² pc. co 2 do 3 tygodni; unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. Dla uzyskania odpowiedzi zaleca się leczenie przez 2 do 3 miesięcy, kontynuowane w miarę potrzeb dla utrzymania odpowiedzi. Reakcja na wlew: przy wczesnych objawach reakcji na wlew podawanie natychmiast przerwać, zastosować premedykację (leki przeciwhistaminowe i/lub krótko działające kortykosteroidy) i wznowić wlew z mniejszą szybkością. Modyfikacja dawki postaci liposomalnej wg toksyczności (PPE, zapalenie jamy ustnej, toksyczność hematologiczna): w celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa i zapalenie jamy ustnej – schemat zależny od stopnia toksyczności i tygodnia po poprzedniej dawce: przy łagodnej toksyczności taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; zmniejszyć dawkę o 25% i powrócić do 4-tygodniowej przerwy. Przy cięższych postaciach z tworzeniem pęcherzy lub owrzodzeń należy zaprzestać podawania leku. Toksyczność hematologiczna (rak piersi/jajnika): przy niewielkim obniżeniu ANC 1500–1900 lub płytek 75 000–150 000 – wznowić leczenie bez zmniejszenia dawki. Przy najcięższej postaci jeśli płytki ≥75 000, zmniejszyć dawkę o 25% lub kontynuować leczenie pełną dawką podając czynnik wzrostu. Szpiczak mnogi: w razie PPE lub zapalenia błony śluzowej dawkę modyfikować zgodnie z tabelami dla PPE i zapalenia jamy ustnej. Mięsak Kaposiego: z powodu toksyczności hematologicznej może być konieczne zmniejszenie dawki lub tymczasowe przerwanie bądź opóźnienie leczenia; leczenie należy tymczasowo przerwać, gdy bezwzględna liczba neutrofilów jest odpowiednio zmniejszona. Postać liposomalna – sposób podania: podawana w infuzji dożylnej; nie wolno jej podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) ani w postaci nierozcieńczonej. Zestaw do wlewu połączyć przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% roztworu glukozy w celu dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka zakrzepu i wynaczynienia; wlew można podawać do żyły obwodowej; nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną. Szybkość wlewu (rak piersi/jajnika/szpiczak): pierwszą dawkę podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/min; jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy można podawać w ciągu 60 minut. Przy reakcji na wlew: w pierwszych 15 min podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie; jeśli tolerowany, w kolejnych 15 min podwoić szybkość, a następnie zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut. Mięsak Kaposiego: dawkę rozcieńcza się w 250 ml 5% roztworu glukozy i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Postać konwencjonalna (chlorowodorek doksorubicyny) – podanie dożylne i dopęcherzowe: podaje się dożylnie i do pęcherza moczowego; nie wolno podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo ani dokanałowo. Można podawać w bolusie trwającym kilka minut, w krótkim wlewie do godziny lub we wlewie ciągłym nie dłuższym niż 96 godzin. Roztwór podawać przez cewnik swobodnie płynącego wlewu 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy w ciągu 3 do 10 minut, co minimalizuje ryzyko zakrzepowego zapalenia żył lub wynaczynienia. Wstrzyknięcie leku w bolusie powoduje większe szczytowe stężenie w osoczu, co prawdopodobnie ma większe działanie kardiotoksyczne. Dawka zależna od schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta oraz wskazania (guzy lite lub ostra białaczka). Monoterapia: dawkę zwykle oblicza się na podstawie powierzchni ciała; zalecana dawka wynosi 60–75 mg/m² pc. co trzy tygodnie. Alternatywnie 20 mg/m² pc. przez trzy kolejne dni, raz na trzy tygodnie. Podawanie co tydzień jest równie skuteczne jak co trzy tygodnie, przy mniejszym działaniu toksycznym na serce – zalecana dawka 20 mg/m² pc. co tydzień, choć odpowiedź uzyskiwano już przy dawkach 6–12 mg/m² pc. Leczenie skojarzone: przy jednoczesnym podawaniu z innymi lekami o nakładającej się toksyczności (duże dawki dożylne cyklofosfamidu lub antracykliny – daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna) dawkę zmniejszyć do 30–60 mg/m² pc. co 3–4 tygodnie. W skojarzeniu z innymi lekami onkologicznymi stosuje się dawki 50–75 mg/m² pc. Pacjenci nieotrzymujący pełnej dawki: u pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki (immunosupresja, podeszły wiek) alternatywne dawkowanie wynosi 15–20 mg/m² pc. na tydzień. Maksymalna dawka skumulowana: nie należy przekraczać dawki 550 mg/m² pc. Zaleca się, aby całkowita skumulowana dawka w ciągu życia (wraz z lekami pochodnymi, np. daunorubicyną) nie przekroczyła 450–550 mg/m² pc. Unikać dawek skumulowanych powyżej 400 mg/m² pc. u pacjentów z wcześniej występującą chorobą serca albo po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia. U pacjentów z chorobą serca jednocześnie napromienianych na śródpiersie i/lub mięsień sercowy, leczonych wcześniej środkami alkilującymi oraz z grupy wysokiego ryzyka (nadciśnienie tętnicze od ponad 5 lat, wcześniejsze uszkodzenie naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, wiek powyżej 70 lat) nie przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m² pc. Podanie dopęcherzowe: stosowane we wlewce do pęcherza w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego lub w profilaktyce wznowy guza po przezcewkowej resekcji u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu. Zalecana dawka 30–50 mg w 25–50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu; optymalne stężenie 1 mg/ml. Alternatywnie 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego. Roztwór utrzymywać w pęcherzu zwykle przez 1 do 2 godzin, obracając pacjenta o 90° co 15 minut; aby uniknąć rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować płynów przez 12 godzin przed leczeniem. Wlewkę można powtarzać w odstępach od tygodnia do miesiąca w zależności od tego, czy leczenie jest terapeutyczne czy profilaktyczne. Początkowo raz na tydzień, później raz na miesiąc; optymalnego czasu leczenia nie określono, zakres 6–12 miesięcy. Przy podaniu dopęcherzowym nie obowiązują ograniczenia dawki skumulowanej jak przy podaniu dożylnym, gdyż wchłanianie układowe jest znikome. Zaburzenia czynności serca: u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności zamiast wstrzyknięcia rozważyć 24-godzinny wlew dożylny, co zmniejsza częstość kardiotoksyczności bez utraty skuteczności terapeutycznej; przed każdym cyklem mierzyć frakcję wyrzutową. Zaburzenia czynności wątroby (postać liposomalna): jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2–3,0 mg/dl, pierwszą dawkę zmniejszyć o 25%; jeśli bilirubina >3,0 mg/dl, pierwszą dawkę zmniejszyć o 50%. Jeśli pierwsza dawka jest tolerowana bez wzrostu bilirubiny ani aktywności enzymów wątrobowych, w drugim cyklu dawkę zwiększyć: po redukcji o 25% – do pełnej wartości, po redukcji o 50% – do 75% pełnej wartości, a przy dobrej tolerancji do pełnej wartości w kolejnych cyklach. Można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby ze zwiększeniem bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy normy; przed leczeniem ocenić czynność wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, bilirubina). Postać konwencjonalna: dawkę zmniejszyć w zależności od bilirubiny – do ½ zwykłej dawki przy bilirubinie 1,2–3,0 mg/dl, do ¼ przy bilirubinie powyżej 3,0 mg/dl. Eliminacja może ulec opóźnieniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zahamowaniem przepływu żółci, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich skutków wtórnych. Zaburzenia czynności nerek: modyfikacja dawki nie jest konieczna, ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią; klirens nie zależy od czynności nerek (badany zakres klirensu kreatyniny 30–156 ml/min); brak danych dla klirensu poniżej 30 ml/min. Dzieci i młodzież: postać liposomalna – doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone, dlatego nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Postać konwencjonalna – u dzieci stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego; zaleca się kontrolę czynności serca. Toksyczność szpikowa z nadirem po 10–14 dniach od rozpoczęcia terapii, zwykle z szybką poprawą dzięki dużej rezerwie szpiku. Może być konieczne zmniejszenie dawki; należy zapoznać się z protokołami leczenia i specjalistycznym piśmiennictwem. Pacjenci w podeszłym wieku (postać liposomalna): brak istotnego wpływu wieku (zakres 21–75 lat) na farmakokinetykę. Pacjenci otyli i z naciekiem nowotworowym szpiku (postać konwencjonalna): rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie odstępów między dawkami. Mięsak Kaposiego po splenektomii: ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania u pacjentów po splenektomii. Postać konwencjonalna – dodatkowe zastrzeżenia dotyczące podania: nie należy podawać dooponowo, domięśniowo, podskórnie ani w długotrwałej infuzji. Nie zaleca się bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego ze względu na możliwość wynaczynienia, które może wystąpić nawet przy prawidłowym wkłuciu do naczynia potwierdzonym aspiracją krwi przez igłę.

Leki kardiotoksyczne: kumulacyjną dawkę doksorubicyny należy ograniczyć u osób, które otrzymały wcześniej inne leki kardiotoksyczne, np. daunorubicynę lub cyklofosfamid. Ryzyko zastoinowej niewydolności serca rośnie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, np. antracyklinami (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, cytarabiną, dakarbazyną, daktynomycyną, fluorouracylem, mitomycyną C i taksanami. Nasilenie kardiotoksyczności opisywano też przy równoczesnym zastosowaniu produktów leczniczych o działaniu kardioaktywnym, np. antagonistów kanałów wapniowych i werapamilu (ze zwiększeniem maksymalnych stężeń doksorubicyny, końcowego okresu półtrwania i objętości dystrybucji); czynność serca wymaga wówczas uważnego kontrolowania. Trastuzumab: jednoczesne stosowanie trastuzumabu razem z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) wiąże się z dużym ryzykiem działania toksycznego na serce, dlatego nie należy stosować takiego skojarzenia z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca. U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po odstawieniu innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym (zwłaszcza o długim okresie półtrwania, jak trastuzumab), istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego. Okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28–38 dni, ale substancja ta może być obecna we krwi do 27 tygodni; z tego względu należy w miarę możliwości unikać schematów obejmujących antracykliny przez 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu, a jeśli są podawane wcześniej – zaleca się uważne kontrolowanie czynności serca. Metabolizm (CYP450/glikoproteina P): doksorubicyna podlega metabolizmowi z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem dla białka transportowego Pgp. Inhibitory CYP450 i (lub) Pgp mogą spowodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w osoczu i zwiększoną toksyczność, natomiast induktory CYP450, takie jak ryfampicyna i barbiturany, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia w osoczu i osłabienia skuteczności; do induktorów zmniejszających stężenia doksorubicyny zalicza się także dziurawiec zwyczajny. Walspodar hamuje glikoproteinę P – zmniejsza klirens doksorubicyny i wydłuża jej końcowy okres półtrwania, zwiększając ekspozycję i działanie mielosupresyjne, co może wymagać redukcji dawki o ok. 60%. Sorafenib może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na doksorubicynę; po podaniu sorafenibu obserwowano 21% zwiększenie AUC doksorubicyny o nieznanym znaczeniu klinicznym. Cyklosporyna: jako inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P zwiększa wartość AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o 55% i 350%, co może wymagać dostosowania dawki; skutkuje cięższą i długotrwałą toksycznością większą niż sama doksorubicyna, opisywano też śpiączkę i (lub) napady padaczkowe. Zwiększenie stężeń doksorubicyny i mielotoksyczność występowały, gdy cyklosporynę stosowano do modulacji oporności nowotworu, a u innego pacjenta po długotrwałej terapii cyklosporyną wystąpiła ciężka toksyczność neurologiczna. Inne cytostatyki: podawanie doksorubicyny z lekami upośledzającymi czynność wątroby, takimi jak streptozocyna lub metotreksat, powodowało zwiększoną toksyczność doksorubicyny, prawdopodobnie wskutek zmniejszonego klirensu wątrobowego; jednoczesne podawanie chemioterapeutyków o znanym działaniu toksycznym dla wątroby (merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może zwiększać toksyczność doksorubicyny, dlatego dawkowanie musi być modyfikowane. Toksyczny wpływ może być zwiększony w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi (cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid); przy leczeniu skojarzonym z cytarabiną opisywano martwicę jelita grubego z silnym krwawieniem i ciężkie zakażenia. Jednoczesne stosowanie z progesteronem prowadziło do nasilenia neutropenii i małopłytkowości. Przy stosowaniu z docetakselem opisano zwiększoną częstość gorączki neutropenicznej i powikłań żołądkowo-jelitowych. Paklitaksel: podany na krótko przed doksorubicyną może zmniejszać jej klirens i zwiększać stężenia w osoczu; podanie doksorubicyny bezpośrednio po paklitakselu w krótkiej infuzji dożylnej znacząco zmienia jej dystrybucję, a po jednoczesnym podaniu obserwowano zmniejszenie klirensu doksorubicyny i więcej epizodów neutropenii oraz zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Interakcje są mniej wyraźne przy podaniu doksorubicyny przed paklitakselem. Cymetydyna: zmniejsza klirens osoczowy i zwiększa AUC doksorubicyny. Rytonawir: zgłoszono podwyższone stężenia doksorubicyny w surowicy po jednoczesnym podaniu. Leki przeciwpadaczkowe: jednoczesne podawanie fenytoiny może prowadzić do zmniejszenia jej stężeń w osoczu; ponadto doksorubicyna zmniejsza wchłanianie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych (karbamazepina, fenytoina, walproinian). Wpływ na szpik: zaburzenia hematopoezy występowały po jednoczesnym zastosowaniu z substancjami wpływającymi na czynność szpiku kostnego (pochodne aminofenazonu, leki o działaniu przeciwretrowirusowym, chloramfenikol, fenytoina, sulfonamidy). Klozapina może zwiększyć ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny. Amfoterycyna B: podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B. Cyklofosfamid a pęcherz: opisywano zwiększoną częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, gdy cyklofosfamid podawano po doksorubicynie; doksorubicyna może też spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem. Radioterapia: doksorubicyna jest silnym środkiem zwiększającym wrażliwość na promieniowanie, a wywoływana przez nią „reakcja pamięci promieniowania” (recall phenomenon) może zagrażać życiu; każda poprzedzająca, jednoczesna lub późniejsza radioterapia może zwiększać jej kardiotoksyczność lub hepatotoksyczność. Warfaryna: jednoczesnemu stosowaniu może towarzyszyć zwiększone ryzyko wysokiego INR i w konsekwencji krwawienia, co może wymagać zmniejszenia dawki warfaryny i ścisłego monitorowania INR. Digoksyna: doksorubicyna może zmniejszyć dostępność biologiczną podawanej doustnie digoksyny. Leki obniżające stężenie kwasu moczowego: leczenie doksorubicyną może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna modyfikacja ich dawki. Szczepionki: w trakcie leczenia nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby, przy czym ryzyko jest większe u pacjentów z osłabioną odpornością; należy też unikać kontaktu z osobami niedawno szczepionymi przeciw polio. Stawudyna: doksorubicyna hamuje wewnątrzkomórkową aktywację stawudyny i tym samym jej działanie przeciwwirusowe. Klindamycyna: opisywano reakcje nadwrażliwości na doksorubicynę u pacjentów niedawno eksponowanych na klindamycynę – należy uwzględnić możliwość krzyżowej nadwrażliwości między antracyklinami a klindamycyną. Talidomid: w leczeniu szpiczaka mnogiego skojarzenie doksorubicyny z talidomidem zwiększało ryzyko zakrzepicy żył głębokich. Heparyna: może przyspieszyć klirens jednocześnie stosowanej doksorubicyny, a ponadto możliwe jest powstawanie strątów prowadzące do utraty skuteczności obu leków.

Toksyczność ograniczająca dawkę: antracykliny, w tym doksorubicyna, wywołują nasilone zahamowanie czynności szpiku; liczba leukocytów osiąga nadir po 10–15 dniach od dawki i zwykle powraca do normy około 21. dnia. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest ostrym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę, ale jest przeważnie przemijające. Następstwa toksyczności hematologicznej: gorączka, zakażenia, sepsa (posocznica), wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Toksyczność kardiologiczna: jako ostre, zwykle przemijające zaburzenie czynności serca z nieprawidłowościami EKG i niekiedy arytmiami, oraz jako opóźniona, czasem śmiertelna, nieodwracalna zastoinowa niewydolność serca, która może wystąpić nagle. Ciężka kardiotoksyczność jest bardziej prawdopodobna u dorosłych po skumulowanych dawkach przekraczających 450–550 mg/m2 i może wystąpić po miesiącach, a nawet latach. Niewydolność serca może ujawnić się nawet do 18 lat po leczeniu antracyklinami. Postać dożylna konwencjonalna – bardzo często: kardiotoksyczność; zastoinowa niewydolność serca, tachykardia zatokowa; działanie kardiotoksyczne, np. kardiomiopatia, tachykardia/tachyarytmia, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca. Niezbyt często: komorowe zaburzenia serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, kołatanie serca, niewydolność serca, zatrzymanie akcji serca, blok prawej odnogi pęczka Hisa. Rzadko: blok przedsionkowo-komorowy, sinica, zaburzenia przewodnictwa; bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa. Częstość nieznana: blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnogi pęczka Hisa. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: umiarkowane lub czasem ciężkie nudności i wymioty; zapalenie jamy ustnej i przełyku mogące postępować aż do owrzodzenia. Nudności i wymioty, jak również łysienie obserwuje się u prawie wszystkich pacjentów. Postać dożylna konwencjonalna – bardzo często: nudności i (lub) wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych, biegunka; często: zapalenie błony śluzowej przełyku, ból brzucha lub odczucie pieczenia; niezbyt często: krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem, jeśli doksorubicyna podawana jest jednocześnie z cytarabiną); bardzo rzadko: nadżerki, odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej. Skóra i przydatki: łysienie występuje u większości pacjentów; mocz może przybrać czerwone zabarwienie. Hiperpigmentacja skóry i poprzeczne przebarwione pasma paznokci; zmiany skórne ustępują po kilku tygodniach, a pasma na paznokciach przesuwają się wraz ze wzrostem paznokcia; szczególnie podatni są pacjenci o ciemnej karnacji, a w biopsji stwierdzano zwiększenie ziarnistości melaniny. Postać dożylna konwencjonalna – bardzo często: miejscowe działanie toksyczne, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość na światło, łysienie; często: świąd, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje przypomnienia”), hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka; bardzo rzadko: rumień kończynowy; częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Reakcje w miejscu podania i wynaczynienie: antracykliny silnie drażnią; opisywano zakrzepowe zapalenie żył i smugowate zmiany skórne nad żyłą użytą do wstrzyknięcia; wynaczynienie jest poważne i może wywołać rozległą miejscową martwicę oraz owrzodzenie. Postać dożylna konwencjonalna – bardzo często: zakrzepowe zapalenie żył; często: zapalenie żył, krwotok; niezbyt często: zakrzepica; bardzo rzadko: wstrząs; częstość nieznana: stwardnienie żył. Podanie dopęcherzowe: może powodować podrażnienie pęcherza i cewki, krwiomocz oraz krwotoczne zapalenie pęcherza. Często: zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu, częstomocz, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej. Reakcje nadwrażliwości: sporadycznie mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddychania; bardzo rzadko: anafilaksja; częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Zespół rozpadu guza: może wystąpić hiperurykemia w następstwie zespołu rozpadu guza. Wtórne nowotwory: terapia skojarzona z doksorubicyną rzadko wiązała się z wtórną ostrą białaczką szpikową. Postać dożylna konwencjonalna: bardzo rzadko wtórne nowotwory jamy ustnej. Zaburzenia wątroby: opisywano zapalenie wątroby i niespecyficzne uszkodzenie hepatocytów u pacjentów leczonych doksorubicyną w ramach terapii skojarzonej; charakterystyczną hepatotoksyczność może wywołać skojarzenie radioterapii z doksorubicyną. Częstość nieznana: hepatotoksyczność, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia oka: rzadziej mogą wystąpić zaczerwienienie twarzy, zapalenie spojówek i łzawienie. Postać dożylna konwencjonalna – często: zapalenie spojówek; częstość nieznana: zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie. Inne zaburzenia ogólne – postać dożylna konwencjonalna, bardzo często: gorączka, osłabienie, dreszcze; często: reakcja w miejscu podania. Badania: bardzo często zmniejszona frakcja wyrzutowa, nieprawidłowy elektrokardiogram, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała. Częstość nieznana: odwodnienie, hiperurykemia; chromaturia, ostra niewydolność nerek; brak miesiączki, azoospermia, oligospermia. Postać pegylowana liposomalna – profil odrębny. Najczęstsze działania niepożądane (≥20%): neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa: postacie liposomalne wiążą się z mniejszym ryzykiem miejscowej martwicy tkanek i prawdopodobnie mniejszą częstością kardiotoksyczności, natomiast erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa jest częstsza i może ograniczać dawkę. Był to najczęściej zgłaszany objaw w badaniach nad rakiem piersi i jajnika; całkowita częstość wynosiła 41,3% w raku piersi i 51,1% w raku jajnika. Przebieg na ogół łagodny, a przypadki ciężkie (stopień 3.) stanowiły odpowiednio 16,3% i 19,6%. Ostra reakcja rzekomoalergiczna: może wystąpić przy pierwszej infuzji, lecz zwykle ustępuje po zwolnieniu lub czasowym przerwaniu wlewu. Postać pegylowana liposomalna – bardzo często: leukopenia, neutropenia, limfopenia, niedokrwistość (w tym hipochromiczna); zmniejszone łaknienie; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, łysienie; ból mięśniowo-szkieletowy; zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie; gorączka, zmęczenie. Często: posocznica, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zakażenie wirusem cytomegalii, kandydoza, półpasiec, zakażenie dróg moczowych; trombocytopenia, gorączka neutropeniczna; kacheksja, odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia; stan splątania, niepokój, depresja, bezsenność; neuropatia obwodowa, nerwoból, parestezja, ból głowy, zawroty głowy; zapalenie spojówek; częstoskurcz. Niezbyt często: nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna; zatorowość płucna, martwica miejsc podania, zapalenie żył; kołatanie serca, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiotoksyczność; polineuropatia, drgawki, omdlenie, senność; zmniejszona frakcja wyrzutowa. Rzadko: reakcja rzekomoanafilaktyczna; niewydolność szpiku kostnego; arytmia komorowa, blok prawej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy, sinica; zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył; zapalenie siatkówki; toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry. Częstość nieznana: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, nowotwór jamy ustnej; śródmiąższowa choroba płuc; zespół Stevensa-Johnsona; mikroangiopatia zakrzepowa ograniczona do nerek. Kardiotoksyczność postaci liposomalnej: wzrost częstości zastoinowej niewydolności serca obserwowano po skumulowanej dawce >450 mg/m2 pc. w ciągu życia lub po dawce mniejszej u pacjentów z ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego. Żaden z pacjentów otrzymujących postać pegylowaną liposomalną, spełniających kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (CHF), natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę rozwinęły się objawy CHF. Zakażenia oportunistyczne: działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach i mogą wiązać się z zakażeniami oportunistycznymi w populacji z AIDS; najczęściej obserwowano kandydozę, cytomegalię, opryszczkę zwykłą, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci i zakażenia Mycobacterium avium.

Ciąża: z uwagi na cytostatyczny mechanizm działania podejrzewa się, że doksorubicyna podawana w ciąży powoduje wady wrodzone; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. W badaniach nad reprodukcją i rozwojem płodu u zwierząt stwierdzono działanie teratogenne oraz toksyczne dla zarodka i płodu. Stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności; w postaci konwencjonalnej nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia doksorubicyną. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja: ze względu na genotoksyczne działanie doksorubicyny kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 8 miesięcy po jego zakończeniu (dla postaci pegylowanej liposomalnej); dla postaci konwencjonalnej skuteczną antykoncepcję zaleca się w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki, z zaleceniem niezachodzenia w ciążę w trakcie terapii. Mężczyznom z partnerkami w wieku rozrodczym zaleca się skuteczną antykoncepcję i powstrzymanie od poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu (postać liposomalna) lub przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki (postać konwencjonalna). Laktacja: przeciwwskazany – doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią jest przeciwwskazane; należy je przerwać w trakcie leczenia i przez co najmniej dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. W odniesieniu do postaci pegylowanej liposomalnej nie wiadomo, czy przenika do mleka; ponieważ wiele leków, w tym antracykliny, przenika do mleka kobiecego, a u niemowląt możliwe są ciężkie działania niepożądane, karmienie należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia. Dodatkowo kobietom zakażonym HIV odradza się karmienie piersią w celu uniknięcia zakażenia dziecka HIV. Płodność: doksorubicyna jest genotoksyczna i może szkodliwie wpływać na płodność; ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności mężczyznom zaleca się przed leczeniem rozważenie kriokonserwacji nasienia. U kobiet może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania; owulacja i miesiączkowanie zwykle powracają po zakończeniu leczenia, choć zgłaszano także przedwczesną menopauzę. Ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenia chromosomów w plemnikach ludzkich; oligospermia i azoospermia mogą być trwałe, choć u niektórych pacjentów liczba plemników wraca do normy – niekiedy dopiero po kilku latach od zakończenia leczenia. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na męskie narządy rozrodcze (atrofia jąder, degeneracja nasieniowodów, zmniejszenie ilości nasienia).

W postaci pegylowanej liposomalnej doksorubicyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych podanie było niekiedy związane (<5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W postaci konwencjonalnej z powodu częstego występowania nudności i wymiotów należy odradzać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Po podaniu dożylnym doksorubicyna jest bardzo szybko eliminowana z krwi i rozprowadzana do wielu tkanek, w tym płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Objętość dystrybucji wynosi około 25 litrów; wg innych danych od 800 do 3500 l/m2. Wiązanie z białkami wynosi 60-70%; wg innych danych 50% - 85%. Doksorubicyna nie przenika przez barierę krew mózg, chociaż wyższe stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być osiągane w przypadku przerzutów guzów do mózgu lub rozsiania białaczki do mózgu. Dystrybucja doksorubicyny do płynu jamy otrzewnowej (wodobrzusza) zachodzi szybko, gdzie osiąga wyższe stężenia niż w osoczu. Przenika do mleka matki oraz może przenikać przez łożysko i jest wydzielana do mleka. Metabolizm głównie wątrobowy, szybki. Doksorubicyna jest bardzo szybko metabolizowana w wątrobie. Głównym metabolitem jest farmakologicznie czynny doksorubicynol. Inne metabolity to aglikon deoksyrubicyny, glukuronid i sprzężony siarczan. U pacjentów onkologicznych doksorubicyna redukowana jest do adriamycynolu, który jest aktywnym czynnikiem cytotoksycznym. Redukcja ta katalizowana jest przez cytoplazmatyczne NADPH-zależne reduktazy aldo-ketonowe, które występują we wszystkich tkankach i odgrywają istotną rolę w farmakokinetyce doksorubicyny. Mikrosomalne glikozydazy występujące w większości tkanek przekształcają doksorubicynę i adriamycynol do nieaktywnych aglikonów. Aglikony poddane następnie O-demetylacji i sprzęganiu z siarczanami lub estrami kwasu glukuronowego wydalane są z żółcią. Eliminacja doksorubicyny z krwi jest trójfazowa, ze średnimi okresami półtrwania wynoszącymi 12 minut (dystrybucja), 3,3 godziny i około 30 godzin. Około 40 do 50% dawki jest wydalane z żółcią w ciągu 7 dni, z czego około połowa w niezmienionej postaci, a reszta jako metabolity. Z moczem wydalane jest tylko 5-15% podanej dawki. Postać dopęcherzowa i wlew ciągły: po podaniu dopęcherzowym doksorubicyna przenika do powierzchownych warstw błony śluzowej pęcherza. Stężenia w osoczu zwykle pozostają poniżej 2 ng/mL. Po podaniu doksorubicyny w ciągłym wlewie dożylnym (przez 48 do 96 godzin lub przez 21 dni), maksymalne stężenie w osoczu zmniejsza się zazwyczaj w zależności od czasu trwania infuzji. Postać liposomalna pegylowana – odmienna farmakokinetyka: profil farmakokinetyczny doksorubicyny w pegylowanych liposomach wskazuje, że pozostaje ona głównie w objętości płynu naczyniowego i że klirens doksorubicyny z krwi jest zależny od nośnika liposomalnego. Doksorubicyna staje się dostępna po opuszczeniu przez liposomy naczynia i przejściu do kompartmentu tkankowego. Po podaniu mniejszych dawek (10–20 mg/m2 pc.) doksorubicyna w pegylowanych liposomach wykazuje farmakokinetykę liniową. W zakresie dawek 10–60 mg/m2 pc. farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach była nieliniowa. Średni wewnętrzny klirens doksorubicyny w pegylowanych liposomach wyniósł 0,030 l/godz/m2 pc., natomiast średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,93 l/m2 pc. (zakres 0,96-3,85 l/m2 pc.) zbliżając się do objętości osocza. Okres półtrwania wynosił od 24 do 231 godzin, ze średnią 73,9 godziny. Zaburzenia czynności wątroby: ponieważ eliminacja doksorubicyny zachodzi głównie w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby powodują wolniejsze usuwanie, a w konsekwencji zwiększone zatrzymywanie i gromadzenie się leku w osoczu i tkankach. Zwykle zaleca się zmniejszenie dawki. Zalecane dostosowanie: serum-bilirubin 12 do 30 micrograms/mL: połowa zwykłej dawki; serum-bilirubin powyżej 30 micrograms/mL: jedna czwarta zwykłej dawki. Zaburzenia czynności nerek: chociaż wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji doksorubicyny, ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą wpływać na całkowitą eliminację i wymagać zmniejszenia dawki. Otyłość: w badaniu pacjentów otyłych (o masie ciała > 130% idealnej masy) klirens doksorubicyny był zmniejszony, a okres półtrwania zwiększony w porównaniu do tego w kontrolnej grupie pacjentów z prawidłową masą ciała. U pacjentów otyłych może być konieczne dostosowanie dawki. Doustnie nieaktywna: doksorubicyna nie jest wchłaniana po podaniu doustnym.