Colchicine AGEPHA Pharma

Każda tabletka zawiera 0,5 mg kolchicyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 88,87 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Białe lub żółtawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „L1” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie (o średnicy ok. 6,0 mm, grubości ok. 3,1 mm).

Produkt leczniczy Colchicine AGEPHA Pharma jest wskazany do stosowania w profilaktyce wtórnej zdarzeń miażdżycowo-zakrzepowych u dorosłych pacjentów z chorobą wieńcową stabilną od co najmniej 6 miesięcy.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka wynosi 0,5 mg kolchicyny raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 0,5 mg. Nie wolno przekraczać zalecanej maksymalnej dawki leku. Początkowe objawy kliniczne przedawkowania obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki kolchicyny należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Nie należy podwajać kolejnej dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej.

Czas trwania leczenia:

Kolchicynę można stosować bezpiecznie przez okres 28 miesięcy.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W badaniach klinicznych uwzględniono pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), ale populacja pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) nie była dostatecznie reprezentowana. Dostępne dane nie wskazują na klinicznie istotne różnice w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w zależności od wieku. Ponieważ zaburzenia czynności nerek, choroby współistniejące i jednoczesne stosowanie wielu leków obserwuje się częściej u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w zakresie stosowania kolchicyny w tej populacji.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem (eGFR 60–89 ml/min) lub prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu.

Pacjentów z łagodnie lub umiarkowanie zmniejszoną czynnością nerek, u których eGFR wynosi ≥50 ml/min, należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Kolchicyna jest jednak przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 50 ml/min) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

Dzieci i młodzież

Stosowanie kolchicyny we wskazaniu do profilaktyki wtórnej zdarzeń miażdżycowo-zakrzepowych u dorosłych pacjentów z chorobą wieńcową stabilną od co najmniej 6 miesięcy nie ma zastosowania w przypadku dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletkę należy połknąć, popijając szklanką wody.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Podawanie jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub inhibitorami glikoproteiny P.
• U pacjentów z istniejącymi wcześniej dyskrazjami krwi.
• Jeśli u pacjentów występują zaburzenia czynności nerek (eGFR < 50 ml/min).
• Jeśli u pacjentów występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Ważne ostrzeżenie

Kolchicyna ma wąski indeks terapeutyczny, co stwarza znaczne ryzyko ciężkiego przedawkowania. Nie wolno przekraczać zalecanej maksymalnej dawki. Początkowe objawy kliniczne przedawkowania obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności i wymioty. W zależności od przyjętej dawki może wystąpić niewydolność wielonarządowa, która oddziałuje na różne układy, w tym oddechowy, krążenia, krwiotwórczy i nerwowy. Należy poinformować pacjentów o objawach możliwego przedawkowania, które mogą wystąpić również w przypadku zignorowania interakcji. Wówczas należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Patrz punkty 4.4, 4.5, 4.8 i 4.9 niniejszej ChPL. Przed zastosowaniem i po zastosowaniu produkt leczniczy należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla innych osób.

Choroby układu krążenia

Stosowanie kolchicyny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) oraz frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej 35% nie jest poparte danymi dotyczącymi skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania. W związku z tym zaleca się ostrożność w razie rozważania leczenia kolchicyną w tej populacji. Fachowy personel medyczny powinien każdorazowo dokonać starannej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Informacje na temat innych populacji wyłączonych z badania LoDoCo2 można znaleźć w punkcie 5.1.

Dyskrazje krwi

Kolchicyna może powodować mielosupresję, leukopenię, granulocytopenię, małopłytkowość, pancytopenię oraz niedokrwistość aplastyczną, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Objawy żołądkowo-jelitowe są często pierwszymi sygnałami toksycznego działania kolchicyny, dlatego pojawienie się nowych objawów powinno skłonić do oceny pod kątem toksyczności.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które ograniczają metabolizm kolchicyny, lub zaburzenia czynności wątroby lub nerek zwiększają ryzyko dyskrazji krwi.

Stosowanie kolchicyny u pacjentów z dyskrazjami krwi, zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów glikoproteiny P jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z kolchicyną u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na kolchicynę (patrz punkt 4.5). Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby dowolnego stopnia należy monitorować pod kątem toksyczności kolchicyny.

Toksyczność nerwowo-mięśniowa

Kolchicyna może powodować toksyczność nerwowo-mięśniową i rabdomiolizę. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które ograniczają metabolizm kolchicyny, lub zaburzenia czynności wątroby lub nerek zwiększają ryzyko toksyczności nerwowo-mięśniowej.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów toksyczności nerwowo-mięśniowej należy przerwać stosowanie kolchicyny, zbadać inne możliwe przyczyny i zastosować odpowiednie leczenie. Jednoczesne stosowanie kolchicyny i inhibitorów reduktazy HMG-CoA, takich jak atorwastatyna, rosuwastatyna, symwastatyna, innych produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów, tj. gemfibrozylu i fibratów, a także digoksyny może nasilać rozwój miopatii (patrz punkt 4.5).

Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dowolnego stopnia należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Wiadomo, że kolchicyna jest wydalana przez nerki, a obecność umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek wiązano z toksycznością kolchicyny. U pacjentów z zaburzeniami czynnością nerek wydalanie kolchicyny i jej metabolitów z moczem może być zmniejszone.

Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Kolchicyna jest metabolizowana przede wszystkim w wątrobie, a ciężkie zaburzenia czynności wątroby wiązano z toksycznością kolchicyny. U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klirens wątrobowy może być znacznie obniżony, a okres półtrwania w osoczu wydłużony.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Biorąc pod uwagę mechanizm działania kolchicyny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania kolchicyny i przez okres do miesiąca po zakończeniu leczenia. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci w trakcie leczenia kolchicyną i przez okres do 3 miesięcy po ostatniej dawce leku.

Należy zachować ostrożność, przepisując kolchicynę kobietom stosującym doustne leki antykoncepcyjne, a także obserwować pacjentkę pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Na podstawie wyników badań nieklinicznych dotyczących szkodliwego działania na rozrodczość oraz mechanizmu działania kolchicyny zaleca się stosowanie podczas leczenia odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).

Substancja pomocnicza (laktoza)

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Poważne interakcje produktu leczniczego Jednoczesne podawanie kolchicyny z silnymi inhibitorami P-gp lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na kolchicynę, co może prowadzić do jej toksyczności, w tym zgonu. Takie jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i punkt 4.5, tabela 1).

Kolchicyny nie badano pod kątem interakcji leków, ale istnieją dostępne publicznie dane i informacje dotyczące potencjalnych interakcji kolchicyny z innymi lekami.

Kolchicyna jest substratem transportera wypływu, glikoproteiny P (P-gp). Spośród przebadanych enzymów z rodziny cytochromu P450 główną rolę w metabolizmie kolchicyny odgrywa CYP3A4. W przypadku podawania kolchicyny z produktami leczniczymi hamującymi P-gp, z których większość hamuje również CYP3A4, z dużym prawdopodobieństwem może dojść do wzrostu stężenia kolchicyny.

Obowiązkiem lekarza jest upewnić się, że pacjent jest odpowiednim kandydatem do leczenia kolchicyną, oraz zachować czujność pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności związanej ze zwiększoną ekspozycją na kolchicynę wskutek interakcji leków. Przedmiotowe i podmiotowe objawy toksyczności kolchicyny należy niezwłocznie zbadać, a w przypadku podejrzenia toksyczności rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia kolchicyną.

Produkty lecznicze wymienione w tabeli 1 poniżej opierają się na doniesieniach lub badaniach dotyczących interakcji leków bądź na potencjale interakcji wynikającym z ich oczekiwanej skali i ciężkości (tj. leki określone jako przeciwwskazane).

Tabela 1. Znane lub potencjalne interakcje leków

Klasa leku towarzyszącego lub produkt spożywczy	Odnotowane i prognozowane skutki	Wniosek kliniczny
Silne inhibitory CYP3A4: atazanawir, klarytromycyna, darunawir/rytonawir, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, typranawir/rytonawir	Obserwowano znaczny wzrost stężenia kolchicyny w osoczu. W przypadku klarytromycyny, silnego inhibitora CYP3A4, zgłaszano przypadki śmiertelnej toksyczności kolchicyny. Podobnie przewiduje się znaczny wzrost stężenia kolchicyny w osoczu w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4.	Jednoczesne stosowanie kolchicyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Umiarkowane inhibitory CYP3A4: amprenawir, aprepitant, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir (prolek amprenawiru), sok grejpfrutowy, werapamil	Obserwowano znaczny wzrost stężenia kolchicyny w osoczu. Zgłaszano toksyczność nerwowo-mięśniową towarzyszącą interakcjom z diltiazemem i werapamilem.	Należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko oraz uważnie monitorować pacjenta pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania kolchicyny z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Silne inhibitory P-gp: cyklosporyna, ranolazyna	Obserwowano znaczny wzrost stężenia kolchicyny w osoczu. W przypadku cyklosporyny, inhibitora P-gp, zgłaszano przypadki śmiertelnej toksyczności kolchicyny. Podobnie przewiduje się znaczny wzrost stężenia kolchicyny w osoczu w przypadku innych inhibitorów P-gp.	Jednoczesne stosowanie kolchicyny z silnymi inhibitorami P-gp jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA: atorwastatyna, rosuwastatyna, symwastatyna	Interakcje farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne: dodanie jednego leku do stabilnego, długotrwałego schematu leczenia drugim lekiem prowadziło do miopatii i rabdomiolizy (włącznie z przypadkami zgonu).	Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem wszelkich przedmiotowych lub podmiotowych objawów bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, zwłaszcza na początku terapii; monitorowanie CPK (fosfokinazy kreatynowej) może nie zapobiegać ciężkiej miopatii.
Inne produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów: fibraty, gemfibrozyl
Glikozydy naparstnicy: digoksyna	Substrat P-gp; zgłaszano przypadki rabdomiolizy.

Stosowanie leku z jedzeniem i piciem

Pacjentom zaleca się unikanie spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego podczas leczenia kolchicyną, ponieważ prowadzi to do zwiększonej ekspozycji na kolchicynę.

Doustne leki antykoncepcyjne

Kolchicyna może wchodzić w interakcje z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi, takimi jak noretysteron/etynyloestradiol, i powodować działania niepożądane, takie jak biegunka, nudności, ból w górnej części jamy brzusznej, zimne poty itp. Kobietom stosującym doustne leki antykoncepcyjne należy przepisywać kolchicynę z zachowaniem ostrożności, a pacjentkę obserwować pod kątem działań niepożądanych.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na swój mechanizm działania, polegający na zaburzaniu polimeryzacji mikrotubul i podziału komórek, kolchicyna może niekorzystnie wpływać na gametogenezę (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia kolchicyną i przez co najmniej miesiąc po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci w trakcie leczenia kolchicyną i przez co najmniej 3 miesiące po przerwaniu leczenia.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność i teratogenność kolchicyny, co jest zgodne z jej aktywnością farmakologiczną, w tym z wpływem na segregację chromosomów i podział komórek (patrz punkt 5.3).

Dane literaturowe dotyczące stosowania u ludzi, pochodzące głównie z długotrwałego stosowania kolchicyny w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej i innych stanach zapalnych, nie wykazały zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych, poronień ani niepożądanych wyników ciąży w przypadku stosowania produktu w dawkach terapeutycznych. Dane dotyczące ciężarnych kobiet z chorobą niedokrwienną układu krążenia są jednak ograniczone.

W celu zachowania ostrożności kolchicyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia.

Karmienie piersią

Kolchicyna przenika do mleka ludzkiego. Niemowlę karmione piersią może otrzymać do około 10% dawki dostosowanej do masy ciała matki.

Wśród dostępnych opublikowanych danych nie ma doniesień o działaniach niepożądanych u niemowląt karmionych piersią narażonych na działanie kolchicyny. Ze względu jednak na aktywność farmakologiczną kolchicyny nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie kolchicyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że kolchicyna może upośledzać płodność zarówno u samców, jak i u samic, w tym wpływać na spermatogenezę i oogenezę (patrz punkt 5.3).

Kolchicyna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi kolchicyny są zaburzenia żołądka i jelit. Są to często pierwsze objawy toksyczności i mogą oznaczać konieczność przerwania leczenia. Do takich działań niepożądanych należą biegunka, nudności, wymioty oraz ból lub kurcze brzucha.

W przeszłości pojawiały się doniesienia, że stosowanie kolchicyny prowadzi do toksyczności nerwowo-mięśniowej, która może mieć postać bólu lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.4). Ciężkie objawy toksyczne związane z kolchicyną obejmują mielosupresję, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz zaburzenia czynności nerek, wątroby, układu krążenia i ośrodkowego układu nerwowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Podczas długotrwałego leczenia kolchicyną w innych wskazaniach zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

Częstość występowania jest nieznana, chyba że ujęto ją w jednej z następujących klasyfikacji:

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

Bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Nieznana	Neutropenia
	Nieznana	Leukopenia
	Nieznana	Małopłytkowość
	Nieznana	Pancytopenia / zahamowanie czynności szpiku kostnego
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
	Bardzo często	Nudności
	Często	Wymioty
	Często	Ból brzucha / dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Wzrost aktywności aminotransferaz
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Rzadko	Mialgia
	Nieznana	Miopatia
	Nieznana	Rabdomioliza

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ostre przedawkowanie przekraczające 0,5 mg/kg (35 mg u przeciętnej osoby dorosłej o masie ciała 70 kg) jest zazwyczaj śmiertelne. Przypadki zgonu zgłaszano nawet po dawce 7 mg.

Objawy przedawkowania

Zatrucie kolchicyną przebiega w trzech kolejnych, zazwyczaj nakładających się fazach. Pierwszy etap ostrej toksyczności kolchicyny pojawia się zazwyczaj w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku i ma postać objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka, a także znacznej utraty płynów, prowadzącej do hipowolemii. Można również zaobserwować leukocytozę krwi obwodowej. Drugi etap przypada po 24 do 72 godzin od przyjęcia i charakteryzuje się niewydolnością wielonarządową. Zgon jest zwykle wynikiem depresji oddechowej i zapaści sercowo-naczyniowej. Powrotowi do zdrowia może towarzyszyć leukocytoza z odbicia około tygodnia po pierwotnym przyjęciu leku.

Leczenie

Nie jest znana żadna swoista odtrutka. Próbę usunięcia toksyn przez płukanie żołądka, a następnie podanie węgla aktywnego należy podjąć w ciągu 1–2 godzin od przyjęcia leku. Hemodializa nie jest skutecznym sposobem usuwania kolchicyny.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciwdnawe, produkty nieoddziałujące na metabolizm kwasu moczowego, kod ATC: M04AC01

Mechanizm działania

Mechanizm działania kolchicyny w zapobieganiu ciężkim zdarzeniom sercowo-naczyniowym nie jest znany. Podejrzewa się, że kolchicyna przeciwdziała odpowiedzi zapalnej, prawdopodobnie hamując migrację granulocytów do obszaru stanu zapalnego i oddziałując na mikrotubule, co razem może pomóc w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym.

Kolchicyna jest przeciwzapalnym produktem leczniczym, który hamuje polimeryzację mikrotubul i moduluje szlaki zapalne związane z miażdżycą, w tym aktywację neutrofili i inflamasomu NLRP3. Dzięki tym mechanizmom kolchicyna zmniejsza stan zapalny naczyń, który przyczynia się do szczątkowego ryzyka sercowo-naczyniowego pomimo optymalnego leczenia standardowego.

Działanie farmakodynamiczne

Farmakodynamika kolchicyny w zapobieganiu niedokrwiennym zdarzeniom układu sercowo-naczyniowego nie jest do końca poznana. Wykazano jednak, że kolchicyna wywołuje działania kardioochronne, przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe w kilku modelach zwierzęcych in vivo i może stabilizować blaszki miażdżycowe dzięki zmniejszaniu aktywności zapalnej i obciążenia blaszek. U pacjentów po ostrym zespole wieńcowym obserwowano korzystne działanie modyfikujące blaszkę podczas stosowania kolchicyny w dawce 0,5 mg na dobę, niezależnie od istotnego zmniejszenia stężenia lipoprotein o niskiej gęstości lub intensyfikacji leczenia wysokimi dawkami statyny. Ustalone działanie farmakodynamiczne (np. wpływ na metabolizm kwasu moczowego) nie występuje przy zalecanym dawkowaniu produktu leczniczego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie LoDoCo2 (ACTRN12614000093684) było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z przewlekłą, stabilną chorobą wieńcową (ChW). Do badania włączono łącznie 5522 pacjentów, z czego 2762 trafiło do grupy przyjmującej kolchicynę, a 2760 do grupy otrzymującej placebo. Mediana obserwacji kontrolnej wynosiła 28,6 miesiąca.

Pacjenci rozpoczynali fazę randomizowaną dopiero po zakończeniu 30-dniowego otwartego okresu wstępnego z zastosowaniem kolchicyny w niskiej dawce, w którym pacjentów z nietolerancją kolchicyny wykluczano z randomizacji. Warunkiem udziału w badaniu było tolerowanie kolchicyny w przedrandomizacyjnym okresie wstępnym.

Do badania kwalifikowały się osoby dorosłe z udokumentowaną chorobą wieńcową, wykazaną w inwazyjnej koronarografii, tomografii komputerowej naczyń krwionośnych lub na podstawie wskaźnika uwapnienia tętnic wieńcowych wynoszącego co najmniej 400 jednostek Agatstona, w stanie stabilnym klinicznie od co najmniej 6 miesięcy. Wykluczano pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, ciężką niewydolnością serca, ciężką chorobą zastawkową serca lub znaną nietolerancją kolchicyny.

Wyjściowe parametry były zasadniczo zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Średni wiek w badanej populacji wynosił około 66 lat, a większość pacjentów stanowili mężczyźni. Większość uczestników miała udokumentowane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i stosowała standardową profilaktykę wtórną, w tym za pomocą leków obniżających stężenie lipidów i leków przeciwpłytkowych.

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym w ocenie skuteczności był czas do wystąpienia pierwszego spośród następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, spontaniczny zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny lub rewaskularyzacja wieńcowa wskutek niedokrwienia.

Leczenie kolchicyną znacząco zmniejszało ryzyko pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka (HR) 0,69; 95-procentowy przedział ufności (CI) 0,57–0,83; p < 0,001), co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o około 31%.

Interpretację wyników dotyczących skuteczności utrudnia kilka czynników. W badaniu LoDoCo2 pacjenci rozpoczynali fazę randomizowaną dopiero po zakończeniu 30-dniowego otwartego okresu wstępnego z zastosowaniem kolchicyny, w którym pacjentów z wczesną nietolerancją wykluczano z udziału. Z badanej populacji wykluczono też pacjentów z umiarkowanymi albo ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ciężką niewydolnością serca i innymi schorzeniami wysokiego ryzyka, co może ograniczać przekładalność wyników na te populacje. Ustalanie zdarzeń koncentrowało się na wstępnie zdefiniowanych wynikach sercowo-naczyniowych, a gromadzenie danych dotyczących bezpieczeństwa w zakresie zdarzeń innych niż sercowo-naczyniowe miało ograniczony charakter.

Potwierdzających danych dostarczyły dodatkowe randomizowane badania i metaanalizy dotyczące miażdżycowej choroby układu krążenia. Wyniki badań dotyczących układu krążenia są jednak niejednorodne, zwłaszcza jeśli chodzi o populacje pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i z ostrym zawałem mięśnia sercowego. W badaniu CLEAR SYNERGY/OASIS-9 – dużym randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów leczonych krótko po ostrym zawale mięśnia sercowego – kolchicyna nie zmniejszyła znacząco pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego. Wnioski z tego badania odstają od wyników badań nad stabilną ChW ze względu na różnice dotyczące populacji, czasu od ostrego zawału mięśnia sercowego, podstawowej ostrej terapii interwencyjnej, kwestii przestrzegania zaleceń i prowadzenia badania podczas pandemii COVID-19.

W związku z tym korzyści kliniczne ze stosowania kolchicyny stwierdzono przede wszystkim u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową.

Rysunek 1: Skumulowana częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu LoDoCo2

5.2 Farmakokinetyka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono z udziałem zdrowych mężczyzn w wieku 18–45 lat z BMI równym 18,50–30,00 kg/m² (N = 55 na badanie) zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Wchłanianie

Doustne przyjmowanie kolchicyny podlega recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. U zdrowych osób dorosłych kolchicyna ulega wchłanianiu po podaniu doustnym, osiągając średnią Cₘₐₓ 2,1 ng/ml około godziny po pojedynczej dawce na czczo.

Średnia bezwzględna biodostępność kolchicyny wynosi około 45%.

Wpływ pokarmów

Gdy w ramach badania biodostępności kolchicynę podawano z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem lub po takim posiłku, stwierdzono brak znaczącego wpływu pokarmu. Kolchicynę można podawać wraz z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Średnie maksymalne stężenie kolchicyny w osoczu po posiłku wynosiło 1,8 ng/ml po mniej więcej 1,75 godziny.

Dystrybucja

Średnia pozorna objętość dystrybucji u zdrowych ochotników wynosi około 1300 l.

Kolchicyna wiąże się z białkami surowicy w 39 (±) 5%, głównie z albuminą, niezależnie od stężenia. Po ponownym wchłonięciu lek jest szybko usuwany z osocza i rozprowadzany do różnych tkanek. Kolchicyna występuje w dużych stężeniach w leukocytach, nerkach, wątrobie i śledzionie. Kolchicyna przenika przez łożysko. Kolchicyna przenika też do mleka ludzkiego. Kolchicyna może także przenikać przez barierę krew-mózg i gromadzić się w mózgu, który zawiera duże ilości tubuliny.

Metabolizm

Kolchicyna w procesie demetylacji rozkłada się na dwa pierwotne metabolity: 2-O-demetylokolchicynę i 3-O-demetylokolchicynę (2-DMC i 3 -DMC), oraz jeden mniej znaczący metabolit, 10-O-demetylokolchicynę (tzw. kolchiceina). Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że w metabolizmie kolchicyny do 2-DMC i 3-DMC bierze udział CYP3A4. Stężenie tych metabolitów w osoczu wynosi mniej niż 5% stężenia leku macierzystego.

Eliminacja

U zdrowych ochotników (n = 12) po podaniu doustnym 1 mg kolchicyny 40 do 65% leku stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej. W eliminacji kolchicyny podejrzewa się również rolę recyrkulacji jelitowo-wątrobowej i wydalania z żółcią. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,5 mg na dobę średni okres półtrwania u zdrowych ochotników wynosi 19 godzin. Kolchicyna jest substratem P-gp. Kolchicyna nie jest usuwana za pomocą hemodializy.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego z zastosowaniem kolchicyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. W opublikowanym raporcie opisano przemiany kolchicyny (1 mg) u młodych dorosłych mężczyzn i kobiet z rodzinną gorączką śródziemnomorską (FMF) i prawidłową czynnością nerek albo schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) klirens kolchicyny był o 75% niższy (0,17 w porównaniu z 0,73 l/h/kg), a okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji dłuższy (18,8 godziny w porównaniu z 4,4 godziny) niż u pacjentów z FMF i prawidłową czynnością nerek. W innym badaniu 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek, po 8 pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz 8 pacjentów z ESRD otrzymało pojedynczą dawkę 0,6 mg kolchicyny przed zabiegiem hemodializy, a następnie ponownie po zabiegu. Wyniki wykazały, że ekspozycja na kolchicynę była podobna u osób z prawidłową czynnością nerek, łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub ESRD przed hemodializą i w trakcie hemodializy (24,7–31,7 ng·h/ml), ale nawet dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (odpowiednio 48,9 i 48,0 ng·h/ml). Bardzo niewielką ilość kolchicyny (średnio 5,2%) stwierdzono w dializacie.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego z zastosowaniem kolchicyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. Opublikowane raporty na temat farmakokinetyki dożylnej kolchicyny u pacjentów z ciężką przewlekłą chorobą wątroby, jak również u pacjentów z alkoholową marskością wątroby lub pierwotną marskością żółciową i prawidłową czynnością nerek sugerują dużą zmienność międzyosobniczą. U niektórych pacjentów z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby klirens kolchicyny jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania w osoczu wydłużony w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z pierwotną marskością żółciową nie odnotowano jednolitych trendów. Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

Dzieci i młodzież

Nie są dostępne dane o farmakokinetyce u dzieci.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksykologia

Nie przeprowadzono ogólnych badań toksykologicznych kolchicyny, ale nie zidentyfikowano żadnych szczególnych wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego poza tymi, które wynikają ze znanych właściwości farmakodynamicznych kolchicyny. Każde przedawkowanie kolchicyny jest potencjalnie śmiertelne. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym działania niepożądane zależne od dawki obserwowano głównie w szybko proliferujących tkankach, w tym w przewodzie pokarmowym, szpiku kostnym, tkance limfatycznej i narządach rozrodczych, z czułością zależną od gatunku.

Rakotwórczość

Na podstawie wyników dwuletnich badań na myszach i szczurach kolchicyna nie wykazała działania rakotwórczego po dawkach doustnych do 3 mg/kg na dobę u myszy i 2 mg/kg na dobę u szczurów, co odpowiada ekspozycji około 29- i 38-krotnie większej niż zalecana dawka dla ludzi wynosząca 0,5 mg, w przeliczeniu na mg/m².

Genotoksyczność

W badaniu mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych kolchicyna nie wykazywała działania mutagennego. W teście aberracji chromosomowej w hodowanych ludzkich białych krwinkach leczenie kolchicyną spowodowało powstanie mikrojąder. Ponieważ opublikowane badania wykazały, że kolchicyna indukuje aneuploidię w procesie nondysjunkcji mitotycznej bez strukturalnych zmian DNA, leku tego nie uważa się za klastogenny mimo powstawania mikrojąder.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Opublikowane badania niekliniczne wykazały, że wywołane przez kolchicynę zakłócenie procesu tworzenia się mikrotubul wpływa na mejozę i mitozę. W badaniach płodności stwierdzono także nieprawidłową morfologię i zmniejszenie liczby plemników u samców oraz zaburzenia przenikania plemników, drugiego podziału mejotycznego i prawidłowego bruzdkowania u samic po ekspozycji na kolchicynę. Ponadto opublikowane badania na zwierzętach wskazują, że kolchicyna powoduje toksyczność zarodkowo-płodową oraz zaburza rozwój pourodzeniowy przy ekspozycjach mieszczących się w klinicznym zakresie terapeutycznym lub przekraczających ten zakres.

Kolchicyna zaburza tworzenie mikrotubul oraz funkcję wrzeciona mitotycznego, czego wynikiem jest zahamowanie podziału komórek. W badaniach na zwierzętach kolchicyna wykazywała embriotoksyczność i teratogenność, a także indukowała aneuploidię, zaburzenia chromosomalne i upośledzony rozwój zarodkowy. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na płodność zarówno u samców, jak i u samic, w tym zaburzenia spermatogenezy, dojrzewania oocytów i implantacji. Zjawiska te były zależne od dawki i miały związek z czasem ekspozycji. U ludzi podczas leczenia kolchicyną zgłaszano przypadki odwracalnej oligospermii i azoospermii. Nie ustalono ostatecznie związku przyczynowo-skutkowego.

Chociaż wyniki te budzą teoretyczne obawy co do szkodliwego działania na rozrodczość u ludzi, obszerne doświadczenie kliniczne z kolchicyną w dawkach terapeutycznych nie dało jednoznacznego sygnału zwiększonego ryzyka wad wrodzonych ani trwałej niepłodności. Ze względu na mechanizm działania oraz wyniki badań nieklinicznych zaleca się jednak stosowanie zapobiegawczych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Laktoza jednowodna

Żelatyna

Skrobia ziemniaczana

Talk

Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/PVC (30 tabletek).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

AGEPHA Pharma s.r.o.

Diaľ ničná cesta 5

903 01 Senec

Słowacja

Tel.: +421 226 226 032

E-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2048/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: