Kolchicyna

Lek przeciw dnie moczanowej niewpływający na metabolizm kwasu moczowego (kod ATC M04AC01). Dokładny mechanizm działania kolchicyny w dnie moczanowej nie został do końca poznany. Działanie przeciwzapalne: kolchicyna przeciwdziała reakcji zapalnej wywołanej przez kryształy moczanów poprzez zahamowanie migracji granulocytów do strefy objętej procesem zapalnym. kryształy moczanowe ulegają fagocytozie przez leukocyty, w wyniku czego uwalniane są czynniki zapalne; kolchicyna hamuje te procesy. Wpływa także na wytwarzanie kinin i osłabianie fagocytozy przy ustępowaniu odpowiedzi zapalnej. Bierze udział w hamowaniu migracji leukocytów, w zmniejszaniu wytwarzania kwasu mlekowego przez leukocyty, wskutek czego zmniejsza się odkładanie kwasu moczowego. Zmniejsza wytwarzanie kwasu mlekowego przez leukocyty bezpośrednio oraz wskutek osłabiania fagocytozy, przerywając tym samym cykl odkładania się kryształów moczanowych i reakcji zapalnej podtrzymującej ostry napad choroby. In vitro hamuje też utlenianie glukozy w leukocytach fagocytujących i niefagocytujących. Działanie na mikrotubule i leukocyty: substancja czynna wiąże się z mikrotubulami w metafazie podziału komórki; poprzez zahamowanie polimeryzacji mikrotubuli wpływa na wrzeciono kariokinetyczne. Ponadto zmniejsza ruchy i degranulację wewnątrzkomórkowych lizosomów, działając jednocześnie jako trucizna wrzeciona kariokinetycznego, a także zmniejsza uwalnianie lizozymów, chemoatraktantów i kwasu mlekowego. Hamuje fagocytozę kryształów moczanów przez leukocyty; rozpad błony komórkowej leukocytów oraz ich mobilizacja, migracja i zdolność do adhezji ulegają zmniejszeniu, a napływ nowych granulocytów ulega zahamowaniu. Działanie antymitotyczne. Inne właściwości, na przykład interakcje z mikrotubulami, mogą się również przyczyniać do jej działania. Rodzinna gorączka śródziemnomorska: mechanizm korzystnego działania nie został do końca wyjaśniony, choć z danych wynika, że kolchicyna może zaburzać tworzenie kompleksu białek tworzących inflamasom w neutrofilach i monocytach, który pośredniczy w aktywowaniu interleukiny-1β. Cechy farmakodynamiczne: brak działania przeciwbólowego, choć łagodzi ból towarzyszący ostrym napadom; nie wykazuje działania urykozurycznego, w związku z czym nie zapobiega progresji dny moczanowej do przewlekłego dnawego zapalenia stawów. Nie wpływa na stężenie kwasu moczowego we krwi i tkankach. Może powodować przemijającą leukopenię, po której następuje leukocytoza. Po podaniu doustnym początek działania widoczny jest po około 12 godzinach, a maksymalne działanie osiągane jest po 1–2 dobach.

Dorośli: leczenie ostrych napadów dny moczanowej; w przypadku przeciwwskazań lub nietolerancji niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Profilaktyka nawrotów dny moczanowej oraz zapobieganie ostrym napadom w początkowym okresie stosowania alopurynolu lub leków urykozurycznych; a także podczas leczenia febuksostatem. Dzieci i młodzież: rodzinna gorączka śródziemnomorska – profilaktyka napadów i zapobieganie amyloidozie u dzieci w wieku od 4 lat.

Podanie doustne; tabletki połykane w całości, popijane szklanką wody. Ostry napad dny moczanowej (dorośli): rozpoczęcie od dawki 1 mg, a po godzinie kolejne 500 mikrogramów. Przez następne 12 godzin nie przyjmuje się kolejnych dawek; po upływie 12 godzin, w razie potrzeby, leczenie można wznowić dawką maksymalną 500 mikrogramów co 8 godzin do złagodzenia objawów. Alternatywnie 0,5 mg 2–3 razy na dobę, ewentualnie poprzedzone jednorazową dawką początkową 1 mg; przyjmowanie kończy się z chwilą ustąpienia napadu, wcześniej – jeśli pojawią się objawy ze strony przewodu pokarmowego, albo gdy po 2–3 dobach nie nastąpi poprawa. Cykl kończy się po złagodzeniu objawów lub po przyjęciu łącznie 6 mg; w trakcie cyklu nie przekracza się 6 mg, a kolejnego cyklu nie rozpoczyna się przez co najmniej 3 dni (72 godziny). Profilaktyka napadów dny moczanowej w początkowym okresie leczenia allopurynolem lub lekami urykozurycznymi: 500 mikrogramów dwa razy na dobę. Wg innego schematu 0,5–1 mg na dobę (wieczorem). Zwykle dawka wynosi 0,5–1 mg na dobę, a terapia trwa do 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia allopurynolem lub lekami urykozurycznymi. Czas stosowania ustala się po ocenie takich czynników jak częstość zaostrzeń, czas trwania dny moczanowej oraz obecność i wielkość guzków dnawych. Przerwanie leczenia: w razie biegunki lub wymiotów przyjmowanie należy natychmiast przerwać, gdyż mogą to być pierwsze objawy zatrucia. Dzieci i młodzież – rodzinna gorączka śródziemnomorska: przepisywanie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza specjalisty o odpowiedniej wiedzy i doświadczeniu. Dawka początkowa doustnie zależnie od wieku: 0,5 mg/dobę poniżej 5 lat, 1 mg/dobę od 5 do 10 lat, 1,5 mg/dobę powyżej 10 lat. Można ją podać jako dawkę pojedynczą, a przy dawkach większych niż 1 mg/dobę podzielić na dwa podania na dobę. Przy braku odpowiedzi klinicznej dawkowanie zwiększa się etapami (np. o 0,25 mg) maksymalnie do 2 mg/dobę. Przy każdym zwiększeniu dawki dobowej należy kontrolować pacjenta pod kątem działań niepożądanych. U dzieci z nefropatią amyloidową może być konieczne stosowanie większych dawek dobowych, maksymalnie do 2 mg/dobę. W innym zastosowaniu nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Osoby w podeszłym wieku: stosować z zachowaniem ostrożności. Zaburzenia czynności nerek: ostrożnie w łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu; w ciężkim zaburzeniu zmniejsza się dawkę lub wydłuża odstęp między dawkami, a pacjentów kontroluje pod kątem działań niepożądanych. Wg dawkowania zależnego od klirensu kreatyniny: przy klirensie > 50 ml/min 0,5 mg 2 razy na dobę; przy 35–49 ml/min 0,5 mg raz na dobę; przy 10–34 ml/min 0,5 mg co 2–3 dni; przy < 10 ml/min stosowanie jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania u pacjentów poddanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby: ostrożnie w łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu; w ciężkim zaburzeniu zmniejsza się dawkę albo wydłuża odstęp między dawkami, a pacjentów kontroluje pod kątem działań niepożądanych. Interakcje wpływające na dawkę: jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami CYP3A4 lub glikoproteiny P zwiększa ryzyko działań toksycznych, dlatego u pacjentów leczonych umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4 albo inhibitorem P-gp maksymalne zalecane dawki doustne należy zmniejszyć.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dyskrazja krwi - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby - ciężkie zaburzenia czynności serca - ciężkie zaburzenia żołądka i jelit - u pacjentów poddawanych hemodializie (kolchicyny nie usuwa się dializą ani transfuzją wymienną) - zaburzenia czynności nerek lub wątroby przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów glikoproteiny P lub silnych inhibitorów CYP3A4 - ciąża - karmienie piersią - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji Ostrożnie: - pacjenci w podeszłym wieku i osłabieni - chorzy na dnę moczanową powyżej 65. roku życia (konieczna uważna kontrola) - zaburzenia czynności wątroby lub nerek (konieczne uważne monitorowanie działań niepożądanych) - choroby układu krążenia - zaburzenia żołądkowo-jelitowe - nieprawidłowa liczba krwinek we krwi obwodowej - konieczność jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp lub silnych inhibitorów CYP3A4 (zmniejszenie dawki i ścisłe monitorowanie) - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - dzieci i młodzież (brak danych o bezpieczeństwie długookresowym)

Kolchicyna jest substratem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), transportera odkomórkowego; w obecności inhibitorów CYP3A4 lub P-gp dochodzi do zwiększenia stężenia kolchicyny we krwi. Opisywano przypadki działań toksycznych, ze zgonem włącznie, podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 lub P-gp, takimi jak makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna), cyklosporyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV, antagoniści wapnia (werapamil, diltiazem); wśród wymienianych inhibitorów jest również disulfiram. Przeciwwskazania i modyfikacja dawki. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby przyjmujących inhibitory P-gp (np. cyklosporynę, werapamil, chinidynę) lub silne inhibitory CYP3A4 (np. rytonawir, atazanawir, indynawir, klarytromycynę, telitromycynę, itrakonazol, ketokonazol). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby wymagających leczenia inhibitorem P-gp lub umiarkowanym bądź silnym inhibitorem CYP3A4 zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia – 4-krotne zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora P-gp i (lub) silnego inhibitora CYP3A4, a 2-krotne przy umiarkowanym inhibitorze CYP3A4. Przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4 (amprenawir, aprepitant, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, sok grejpfrutowy, werapamil) kolejnego leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po co najmniej trzech dobach. Leki przeciwbakteryjne. Klarytromycyna i erytromycyna zwiększają ryzyko działań toksycznych kolchicyny, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z rzadkimi przypadkami śmiertelnymi; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby przyjmujących kolchicynę nie należy stosować makrolidów, będących inhibitorami CYP3A4. Cyklosporyna. Kolchicyna może wchodzić w interakcję z cyklosporyną, prowadząc do zwiększenia ryzyka nefrotoksyczności i zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu. Statyny, fibraty, digoksyna. Jednoczesne stosowanie kolchicyny ze statynami, fibratami, cyklosporyną lub digoksyną zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. W jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną, statynami lub antybiotykami makrolidowymi – zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – mogą wystąpić zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytoza, neuromiopatia, miopatia lub rabdomioliza. Sok grejpfrutowy. Może zwiększać stężenie kolchicyny w osoczu; podczas leczenia nie należy go spożywać. Inhibitory enzymatyczne. Cymetydyna i tolbutamid zmniejszają metabolizm kolchicyny, zwiększając jej stężenie w osoczu. Witamina B12. Kolchicyna w sposób odwracalny zmniejsza wchłanianie witaminy B12, wskutek zaburzenia czynności błony śluzowej jelita krętego. Może również zaburzać wchłanianie tłuszczów, sodu, potasu, azotu, ksylozy i innych cukrów transportowanych aktywnie, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia cholesterolu i karotenu w surowicy. Wpływ na OUN i sympatykomimetyki. Kolchicyna może zwiększać wrażliwość organizmu na substancje hamujące OUN oraz nasilać reakcję na sympatykomimetyki. Diuretyki tiazydowe. Mogą zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i osłabiać działanie kolchicyny. Interferencje analityczne. Kolchicyna może dawać fałszywie dodatnie wyniki badania moczu na obecność krwinek czerwonych lub hemoglobiny oraz zaburzać oznaczanie 17-hydroksykortykosteroidów metodą Reddy'ego, Jenkinsa i Thorna.

Przewód pokarmowy: najczęstsze; nudności, wymioty, biegunka, skurcze żołądka i ból brzucha – bardzo często (≥1/10): nudności, biegunka, bóle brzucha. Objawy te mogą wiązać się z antymitotycznym działaniem i są często pierwszą oznaką toksyczności, wskazującą na konieczność przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Większe dawki mogą wywołać obfitą biegunkę oraz krwawienie z przewodu pokarmowego; krwawienie z przewodu pokarmowego o częstości nieznanej. Krew i układ chłonny: leukopenia – niezbyt często; nadpłytkowość, krwawienie z nosa oraz zaburzenia dotyczące szpiku kostnego (niedokrwistość hemolityczna lub aplastyczna, pancytopenia, neutropenia, małopłytkowość) – rzadko. Rzadko, przy przewlekłym leczeniu, dochodziło do zahamowania czynności szpiku z agranulocytozą, małopłytkowością i niedokrwistością aplastyczną. Wątroba i drogi żółciowe (częstość nieznana): zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej, hepatotoksyczność. Skóra i tkanka podskórna: łysienie – niezbyt często; pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień i obrzęk – rzadko; ponadto świąd, pieczenie skóry i schorzenia paznokci. Układ nerwowy: neuropatia czuciowo-ruchowa – bardzo rzadko; opisywano też zapalenie nerwów obwodowych i neuropatię oraz zawroty głowy. Układ mięśniowo-szkieletowy (niezbyt często): miopatia, miotonia, osłabienie siły mięśniowej, bóle mięśniowe, rabdomioliza. Mioneuropatia indukowana kolchicyną może być częstym, lecz nierozpoznawanym stanem u osób z upośledzoną czynnością nerek otrzymujących zwykłe dawki; dominuje miopatia z towarzyszącą łagodną neuropatią aksonalną, przebiega z osłabieniem mięśni proksymalnych i zawsze ze zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy. Układ rozrodczy (rzadko): azoospermia i oligospermia. Kolchicyna może niekorzystnie wpływać na spermatogenezę w pewnych warunkach; w doświadczeniach na zwierzętach duże dawki hamowały spermatogenezę, prowadząc do azoospermii. Nerki (częstość nieznana): uszkodzenie nerek. Układ immunologiczny: nadwrażliwość. Niewydolność wielonarządowa – zgłaszana rzadko. Po podaniu dożylnym: zaburzenia rytmu serca oraz reakcje miejscowe (zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie nerwu); wynaczynienie może powodować martwicę tkanek.

Działanie genotoksyczne in vitro i in vivo oraz teratogenne w badaniach na zwierzętach. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Bezpieczeństwo w ciąży zależy od wskazania. We wskazaniu ostra dna moczanowa lub profilaktyka dny podczas rozpoczynania leczenia lekami urykozurycznymi ilość danych u ciężarnych z dną moczanową jest ograniczona. Jako środek ostrożności należy unikać stosowania u tych pacjentek oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Dopuszczalne wyłącznie wówczas, gdy inne opcje leczenia, w tym NLPZ i glikokortykosteroidy, nie mają zastosowania. Konieczna skuteczna antykoncepcja w okresie przyjmowania i przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu. W razie ciąży w tym okresie wymagane poradnictwo genetyczne. We wskazaniu rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) umiarkowana ilość danych u kobiet w ciąży z FMF nie wykazuje wad rozwojowych ani toksyczności płodu lub noworodka. Ponieważ progresja FMF bez leczenia może negatywnie wpływać na ciążę, stosowanie należy ważyć wobec potencjalnego ryzyka i można je rozważyć przy potrzebie klinicznej. Laktacja: to zależy – kolchicyna lub jej metabolity są wykrywane u noworodków i niemowląt karmionych piersią przez leczone kobiety. Brak wystarczających danych o skutkach działania na organizm noworodka lub niemowlęcia. Nie stosować u karmiących piersią kobiet z dną moczanową. W FMF należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o przerwaniu leczenia, po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: badania na zwierzętach wykazały możliwy negatywny wpływ na spermatogenezę. W literaturze znane rzadko występujące przypadki odwracalnej oligospermii i azoospermii u samców. Obserwowano zahamowanie ruchliwości ludzkich plemników bez wpływu na ich żywotność, nie zanotowano jednak wpływu na spermatogenezę u ludzi. We wskazaniu dna moczanowa pacjenci płci męskiej nie powinni mieć dzieci w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu. W FMF ponieważ progresja choroby bez leczenia może również prowadzić do niepłodności, stosowanie należy rozważyć wobec potencjalnych zagrożeń przy potrzebie klinicznej.

Brak danych dotyczących wpływu kolchicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn; należy również uwzględnić możliwość wystąpienia senności i zawrotów głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko i prawie całkowicie; maksymalne stężenie w osoczu po 30–120 min. Dostępność po podaniu doustnym 25–50%. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 30%; gromadzi się w leukocytach. Nie wykazuje swoistej dystrybucji do konkretnych tkanek poza wątrobą, leukocytami, śledzioną i nerkami; podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Stężenie wewnątrz leukocytów może przewyższać osoczowe; duże stężenia osiąga w nerkach, wątrobie i śledzionie, co prowadzi do objawów toksycznych związanych z kumulacją w tkance. Metabolizm: deacetylacja w wątrobie; demetylowana do dwóch głównych metabolitów – 2-O-demetylokolchicyny (2-DMC) i 3-O-demetylokolchicyny (3-DMC) oraz pomniejszego 10-O-demetylokolchicyny (kolchiceiny). W metabolizmie do 2-DMC i 3-DMC uczestniczy CYP3A4; stężenia tych metabolitów w osoczu są znikome (<5% stężenia związku macierzystego). Szlak ten w bardzo małym stopniu przyczynia się do degradacji i usuwania kolchicyny. Substancja jest też substratem P-gp i CYP3A4. Eliminacja: wydalana głównie z kałem, a pozostałe 10–20% z moczem. Ilość wydalana z moczem może zwiększać się w chorobach wątroby. Wskutek dużych stężeń tkankowych tylko ok. 10% pojedynczej dawki wydala się w ciągu pierwszych 24 h, a wydalanie może trwać nawet powyżej 10 dni po zakończeniu leczenia. Okres półtrwania: w osoczu ok. godziny, w leukocytach ok. 60 godzin; wydłuża się przy zaburzeniach czynności nerek, a skraca przy zaburzeniach czynności wątroby. Wg innych danych końcowy okres półtrwania wynosi od 3 do 10 godzin. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens kolchicyny jest zmniejszony. U osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek obserwowano 4-krotne zmniejszenie klirensu wobec osób z prawidłową czynnością nerek, a końcowy okres półtrwania wynosił 18,8 h wobec 4,4 h. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie całkowity klirens był zmniejszony o 75%. Zaburzenia czynności wątroby: procentowy udział nerkowej drogi eliminacji wzrasta u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjenta z marskością wątroby klirens był 10-krotnie mniejszy niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Osoby w podeszłym wieku: zaburzenia czynności nerek i wątroby są ważnym czynnikiem przy stosowaniu u pacjentów w podeszłym wieku, gdyż zmniejszony klirens może prowadzić do kumulacji, zwiększając ryzyko zaburzeń przewodu pokarmowego lub nasilając działania niepożądane. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych (Cmax, AUC, t1/2, CL/F) między zdrowymi osobami w podeszłym i młodszym wieku, w tym z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Brak statystycznie znamiennych różnic zależnych od rasy i płci. Dzieci: brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci.